CC BY
49https://doi.Org/10.26442/26586630.2020.3.200239
Обзор
Пробиотики для профилактики гастроинтестинальных расстройств у детей: обзор научных данных
Ц. Перцевал1, М. Плетинцх2, И. Ванденплас^1
Университетская клиника Брюсселя, Свободный университет Брюсселя, Бельгия; 2Группа СН^ЕС, клиника Ste-Anne Б№ет1, Брюссель, Бельгия иууап.уаг^епр^@и2Ьп^е1.Ье
Аннотация
Микробиом желудочно-кишечного тракта остается актуальной областью для клинических исследований. Данные о положительных эффектах отдельных пробиотиков в профилактике гастроинтестинальных расстройств ограничиваются исследованиями в отношении острого гастроэнтерита, антибиотикоассоциированной диареи, младенческих колик и некротизирующего энтероколита. Общий консенсус, рекомендующий использование пробиотиков при указанных состояниях, отсутствует, что обусловлено разным дизайном большинства работ, недостаточным объемом доказательств в отношении определенных штаммов, дозировок и показаний. Для формирования однозначных рекомендаций требуется большее количество хорошо спланированных исследований. На данном этапе доказательств, определяющих целесообразность рутинного использования пробиотиков для профилактики гастроинтестинальных расстройств у детей, недостаточно. Ключевые слова: микробиом, пробиотики, гастроинтестинальные расстройства, профилактика, дети.
Для цитирования: Перцевал Ц., Плетинцх М., Ванденплас И. Пробиотики для профилактики гастроинтестинальных расстройств у детей: обзор научных данных. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020; 3: 12-19. DOI: 10.26442/26586630.2020.3.200239
Review
Probiotics as prevention for gastro-intestinal disorders in pediatrics
Celine Perceval1, Michel Pletincx2, Yvan Vandenplas^1
1KidZ Health Castle, UZ Brüssel, Vrije Universiteit Brüssel, Brussels, Belgium;
2CHIREC, St-Anne St-Remi, Brussels, Belgium
eyvan.vandenplas@uzbrussel.be
Abstract
The gastro-intestinal microbiome is a hot topic in clinical research. Beneficial effects of selected probiotics in the prevention of gastrointestinal disorders are mainly limited to acute gastroenteritis, antibiotic-associated diarrhea, infantile colic and necrotizing enterocolitis. However, there is no broad consensus to recommend the use of probiotics in the prevention of these conditions, mainly because of the different design of the multiple studies, resulting in a limited evidence for specific strains and dosages and indications. More well-designed studies are needed before recommendations can be proposed. At this stage, there is insufficient evidence to recommend the routine use of probiotics in infants and children for the prevention of gastro-intestinal disorders. Key words: microbiome, probiotics, gastrointestinal disorders, prevention, children.
For citation: Perceval C., Pletincx M., Vandenplas Y. Probiotics as prevention for gastro-intestinal disorders in pediatrics. Pediatrics. Consilium Medicum. 2020; 3: 12-19. DOI: 10.26442/26586630.2020.3.200239
Ключевые позиции
• Существующие данные указывают на то, что определенные пробиотические штаммы способствуют профилактике острого гастроэнтерита (ОГЭ), антибиотикоассоциированной диареи (ААД), младенческих колик и некротизирующего энтероколита (НЭК).
• Дизайн исследований существенно различается.
• Как следствие, доказательств для формулировки однозначных рекомендаций в настоящее время недостаточно.
• С учетом того, что негативные эффекты отмечаются крайне редко, возможно использовать штаммы, исследованные при обсуждаемых состояниях, с позиции «если это не вредит, возможно, это помогает».
Введение
Микробиом представляет собой совокупность микробных клеток, колонизирующих человеческий организм, и их генов. Количество генов представителей микробиоты превышает количество собственных генов человека [1]. Сбалансированный микробиом определяет состояние эубиоза и поддерживает здоровье человека, в то время как несбаласированный состав мик-робиоты, или дисбиоз, может являться причиной формирования патологических состояний как на уровне
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и вне его. Изменения в составе кишечной микробиоты могут возникнуть как на фоне применения лекарственных препаратов, в частности антибиотиков или ингибиторов протонной помпы (ИПП), так и при использовании определенных пищевых добавок, включающих пре- и пробиотики.
Формирование кишечной микробиоты происходит с рождения на протяжении первых месяцев и лет жизни. Известно, что микробиом младенцев различается в зависимости от типа родоразрешения (кесарево сечение и естественные роды) и характера вскармливания (грудное и искусственное) [2, 3]. Микробиоценоз младенца на грудном вскармливании, рожденного естественным путем от здоровой матери, рассматривается как «здоровый», при этом он отчасти зависит от состояния кишечной микробиоты матери, которой ребенок колонизируется в процессе родов. В свою очередь, на состав микробиоты матери во время беременности влияет использование лекарственных препаратов (антибиотики, кислотоснижающие средства), особенности питания, стресс и многие другие факторы [4-6]. Кроме того, состав микробиоценоза зависит также от времени кишечного транзита [7]. Микро-биота младенца, находящегося на исключительно
грудном вскармливании, зависит от секреторного статуса матери и особенностей состава материнского молока, в частности содержания в нем олигосахаридов грудного молока [8], которые в объемном отношении являются третьей важнейшей фракцией грудного молока, способствующей становлению здорового микро-биома за счет бифидогенного действия. Лактоза - первая по объему фракция грудного молока, за которой следуют жиры. Белок в объемном отношении является лишь четвертым нутриентом.
Олигосахариды отсутствуют в коровьем молоке и, соответственно, в смесях на основе коровьего молока. Таким образом, обогащение молочных смесей пребио-тическими олигосахаридами, оказывающими бифидо-генное действие, является важным физиологическим аспектом. Грудное молоко также содержит ряд пробио-тиков. Как следствие, пробиотики введены в состав некоторых смесей с целью достижения положительного влияния на состояние здоровья ребенка. С учетом современных данных использование отдельных штаммов пробиотиков может иметь существенное значение для ребенка раннего возраста [9].
Стратегия поиска и критерии отбора исследований
Для отбора исследований использованы следующие базы данных: библиотека Cochrane, MEDLINE и Embase. Поиск производился по ключевым словам: «предотвращение», и/или «профилактика», и/или «профилактическое использование», «гастроинтестинальное расстройство», и/или «заболевание ЖКТ» и «младенец», и/или «ребенок», и/или «педиатрия». Анализировались статьи на английском языке.
Обсуждение
Пробиотики и профилактика: восприятие родителей
Датские исследователи изучили отношение родителей к использованию пробиотиков. Некоторые родители определили пробиотики как вид лекарственных средств, которые они используют только в случае заболевания ребенка, при этом опасаются, что пробиотики могут привести к нарушению баланса микробиома ребенка раннего возраста. Отношение родителей к назначению пробиотиков определяется уровнем их информированности и знаний. В целом родители рассматривают использование пробиотиков как метод лечения, скептически относясь к их применению с целью профилактики [10]. С учетом того, что молоко матери содержит пробиотические микроорганизмы [11], использование пробиотиков не воспринимается как «противоестественное». Многие молочные смеси обогащены ими. Однако, когда пробиотики назначаются отдельно от продуктов питания, они чаще воспринимаются как лекарство [10]. Есть основания предполагать, что отношение родителей к использованию пробиоти-ков различается в зависимости от региона проживания. Соответственно, результаты данного исследования не могут характеризовать ситуацию в мире в целом.
Пробиотики при беременности и кормлении грудью
Пробиотические штаммы, которые назначаются во время беременности и грудного вскармливания, могут быть обнаружены в составе кишечной микробиоты матери. Данные в отношении влияния таких пробиоти-ков на ЖКТ младенца очень ограничены. Пренаталь-ное использование пробиотиков в основном исследовалось с позиции возможной профилактики атопиче-ского дерматита, при этом результаты исследований явились противоречивыми [12, 13]. Согласно официальному документу Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization - WAO) рутинное использование пробиотиков с целью снижения риска аллергии у детей не рекомендуется [14]. При этом эксперты WAO считают, что существует возмож-
ный положительный эффект использования пробиотиков в профилактике экземы. В частности, существует предположение о возможной пользе:
а) использования пробиотиков беременными женщинами с вероятностью рождения ребенка из группы высокого риска по развитию аллергических заболеваний;
б) применения пробиотиков кормящими женщинами, имеющими ребенка из группы высокого риска по развитию аллергических заболеваний;
в) использования пробиотиков младенцами из группы высокого риска по развитию аллергических заболеваний.
Все указанные рекомендации являются условными и подкреплены доказательствами низкого уровня [14]. Современный анализ эффективности пробиотиков в профилактике атопического дерматита свидетельствует в пользу того, что эффект является штаммоспе-цифическим и зависит от сроков дебюта заболевания, а также способа введения, дозы и продолжительности применения пробиотика [15]. Некоторые исследования указывают на то, что комбинированное пре- и постна-тальное применение может оказаться более эффективным [12, 16, 17]. Назначение пробиотиков матерям, родившим преждевременно, может сократить время, необходимое для формирования толерантности 50% эн-терального питания, получаемого младенцем, однако эти подсчеты являются очень приблизительными [18].
В настоящее время недостаточно данных, чтобы однозначно судить о пользе или вреде для новорожденного при использовании пробиотиков беременной женщиной с риском преждевременных родов или кормящей матерью после преждевременных родов.
Пробиотики и профилактика диареи
Заболевания, сопровождающиеся диареей, являются второй по частоте причиной смертности детей в возрасте до 5 лет в мире, что составляет от 1,5 до 2 млн смертей ежегодно. По данным исследований, каждый ребенок в возрасте до 3 лет имеет как минимум 1 эпизод инфекционного гастроэнтерита в год [19].
Острый гастроэнтерит
ОГЭ является одним из самых частых инфекционных заболеваний среди детей раннего возраста. В этой связи исследована эффективность использования про-биотиков в профилактике ОГЭ.
Bifidobacterium lactis BB-12 при добавлении в кисломолочные смеси продемонстрировала слабовыражен-ный протективный эффект в отношении развития ОГЭ у детей (табл. 1) [20]. Различия в частоте возникновения диареи достоверно не отличались в группе детей, получавших пробиотики, и контрольной группе (28,3 vs 38,7%). Также не выявлено различий в продолжительности диареи, однако достоверно отличалась ежедневная вероятность развития диареи. Вскармливание младенцев смесью, обогащенной B. lactis BB-12, сокращало риск возникновения диареи с коэффициентом 1,9 [20]. Назначение B. animalis subsp. lactis BB-12 в течение 3 мес не способствовало профилактике гастроинте-стинальных и респираторных инфекций у здоровых детей, посещавших детские дошкольные учреждения. В целом влияние пробиотика на частоту возникновения диареи оказалось недостоверным [21]. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Индии, дети в возрасте 1-3 года рандомизированно распределены на 2 группы. Исследуемая группа получала молоко, обогащенное пребио-тическими олигосахаридами в дозе 2,4 г/с и пробиоти-ком B. lactis HN019 в дозе 1,9х107 КОЕ/с, контрольная группа использовала молоко без добавок. Результаты исследования продемонстрировали достоверное снижение частоты возникновения дизентерии, заболеваний респираторного тракта и эпизодов лихорадки в исследуемой группе детей [22]. В другом исследовании показано, что ежедневное использование комбинации
Таблица 1. Пробиотики и профилактика ОГЭ Table 1. Probiotics and prevention of acute gastroenteritis
Автор (год), источник Штамм Частота возникновения ОГЭ Р
пробиотик плацебо
J. Chouraqui и соавт. (2004 г.) [20] B. lactis BB-12 28,3% 38,7% NS
I. Hojsak* и соавт. (2016 г.) [21] B. lactis BB-12 64,4% 61,3% NS
S. Sazawal и соавт. (2010 г.) [22] B. lactis HN019 (+ prebiotic) 5,26 эпизода 5,44 эпизода NS
R. Laursen и соавт. (2017 г.) [23] B. lactis BB-12 LGG 64% 56% 0,14
А. Bocquet* и соавт. (2013 г.) [24] B. lactis BB-12 4,5+3,0 эпизода 4,9**+3,2 эпизода 0,18
R. Oberhelman и соавт. (1999 г.) [25] LGG 5,21 6,02 0,028
С. Pedone и соавт. (2000 г.) [29] Lactobacillus casei DN-114 001 15,9% 22%*** 0,03
Z. Weizman (2005 г.) [30] L. reuteri ATC 55730 B. lactis BB-12 0,02 эпизода 0,13 эпизода 0,31 эпизода <0,001
*Анализ всех инфекционных эпизодов (не только ОГЭ); "использование пребиотиков в группе; ***йогурт. NS - нет данных. *Common infections reported (not only acute gastroenteritis); **prebiotics group; ***yoghurt. NS - not available.
Таблица 2. Пробиотики и профилактика нозокомиальной диареи Table 2. Probiotics and prevention of nosocomial diarrhea
Автор (год), источник Штаммы Частота возникновения нозокомиальной диареи, % Р
пробиотик плацебо
J. Saavedra и соавт. (1994 г.) [33] B. bifidum S. thermophilus 7 31 0,035
I. Hojsak и соавт. (2015 г.) [34] B. animalis BB-12 8,0 6,0 NS
H. Szajewska и соавт. (2001 г.) [35] LGG 6,7 33,3 0,002
E. Mastretta и соавт. (2002 г.) [36] LGG 25,4 30,2 0,432
E. Bruzzese и соавт. (2016 г.) [37] LGG 9 33 0,016
M. Urbanska и соавт. (2016 г.) [40] L. reuteri DSM 17938 6,4 7,7 NS
M. Wanke и соавт. (2012 г.) [41] L. reuteri DSM 17938 33 31 NS
пробиотиков B. animalis subsp. lactis BB-12 и Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) на протяжении 6 мес не способствовало сокращению эпизодов диареи и количества дней отсутствия ребенка в детских дошкольных учреждениях [23]. В исследовании A. Bocquet и соавт. показано, что вскармливание смесью, обогащенной B. lactis и галакто- и фруктоолигосахаридами (GOS/FOS), не оказало влияния на риск развития инфекционных эпизодов по сравнению с использованием смеси, содержащей только B. lactis [24].
Плацебо-контролируемое исследование с использованием LGG продемонстрировало снижение частоты диареи у детей с недостаточностью питания в Перу, за исключением группы детей, находящихся на грудном вскармливании [25]. Можно предполагать, что различия в процессе становления микробиоты у младенцев, находящихся на разном вскармливании, может отчасти объяснить данные результаты. Стоит также отметить, что грудное молоко является источником защитных антител класса иммуноглобулинов A [26], что оказывает дополнительную защиту в отношении инфекционных заболеваний ЖКТ.
Эффективность использования пробиотиков для профилактики может отличаться от терапевтической эффективности. Так, результаты 2 недавно проведенных исследований продемонстрировали, что пробио-тики (комбинация L. rhamnosus R0011 и L. helveticus R0052 и LGG) не способствуют сокращению продолжительности ОГЭ [27, 28].
По результатам другого исследования частота диареи достоверно ниже при использовании кисломолочного продукта, обогащенного L. casei DN-114 001 (15,9%) по сравнению с использованием обычного йогурта (22,0%) [29]. Младенцы, находящиеся в домах ребенка, вскармливаемые смесью, которая обогащена L. reuteri (Американская коллекция типовых культур 55730) или
B. lactis BB-12, имели более редкие и менее продолжительные эпизоды диареи, при этом в отношении респираторных заболеваний превентивный эффект про-биотиков не показан [30]. Ежедневное использование L. reuteri DSM 17938 здоровыми младенцами, посещающими детские дошкольные учреждения, приводило к достоверному снижению частоты и продолжительности эпизодов диареи и респираторных инфекций, что способствовало сокращению расходов как родителей, так и в системе здравоохранения в целом. Количество визитов к врачу, необходимость использования антибиотиков, число дней отсутствия в школе детей и на работе родителей достоверно ниже в группе пациентов, получавших L. reuteri (p<0,05) [31]. Согласно обзору M. Urbanska и соавт. пробиотический штамм L. reuteri продемонстрировал эффективность в отношении сокращения частоты диареи у детей, посещающих детские дошкольные учреждения [32].
Таким образом, анализ отобранных исследований продемонстрировал, что превентивное использование отдельных пробиотиков способствует сокращению частоты ОГЭ в регионах с высокой распространенностью заболевания.
Нозокомиальная диарея
В 1994 г. J. Saavedra и соавт. опубликовали первые данные в отношении эффективности применения детской смеси, обогащенной Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophiles, в уменьшении частоты острой диареи и ротавирусной инфекции у младенцев, находящихся на лечении в стационаре (табл. 2) [33]. В противоположность этому штамм B. animalis subsp. lactis BB-12 оказался неэффективным в профилактике нозокомиальной инфекции у детей старше 1 года, госпитализированных в стационар по неотложным показаниям [34].
Таблица 3. Пробиотики в профилактике ААД Table 3. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea
Автор (год), источник Штаммы ААД, % P
пробиотик плацебо
М. Fox и соавт. (2015 г.) [45] LGG B. lactis BB-12 L. acidophilus La-5* 0 18 0,025
А. Olek и соавт. (2017 г.) [46] L. plantarum DSM9843 39 44,5 NS
М. Kotodziej и соавт. (2018 г.) [47] L. reuteri DSM 17938 6,5 11,4 NS
L. Shan и соавт. (2013 г.) [48] S. boulardii 4,3 19,4 <0,001
Данные в отношении штамма LGG достаточно противоречивые. Профилактическое использование LGG продемонстрировало достоверное снижение риска возникновения нозокомиальной диареи, в особенности нозокомиальной ротавирусной инфекции, с количеством случаев, требующих лечения, равным 4 (number needed to treat - NNT) [35]. С другой стороны, смесь, обогащенная LGG, не показала эффективности в предотвращении нозокомиальной ротавирусной инфекции при сравнении с грудным молоком [36]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрировано, что назначение LGG (6х109 КОЕ/с) вместе с витаминами В, С и цинком в течение 15 дней начиная с первых суток госпитализации способствовало снижению частоты нозокомиальной диареи у детей в возрасте 0,5-5,0 года [37].
В соответствии с данными метаанализа M. Wanke назначение LGG и B. bifidum + S. thermophilus способствует снижению нозокомиальной диареи по сравнению с плацебо. Применение 2 других пробиотиков (L. reuteri DSM 17938 и L. delbrueckii H2B20) оказалось неэффективным [38]. В настоящее время существует достаточно доказательств, что назначение LGG в дозе как минимум 109 КОЕ/с на протяжении госпитализации способствует достоверному снижению риска развития нозо-комиальной диареи в педиатрическом стационаре [39]. Доказательств в отношении эффективности штамма L. reuteri DSM 17938 в профилактике нозокомиальной диареи не получено [40, 41]. С учетом существующей доказательной базы возможно рекомендовать пробио-тики на основе LGG для профилактики нозокомиаль-ной диареи в соответствии с позицией Рабочей группы по пробиотикам Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) [42, 43].
Антибиотикоассоциированная диарея
Профилактика ААД стала направлением для многочисленных исследований как среди детей, так и среди взрослых. К наиболее исследованным пробиотикам можно отнести LGG, Lactobacillus acidophilus, L. casei, B. ssp., Streptococcus ssp. и дрожжеподобные грибы Saccharomyces boulardii. В ходе большинства исследований получены доказательства эффективности про-биотиков, при этом наиболее эффективными штаммами оказались LGG и S. boulardii. Полученные данные указывают на важнейшую роль дозировки пробиотика в снижении частоты аАД и Clostridium difficile-инфек-ции [44]. В исследовании M. Fox и соавт. получены данные в отношении эффективности использования йогурта, обогащенного комбинацией LGG, L. acidophilus и B. BB-12, в уменьшении частоты ААД у детей (табл. 3) [45]. Штамм L. plantarum DSM9843 не превосходил плацебо в отношении влияния на частоту разжиженного стула, среднее количество эпизодов разжиженного стула и частоту абдоминальных симптомов в период терапии антибиотиками [46]. Штамм L. reuteri DSM 17938 также не продемонстрировал эффективности в предотвращении диареи и ААД у детей [47]. В то же время использование S. boulardii способствовало снижению вероятности возникновения ААД у детей, госпитализированных в стационар по поводу острой
респираторной инфекции. Штамм также продемонстрировал эффективность в лечении ААД у детей из группы плацебо, сформировавших данное осложнение в процессе антибактериальной терапии [48].
В исследовании B. Johnston и соавт. получены доказательства эффективности пробиотиков в снижении частоты ААД у детей (в возрасте от 1 мес до 18 лет) при отсутствии увеличения частоты побочных эффектов на фоне их применения [49]. В систематическом Кок-рановском обзоре проанализированы данные 23 исследований (3938 участников), общий эффект пробиотиков оценен показателями относительный риск (ОР) 0,46, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,35-0,61 с количеством случаев, требующих лечения, равным 10 [50, 51]. Последующий анализ в подгруппах показал, что пробиотики демонстрируют эффективность в исследованиях, где базовый риск развития C. difficile-ассо-циированной диареи превышает 5%. Слабой стороной подобных метаанализов является то, что все пробиоти-ческие штаммы сгруппированы воедино, в то время как одни штаммы могут оказаться более эффективными, чем другие. Среди различных исследованных пробио-тиков LGG или S. boulardii в дозе 5-40х 109 КОЕ/с демонстрируют умеренные показатели NNT, при этом вероятность развития побочных эффектов на фоне их применения крайне мала [46]. По данным другого метаана-лиза штамм LGG продемонстрировал эффективность в профилактике ААД у детей и взрослых, получавших антибактериальную терапию по различным показаниям, при этом уровень достоверности доказательств возможно определить как умеренный или низкий [52]. Доказательства умеренной достоверности указывают на то, что пробиотики способствуют снижению риска C. difficile-инфекции, с очень низкой достоверностью также можно говорить о том, что применение пробио-тиков ассоциировано с меньшим количеством побочных эффектов антибактериальной терапии по сравнению с использованием плацебо или отсутствием какого-либо лечения [53]. В соответствии с позицией ESPGHAN при решении использования пробиотиков для профилактики ААД у пациента, имеющего определенные факторы риска (тип используемого антибиотика, длительность антибактериальной терапии, возраст, необходимость госпитализации, наличие сопутствующей патологии или имеющиеся в анамнезе эпизоды ААД), целесообразно использовать пробиотики на основе LGG (умеренная достоверность доказательств - QoE, сильная рекомендация) или S. boulardii (умеренная достоверность доказательств, сильная рекомендация) [54]. Новые данные продемонстрировали, что пробиотики на основе LGG могут быть чувствительными к действию пенициллина, что способно влиять на эффективность использования данного штамма в определенных ситуациях [55].
С целью профилактики C. difficile-ассоциированной диареи рекомендуется применение S. boulardii (низкая достоверность доказательств, условная рекомендация) [43, 54]. Другие штаммы также исследовались в данном направлении, однако убедительных данных по эффективности не получено [54]. Необходимо отметить, что госпитализированные больные, в особенности пациенты из группы высокого риска по развитию C. diffi-
ci/e-ассоциированной диареи, должны быть информированы в отношении потенциальных пользы и вреда от применения пробиотиков [43]. S. bou/ardii и фекальная трансплантация стали обоснованными методами профилактики и/или лечения C. diffici/e-ассоциированного колита [56]. Проведенный анализ 831 655 госпитализаций с использованием антибактериальных препаратов в 2014 г. продемонстрировал, что использование S. bou/ardii в профилактике ААД в Бельгии может способствовать экономии до 50,3 евро на пациента. Использование S. bou/ardii у госпитализированных взрослых пациентов, получающих антибактериальную терапию, может способствовать экономии до 41,8 млн евро в год в системе здравоохранения Бельгии [57].
Пробиотики и профилактика младенческих колик
Младенческие колики определяют как чрезмерный плач без явной причины у в остальном здорового младенца [58]. Данному состоянию подвержены от 10 до 40% младенцев в мире вне зависимости от характера вскармливания. Точная причина развития колик неизвестна, в качестве вероятных обсуждаются изменения в составе кишечной микробиоты, аллергия к белкам коровьего молока, мальабсорбция лактозы, незрелость ЖКТ, повышенная секреция серотонина, нарушения техники кормления, курение матери или заместительная терапия никотином [59]. Большинство опубликованных работ, в которых производилось исследование эффективности пробиотиков в терапии младенческих колик, продемонстрировали, что применение L. reuteri DSM 17938 способствовало сокращению продолжительности плача преимущественно у младенцев, находившихся на грудном вскармливании [60]. Шесть исследований, включенных в метаана-лиз, показали терапевтическую эффективность про-биотиков, в особенности L. reuteri, выражавшуюся в снижении продолжительности плача к 21-му дню применения, в среднем на -55,8 мин в день - 95% ДИ -64,4—47,3; p=0,001 [61].
Данных об эффективности пробиотиков в профилактике младенческих колик у младенцев очень мало. Насколько нам известно, опубликованы лишь 2 клинических исследования. В первое исследование включены 468 младенцев, находившихся как на грудном, так и на искусственном вскармливании. В сравнении с плацебо назначение L. reuteri DSM 17938 с 3 по 90-й день наблюдения приводило к достоверному снижению продолжительности плача в среднем на 51 мин в день к концу 1-го месяца приема и на 33 мин в день к концу 3-го месяца. Младенцы, которые получали про-биотик, реже требовали обращения за неотложной консультацией педиатра и назначения лекарственных препаратов, у их родителей отмечалось меньшее количество пропусков работы. Финансовый анализ проде-монтсрировал достоверное сокращение затрат [62]. Профилактическое назначение L. reuteri способствовало сокращению количества врачебный консультаций по причине колик, а также снижению затрат как в семье (88 евро), так и в системе здравоохранения (104 евро) [63, 64]. Вторая работа основана на вторичном анализе эффективности применения LGG у 184 детей первых 6 мес жизни. Достоверных различий в частоте колик между младенцами, получавшими пробио-тик, и детьми группы контроля не выявлено [65]. В третьем недостаточно хорошо организованном небольшом исследовании проводилась оценка эффективности пробиотических штаммов B. breve B632 и BR03. Продемонстрировано, что к 3-му месяцу приема в группе младенцев, принимавших пробиотики, продолжительность плача сократилась в среднем на 12,14 мин, в группе плацебо - на 46,65 мин. При этом достоверных различий в продолжительности плача на 1 и 2-м месяце наблюдений не выявлено [66]. Существующие различия в опубликованных данных определяют необходимость дальнейших крупных контроли-
руемых штамм-специфичных исследований. L. reuteri DSM17938 в дозе 108 КОЭ в день рекомендуется в качестве профилактики младенческих колик (уровень доказательности I) [43].
Таким образом, несмотря на то что для рутинной рекомендации пробиотиков недостаточно доказательств, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что определенные штаммы, как L. reuteri DSM 17938, могут предотвращать возникновение младенческих колик у некоторых детей. Поскольку назначение L. reuteri является безопасным, в определенных случаях возможно ориентироваться на анализ затрат и выгод.
Пробиотики и профилактика НЭК
В некоторых странах НЭК относится к наиболее частым и опасным заболеваниям новорожденных и поэтому является приоритетным направлением для исследований [67]. Патофизиология классического НЭК не до конца понятна, однако эпидемиологические наблюдения указывают на мультифакториальную природу заболевания [68]. Нарушение процесса колонизации кишечника у недоношенного младенца рассматривается как важный фактор риска развития НЭК [69], в частности в связи с тем, что НЭК не возникает ранее 8-10 сут после рождения, когда кишечник колонизируют анаэробные бактерии. Кроме того, экспериментально не удается вызвать НЭК у гнотобионтов [70], в то время как младенцы, страдающие НЭК, часто демонстрируют развитие бактериемии и эндотоксине-мии [71]. Ассоциированные с НЭК представители кишечной микробиоты идентифицированы в образцах мекония. Так, Clostridium perfringens выделена в кале младенцев начиная с первой порции мекония и до момента дебюта НЭК. После отхождения мекония повышенное количество стафилококка в кале имеет отрицательную корреляцию с развитием НЭК [72].
Назначение L. reuteri DSM 17938 недоношенным младенцам продемонстрировало безопасность и улучшение толерантности энтерального питания. Однако в отношении иных вторичных исходов, таких как развитие энтероколита, продолжительность госпитализации, сепсис и диарея, применение данного пробиотика не продемонстрировало достоверной эффективности [17].
Результаты метаанализа показали, что назначение би-фидобактерий способствует сокращению ОР развития НЭК (ОР 0,38, 95% ДИ 0,25-0,58; p<0,00001) или летального исхода (ОР 0,74, 95% ДИ 0,60-0,92; p=0,006) при отсутствии достоверного влияния на риск развития сепсиса у новорожденных (ОР 0,87, 95% ДИ 0,73-1,03; p=0,11) [73]. Результаты ретроспективного наблюдательного исследования показали, что частота возникновения НЭК у 640 младенцев с очень низкой массой тела и средним гестационным возрастом 28,7 нед, получавших LGG, соответствовала 12% по сравнению с 10,2% до введения в практику применения пробиотиков. По результатам данного исследования сделан вывод, что LGG увеличивает риск развития НЭК [74]. В то же время другая группа исследователей пришла к иному заключению, применив аналогичный протокол ретроспективного обсервационного исследования: использование LGG приводило к достоверному снижению частоты развития НЭК в стадии II и более и числа неблагоприятных исходов НЭК в стадии II и более и показателя смертности недоношенных младенцев [75]. В соответствии со штамм-специфичным метаанализом лишь 3 из 25 исследованных комбинаций пробиотиков, использованных для лечения [комбинация B. bifidum NCDO 1453 и L acidophilus NCDO 1748 (2 исследования, 494 младенца); комбинация B. bifidum, B. infantis, B. lon-gum и L. acidophilus (1 исследование, 186 младенцев); комбинация B. infantis, L. acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. rhamnosus и S. thermophilus (1 исследование, 150 младенцев)] продемонстрировали достоверное снижение частоты летальных исходов [76]. Семь вариантов про-биотической терапии снижали частоту возникновения
НЭК B. lactis BB-12 или B94 (5 исследований, 828 младенцев); L. reuteri ATCC 55730 или DSM 17938 (4 исследования, 1459 младенцев); LGG (6 исследований, 1507 младенцев); комбинация B. bifidum, B. infantis, B. longum, и L. acidophilus (2 исследования, 247 младенцев); комбинация B. infantis ATCC 15697 и L. acidophilus ATCC 4356 (1 исследование, 367 младенцев); комбинация B. infantis BB-02, B. lactis BB-12 и S. thermophilus TH-4 (2 исследования, 1244 младенца) и комбинация B. longum 35624 и LGG (2 исследования, 285 младенцев). Два варианта терапии снижали частоту возникновения позднего сепсиса: комбинация B. bifidum, B. infantis, B. longum и L. acidophilus (2 исследования, 247 младенцев) и комбинация B. longum R00175, L. helveticus R0052, L. rhamnosus R0011 и S. boulardii CNCM I-1079 (3 исследования, 241 младенец). Три варианта терапии сокращали время до формирования толерантности полного энтерального питания: L. reuteri ATCC 55730 или DSM 17938 (3 исследования 626 младенцев), комбинация B. bifidum, B. infantis, B. longum, и L. acidophilus (2 исследования, 247 младенцев) и комбинация B. longum BB536 и LGG (1 исследование, 94 младенца) [76]. Результаты ме-таанализа продемонстрировали снижение смертности на фоне применения лишь небольшого количества изученных комбинаций пробиотических штаммов. Это может быть связано как с недостаточным количеством участников в рандомизированных исследованиях, так и с реальным отсутствием эффективности определенных пробиотиков. Для определения оптимальных рекомендаций для лечения потребуются дальнейшие крупные и адекватно организованные рандомизированные контролируемые исследования с использованием штаммов с наибольшей очевидной эффективностью.
Пробиотики в настоящее время, вероятно, являются наиболее перспективным направлением профилактики НЭК в связи со значительным количеством позитивных эффектов и защитных механизмов на разных уровнях ЖКТ [43, 77]. В то время как некоторые авторы публикуют доказательства, свидетельствующие об эффективности пробиотиков в целом, не фокусируясь на штамм-специфических свойствах, другие ставят под сомнение данный подход и указывают на то, что в настоящее время недостаточно данных, чтобы определить наиболее эффективные штаммы [77-79]. Соавторы данной публикации твердо убеждены в штамм- и продукт-специфичности и хотели бы указать на то, что экстраполяция потенциальной эффективности отдельных пробио-тиков на неизученные штаммы и продукты может иметь негативные последствия. Результаты отдельных исследований, указывающих на то, что некоторые пробио-тики могут увеличивать частоту НЭК, еще раз подчеркивают важность штамм-специфичного подхода и четкого определения параметров безопасности [80].
Пробиотики и профилактика регургитации
Назначение L. reuteri DSM 17938 предотвращало возникновение эпизодов регургитации в течение первого месяца жизни у младенцев на исключительно грудном вскармливании по сравнению «историческим» контролем [81]. Профилактическое использование L. reuteri DSM 17938 с рождения на протяжении первых 3 мес жизни способствовало уменьшению частоты эпизодов регургитации в течение дня (2,9 и 4,6; p<0,01) [62]. Данный эффект, возможно, обусловлен ускорением эвакуации желудочного содержимого на фоне приема пробиотиков [82]. Исследование с включением 280 младенцев продемонстрировало, что на фоне вскармливания в течение 3 мес смесью, обогащенной B. lactis и фрукто-олигосахаридами, содержащей лактозу и соотношение сывороточных белков и казеина, равное 60/40, частота регургитации была ниже (10,9% всех младенцев) по сравнению со средней частотой в группе детей аналогичного возраста, в соответствии с опубликованными результатами ранее проведенных исследований (средняя частота регургитации 26,7%) [83]. Некоторые про-
биотические штаммы могут способствовать ускорению эвакуации содержимого желудка и таким образом оказывать положительный эффект при развитии функциональных нарушений верхних отделов ЖКТ.
L. reuteri DSM 17938 способствует уменьшению выраженности нарушения состава кишечной микробиоты у детей, получающих терапию ИПП. Спустя 12 нед лечения ИПП в контрольной группе дисбиоз по данным водородного дыхательного теста диагностирован у 56,2% детей по сравнению с 6,2% в группе пациентов, получавших пробиотики (p<0,001). Синдром избыточного бактериального роста верифицирован у 5% пациентов контрольной группы, что сравнимо с частотой данного состояния в группе детей, получавших ИПП и L. reuteri [84].
В настоящее время недостаточно доказательств для рекомендации рутинного использования пробиотиков для профилактики регургитации. При этом стоит отметить, что отсутствуют исследования, результаты которых указывали бы на увеличение риска регургита-ции на фоне приема пробиотиков. Штамм L. reuteri DSM 17938 может уменьшать частоту возникновения побочных эффектов со стороны кишечной микро-биоты на фоне терапии ИПП.
Пробиотики и профилактика запоров
Результаты метаанализа продемонстрировали, что в настоящее время недостаточно доказательств для рекомендации использования пре-, про- или синбиотиков в лечении детей с функциональными запорами [85]. В другом метаанализе показано, что некоторые про-биотические штаммы способствуют увеличению частоты стула в группе азиатских детей [86]. Исследование с включением 280 младенцев продемонстрировало, что на фоне вскармливания в течение 3 мес смесью, обогащенной B. lactis и фруктоолигосахаридами, частота возникновения запоров в исследуемой группе детей (3,2%) была ниже при сравнении с данными литературы (7,8%) [83]. Еще в одном исследовании показано, что назначение L. reuteri DSM 17938 приводило к достоверному увеличению частоты дефекаций в день (4,2 vs 3,6; p< 0,01) [61]. Несмотря на отсутствие убедительной доказательной базы для однозначных рекомендаций, существующие данные свидетельствуют в пользу того, что профилактическое использование пробиотиков может увеличивать количество дефекаций в день у младенцев.
Пробиотики и профилактика Helicobacter pylori-инфекции
Добавление лактобактерий к стандартной тройной терапии повышает эффективность эрадикации H. pylori у детей и снижает частоту возникновения диареи на фоне лечения [87]. Метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований, оценивавших эффективность S. boulardii (2200 участников, включая 330 детей), продемонстрировал, что назначение данного пробиотика увеличивает частоту достижения эрадикации на 10%, снижая при этом частоту побочных эффектов антихеликобактерной терапии [88]. Другой метаанализ 5 исследований (434 участника) указал на вариабельность используемых штаммов лактобакте-рий в различных исследованиях (L. acidophilus и L. rhamnosus, L. reuteri, L. casei, LGG) [87]. Стоит отметить, что данные в отношении эффективности использования пробиотиков для профилактики инфицирования H. pylori в настоящее время отсутствуют.
Пробиотики и синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке
Существует несколько исследований во взрослой практике, продемонстрировавших, что клинические проявления синдрома избыточного бактериального роста могут быть эффективно устранены применением пробиотиков. L. rhamnosus R0011 (1,9х109 КОЕ) и L. acidophilus R0052 (0,1х109 КОЕ) не показали эффективности в снижении частоты возникновения синдрома из-
быточного бактериального роста у детей, получавших терапию омепразолом [89]. Нам не удалось найти информацию в отношении использования пробиотиков для профилактики данного патологического состояния.
Пробиотики и профилактика синдрома раздраженного кишечника
Несмотря на то, что существуют данные, указывающие на уменьшение выраженности абдоминального болевого синдрома на фоне применения отдельных пробио-тиков у детей с синдромом раздраженного кишечника [90-92], авторам не удалось найти информацию в отношении эффективности использования пробиотиков для профилактики синдрома раздраженного кишечника.
Пробиотики и профилактика воспалительных заболеваний кишечника
Насколько нам известно, не существует рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих превентивные возможности пробиотиков в отношении снижения частоты воспалительных заболеваний кишечника у детей.
Заключение
Способность воздействовать на микробиом является перспективным направлением использования пробио-тиков для профилактики заболеваний ЖКТ, однако исследований, проведенных в этом направлении, недостаточно. Большинство работ делают акцент на лечении, а не на профилактике. Исследования эффективности профилактического применения пробиотиков проведены в отношении инфекционных заболеваний, нозо-комиальной диареи и АаД, а также НЭК. Существует ряд исследований в отношении младенческих колик.
Исследования в отношении профилактики НЭК значимо различаются по дизайну и характеру использованных штаммов. В этой связи отсутствует консенсус по рекомендации рутинного назначения пробиотиков недоношенным младенцам с целью профилактики НЭК. Возможность развития серьезных побочных эффектов у недоношенных детей должна также приниматься во внимание.
В настоящее время отсутствует консенсус в отношении рекомендации назначения пробиотиков для профилактики ОГЭ, ААД и младенческих колик, при этом стоит отметить, что наиболее сильные доказательства эффективности получены в отношении B. lactis (в отношении ОГЭ), S. boulardii и LGG (в отношении ААД) и L. reuteri DSM 17938 (в отношении младенческих колик, регургитации и запоров). Несмотря на недостаточную доказательную базу, многие молочные смеси обогащены пробиотиками, а соответственно, многие младенцы ежедневно их получают. Назначать или не назначать пробиотики, зависит от мнения и опыта специалиста.
В целом в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать рутинное применение пробио-тиков для профилактики заболеваний ЖКТ. При этом стоит учитывать, что риск возникновения побочных эффектов на фоне использования пробиотиков крайне низкий, а следовательно, профилактическое применение пробиотиков может рассматриваться с позиции безопасности, даже в отсутствие достаточного количества доказательств их эффективности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Литература/References
1. Cani PD. Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut. 2018; 67 (9): 1716-25.
2. Dominguez-Bello MG. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 11971-5.
3. Yasmin F. Cesarean section, formula feeding, and infant antibiotic exposure: separate and combined impacts on gut microbial changes in later infancy. Front Pediatr 2017; 5: 200.
4. Odamaki T, Kato K, Sugahara H et al. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: a cross-sectional study. BMC Microbiol 2016; 16: 90.
5. Mitre E, Susi A, Kropp LE, Schwartz DJ et al. Association between use of acid-sup-pressive medications and antibiotics during infancy and allergic diseases in early childhood. JAMA Pediatr 2018; 172: e180315.
6. Maier L, Pruteanu M, Kuhn M et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature 2018; 555: 623-8.
7. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S et al. Stool consistency is strongly associated with gut microbiota richness and composition, enterotypes and bacterial growth rates. Gut 2016; 65: 57-62.
8. Lewis ZT, Totten SM, Smilowitz JT et al. Maternal fucosyltransferase 2 status affects the gut bifidobacterial communities of breastfed infants. Microbiome 2015; 3: 13.
9. Reid G, Kumar H, Khan AI et al. The case in favour of probiotics before, during and after pregnancy: insights from the first 1,500 days. Benef Microbes 2016; 7: 353-62.
10. Andersen SS, Michaelsen KF, Laursen RP et al. Why parents are skeptical about using probiotics preventively for small children: a Danish qualitative study. BMC Complement Altern Med 2018; 18: 336.
11. Fernández L, Langa S, Martín V et al. The human milk microbiota: origin and potential roles in health and disease. Pharmacol Res 2013; 69: 1-10.
12. Panduru M, Panduru NM, S l v stru CM et al. Probiotics and primary prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized controlled studies. J Eur Acad Der-matol Venereol 2015; 29: 232-42.
13. Simpson MR, Dotterud CK, Storra O et al. Perinatal probiotic supplementation in the prevention of allergy related disease: 6 year follow up of a randomised controlled trial. BMC Dermatol 2015; 15: 13.
14. Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C et al. World Allergy Organization-McMaster University guidelines for allergic disease prevention (GLAD-P): probiotics. World Allergy Organ J 2015; 8: 4.
15. Rather IA, Bajpai VK, Kumar S et al. Probiotics and atopic dermatitis: an overview. Front Microbiol 2016; 7: 507.
16. Li L, Han Z, Niu X et al. Probiotic supplementation for prevention of atopic dermatitis in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Der-matol 2018 (in press).
17. Forsberg A, West CE, Prescott SL et al. Pre-and probiotics for allergy prevention: time to revisit recommendations? Clin Exp Allergy 2016; 46; 1506-21.
18. Grev J, Berg M, Soll R. Maternal probiotic supplementation for prevention of morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2018; 12: CD012519.
19. Lo Vecchio A, Vandenplas Y, Benninga M et al. An international consensus report on a new algorithm for the management of infant diarrhoea. Acta Paediatr 2016; 105: e384-9.
20. Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings. J Pedi-atr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 288-92.
21. Hojsak I, Mo i Pavi A, Kos T et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis in prevention of common infections in healthy children attending day care centers - Randomized, double blind, placebo-controlled study. Clin Nutr 2016; 35: 587-91.
22. Sazawal S, Dhingra U, Hiremath G et al. Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, doubleblind, controlled trial. PLoS One 2010; 5: e12164.
23. Laursen RP, Larnkjsr A, Ritz C et al. Probiotics and child care absence due to infections: a randomized controlled trial. Pediatrics 2017; 140: pii: e20170735.
24. Bocquet A, Lachambre E, Kempf C et al. Effect of infant and follow-on formulas containing B lactis and galacto- and fructo-oligosaccharides on infection in healthy term infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 57: 180-7.
25. Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P et al. A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children. J Pediatr 1999; 134: 15-20.
26. Schneider C, Illi M, Lötscher M et al. Isolation of Antibodies from Human Plasma, Saliva, Breast Milk, and Gastrointestinal Fluid. Methods Mol Biol 2017; 1643: 23-31.
27. Freedman SB, Williamson-Urquhart S, Farion KJ et al. Multicenter trial of a combination probiotic for children with gastroenteritis. N Engl J Med 2018; 379: 2015-26.
28. Schnadower D, Tarr PI, Casper TC et al. Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo for acute gastroenteritis in children. N Engl J Med 2018; 379: 2002-14.
29. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER et al. Multicentric study of the effect of milk fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhoea. Int J Clin Pract 2000; 54: 568-71.
30. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005; 115: 5-9.
31. Gutierrez-Castrellon P, Lopez-Velazquez G, Diaz-Garcia L et al. Diarrhea in preschool children and Lactobacillus reuteri: a randomized controlled trial. Pediatrics 2014; 133: e904-9.
32. Urbañska M, Szajewska H. The efficacy of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infants and children: a review of the current evidence. Eur J Pediatr 2014; 173: 1327-37.
33. Saavedra JM, Bauman NA, Oung I et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 1994; 344: 1046-9.
34. Hojsak I, Toki Pivac V, Mocic Pavi A et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis fails to prevent common infections in hospitalized children: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2015; 101: 680-4.
35. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr 2001; 138: 361-5.
36. Mastretta E, Longo P, Laccisaglia A et al. Effect of Lactobacillus GG and breast-feeding in the prevention of rotavirus nosocomial infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 527-31.
37. Bruzzese E, Fedele MC, Bruzzese D et al. Randomised clinical trial: a Lactobacillus GG and micronutrient-containing mixture is effective in reducing nosocomial infections in children, vs. placebo. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 568-75.
38. Wanke M, Szajeweska H. Probiotics for preventing healthcare-associated diarrhea in children: A meta-analysis of randomized controlled trials. Pediatr Pol 2014; 89: 8-16.
39. Trivi I, Hojsak I. Use of probiotics in the prevention of nosocomial infections. J Clin Gastroenterol 2018; 52 (Suppl. 1): S62-5.
40. Urbanska M, Gieruszczak-Bialek D, Szymanski H et al. Effectiveness of Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the prevention of nosocomial diarrhea in children: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2016; 35: 142-5.
41. Wanke M, Szajewska H. Lack of an effect of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in preventing nosocomial diarrhea in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr 2012; 161: 40-3.
42. Hojsak I, Szajewska H, Canani RB et al. Probiotics for the Prevention of nosocomial diarrhea in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 66: 3-9.
43. Cameron D, Hock QS, Kadim M et al. Probiotics for gastrointestinal disorders: Proposed recommendations for children of the Asia-Pacific region. World J Gastroen-terol 2017; 23: 7952-64.
44. Guandalini S. Probiotics for prevention and treatment of diarrhea. J Clin Gastroen-terol 2011; 45: S149-53.
45. Fox MJ, Ahuja KD, Robertson IK et al. Can probiotic yogurt prevent diarrhoea in children on antibiotics? A double-blind, randomised, placebo-controlled study. BMJ Open 2015; 5: e006474.
46. Olek A, Woynarowski M, Ahren IL et al. Efficacy and safety of Lactobacillus plantarum DSM 9843 (LP299V) in the prevention of antibiotic-associated gastrointestinal symptoms in children-randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pedi-atr 2017; 186: 82-6.
47. Kolodziej M, Szajewska H. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized clinical trial. Clin Micro-biol Infect 2018; pii: S1198-743X (18)30591-3
48. Shan LS, Hou P, Wang ZJ et al. Prevention and treatment of diarrhoea with Saccha-romyces boulardii in children with acute lower respiratory tract infections. Benef Microbes 2013; 4: 329-34.
49. Johnston BC, Goldenberg JZ, Parkin PC. Probiotics and the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Infants and Children. JAMA 2016; 316: 1484-5.
50. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2015; 12: CD004827.
51. Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12: CD006095.
52. Szajewska H, Kolodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1149-57.
53. Goldenberg JZ, Mertz D, Johnston BC. Probiotics to prevent Clostridium difficile infection in patients receiving antibiotics. JAMA 2018; 320: 499-500.
54. Szajewska H, Canani RB, Guarino A et al. ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 62: 495-506.
55. Mantegazza C, Molinari P, D'Auria E et al. Probiotics and antibiotic-associated diarrhea in children: A review and new evidence on Lactobacillus rhamnosus GG during and after antibiotic treatment. Pharmacol Res 2018; 128: 63-72.
56. Dinleyici M, Vandenplas Y. Clostridium difficile colitis prevention and treatment In: Adv Exp Med Biol. New York, Springer, 2019.
57. Vermeersch SJ, Vandenplas Y, Tanghe A et al. Economic evaluation of S. boulardii CNCM I-745 for prevention of antibioticassociated diarrhoea in hospitalized patients. Acta Gastroenterol Belg 2018; 81: 269-76.
58. Sung V. Infantile colic. Aust Prescr 2018; 41 (4): 105-10.
59. Johnson JD, Cocker K, Chang E. Infantile colic: recognition and treatment. Am Fam Physician 2015; 92: 577-82.
60. Sung V, D'Amico F, Cabana MD et al. Lactobacillus reuteri to treat infant colic: a meta-analysis. Pediatrics 2018; 141: e20171811.
61. Harb T, Matsuyama M, David M et al. Infant colic-what works: a systematic review of interventions for breast-fed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 62: 668-86.
62. Indrio F, Di Mauro A, Riezzo G et al. Prophylactic use of a probiotic in the prevention of colic, regurgitation and functional constipation: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr 2014; 168: 228-33.
63. Savino F, Ceratto S, Poggi E et al. Preventive effects of oral probiotic on infantile colic: a prospective, randomised, blinded, controlled trial using Lactobacillus reuteri DSM 17938. Benef Microbes 2015; 6: 245-51.
64. Indrio F, Di Mauro A, Di Mauro A et al. Prevention of functional gastrointestinal disorders in neonates: clinical and socioeconomic impact. Benef Microbes 2015; 6: 195-8.
65. Cabana MD, McKean M, Beck AL et al. Pilot analysis of early LGG for infant colic prevention. JPGN 2019; 68: 17-9.
66. Giglione E, Prodam F, Bellone S et al. The association of bifidobacterium breve br03 and b632 is effective to prevent colics in bottle-fed infants: a pilot, controlled, randomized, and double-blind study. J Clin Gastroenterol 2016; 50 (Suppl. 2): S164-S167.
67. Grave GD, Nelson SA, Walker WA et al. New therapies and preventive approaches for necrotizing enterocolitis: report of a research planning workshop. Pediatr Res 2007; 62: 510-4.
68. Neu J, Walker WA. Necrotizing Enterocolitis. N Engl J Med 2011; 20: 255-64.
69. Claud EC, Walker WA. Hypothesis: inappropriate colonization of the premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB J 2001; 15: 1398-403.
70. Morowitz MJ, Poroyko V, Caplan M et al. Redefining the role of intestinal microbes in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Pediatrics 2010; 125: 777-85.
71. Schwiertz A, Gruhl B, Libnitz M et al. Development of the intestinal bacterial composition in hospitalized preterm infants in comparison with breast-fed, full-term infants. Pediatr Res 2003; 54: 393-9.
72. Collado MC, Rautava S, Aakko J et al. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci Rep 2016; 6: 23129.
73. Heida FH, van Zoonen AG, Hulscher JB et al. A necrotizing enterocolitis-associated gut microbiota is present in the meconium: results of a prospective study. Clin Infect Dis 2016; 62: 863-70.
74. Zhu XL, Tang XG, Qu F et al. Bifidobacterium may benefit the prevention of necro-tizing enterocolitis in preterm infants: A systematic review and meta-analysis. Int J Surg 2019; 61: 17-25.
75. Kane AF, Bhatia AD, Denning PW et al. Routine supplementation of Lactobacillus rhamnosus GG and risk of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. J Pediatr 2018; 195: 73-9.
76. Patel S, Chaudhari M, Kadam S et al. Standardized feeding and probiotic supplementation for reducing necrotizing enterocolitis in preterm infants in a resource limited set up. Eur J Clin Nutr 2018; 72: 281-7.
77. Van den Akker CHP, van Goudoever JB, Szajewska H et al. Probiotics for preterm infants: a strain-specific systematic review and network meta-analysis. J Pediatr Ga-stroenterol Nutr 2018; 67: 103-22.
78. Pell LG, Loutet MG, Roth DE et al. Arguments against routine administration of pro-biotics for NEC prevention. Curr Opin Pediatr 2019.
79. Sanders ME, Benson A, Lebeer S et al. Shared mechanisms among probiotic taxa: implications for general probiotic claims. Curr Opin Biotechnol 2018; 49: 207-16.
80. Athalye-Jape G, Patole S. Probiotics for preterm infants - time to end all controversies. Microb Biotechnol 2019; 12: 249-53.
81. Escribano E, Zozaya C, Madero R et al. Increased incidence of necrotizing enterocolitis associated with routine administration of Infloran™ in extremely preterm infants. Benef Microbes 2018; 9: 683-90.
82. Garofoli F, Civardi E, Indrio F et al. The early administration of Lactobacillus reuteri DSM 17938 controls regurgitation episodes in full-term breastfed infants. Int J Food Sci Nutr 2014; 65: 646-8.
83. Indrio F, Riezzo G, Raimondi F et al. Lactobacillus reuteri accelerates gastric emptying and improves regurgitation in infants. Eur J Clin Invest 2011; 41: 417-22.
84. Vandenplas Y, Analitis A, Tziouvara C et al. Safety of a new synbiotic starter formula. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2017; 20: 167-77.
85. Belei O, Olariu L, Dobrescu A et al. Is it useful to administer probiotics together with proton pump inhibitors in children with gastroesophageal reflux? J Neuroga-stroenterol Motil 2018; 24: 51-7.
86. Koppen IJ, Benninga MA, Tabbers MM. Is there a role for pre-, pro- and synbiotics in the treatment of functional constipation in children? A systematic review. J Pedi-atr Gastroenterol Nutr 2016; 63 (Suppl. 1): S27-35.
87. Huang R, Hu J. Positive effect of probiotics on constipation in children: a systematic review and meta-analysis of six randomized controlled trials. Front Cell Infect Mic-robiol 2017; 7: 153.
88. Fang HR, Zhang GQ, Cheng JY, Li ZY. Efficacy of Lactobacillus-supplemented triple therapy for Helicobacter pylori infection in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Pediatr 2019; 178: 7-16.
89. Szajewska H, Horvath A, Kolodziej M. Systematic review with meta-analysis: Sac-charomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 1237-45.
90. Hegar B, Hutapea EI, Advani N et al. A double-blind placebo-controlled randomized trial on probiotics in small bowel bacterial overgrowth in children treated with omeprazole. J Pediatr (Rio J) 2013; 89: 381-7.
91. Wegh CAM, Benninga MA, Tabbers MM. Effectiveness of probiotics in children with functional abdominal pain disorders and functional constipation: a systematic review. J Clin Gastroenterol 2018; 52 (Suppl. 1): S10-S26.
92. Guandalini S, Magazzu G, Chiaro A et al. VSL#3 improves symptoms in children with irritable bowel syndrome: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 51: 24-30.
Информация об авторе / Information about the author
Ванденплас Иван - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием педиатрии Yvan Vandenplas - D. Sci. (Med.), Prof., Chair of Department of PediatricsBrussels,
Университетской клиники Брюсселя, зав. каф. педиатрии Свободного Vrije Universiteit Brüssel, Head of Department of Pediatrics, University Hospital
университета Брюсселя. E-mail: yvan.vandenplas@uzbrussel.be Brussels, Belgium. E-mail: yvan.vandenplas@uzbrussel.be
Статья поступила в редакцию / The article received: 26.11.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 02.04.2020
