CC BY
147
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Приверженность пациентов терапии метформином пролонгированного действия (Глюкофаж® Лонг) в условиях реальной клинической практики в Российской Федерации
Аметов А.С.1, Барыкина И.Н.2, Бондарь И.А.3, Вайсберг А. Р.4, Вербовая Н.И., Жукова Л.А.5, Замятина О.В.6, Киселева Т.П.7, Моругова Т.В.8, Хосталек У.9, Шабалина Е.А.10
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
2 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
3 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
4 ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России
5 ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
6 ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России, Москва
7 ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет», Екатеринбург
8 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», Уфа
9 «Мерк КГА», Дармштадт, Германия
10 ООО «Мерк», Москва
Терапия сахарного диабета типа 2 (СД2) метформином с немедленным высвобождением (метформин НВ) предполагает прием препарата 2 или 3 раза в день. Форма с замедленным высвобождением Глюкофаж® Лонг была разработана с целью обеспечения приема препарата 1 раз в сутки. Прием такой формы препарата может приводить к более высокой приверженности пациентов терапии. Однако в условиях реальной клинической практики в Российской Федерации данный показатель для метформина замедленного высвобождения ранее не оценивался.
Основной целью исследования являлась оценка приверженности терапии препаратом Глюкофаж® Лонг в реальной клинической практике. Дополнительными целями были оценка гликемического контроля при приеме препарата, оценка безопасности и переносимости, а также оценка личных предпочтений пациентов.
Материал и методы. Исследование проводили в течение 6 мес в 10 клинических центрах РФ. В него был включен 201 пациент с СД2 старше 18 лет. Пациенты до включения в исследование принимали метформин НВ не менее 8 нед и были переведены на Глюкофаж® Лонг не менее чем за 4 нед до начала исследования.
Результаты. У большинства пациентов (п=194) отмечалась очень высокая (>90%) приверженность терапии. Среди всей популяции пациентов оценка приверженности терапии составила >75%. На фоне приема Глюкофаж® Лонг наблюдалось уменьшение доли пациентов с уровнем глюкозы крови натощак (ГКН) выше индивидуальных целевых показателей от 57,2% исходно до 42,3% к концу исследования, пациентов с HbA1c выше индивидуальных целевых показателей от 47,8% исходно до 42,8% к концу наблюдения, а также увеличение доли пациентов с целевыми показателями ГКН от 26,4% исходно до 43,3% в конце
исследования. У 25 (12,4%) пациентов наблюдались нежелательные явления, не потребовавшие отмены препарата. Большинство пациентов (п=194, 96,5%) предпочли препарат Глюкофаж® Лонг метформину НВ. При этом основной причиной предпочтения препарата являлось удобство его приема (п=178, 88,6%).
Заключение. В условиях реальной клинической практики у пациентов отмечалась высокая приверженность терапии Глюкофаж® Лонг. Большая приверженность сопровождалась улучшением показателей гликемического контроля и хорошей переносимостью препарата. Прием препарата 1 раз в сутки приводил к большей удовлетворенности пациентов лечением из-за удобства применения.
Ключевые слова:
сахарный диабет, приверженность терапии, метформин, глюкофаж
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 52-63.
Статья поступила в редакцию: 29.11.2017. Принята в печать: 29.11.2017.
Adherence of patients to the metformin therapy with prolonged action (Glucophage® Long) in real clinical practice in the Russian Federation
AmetovAS.1, BarykinaI.N.2, BondarI.A.3, VaysbergA.R.4, Verbovaya N.I., Zhukova L.A.5, Zamyatina O.V.6, Kiseleva T.P.7, Morugova T.V.8, Hostalec U.9, Shabalina E.A.10
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow
2 Volgograd State Medical University
3 Novosibirsk State Medical University
4 Nizhny Novgorod State Medical Academy
5 Kursk State Medical University
6 Institute for Advanced Studies of the Federal Medical Biological Agency
7 Ural State Medical University, Ekaterinburg
8 Bashkir State Medical University, Ufa
9 Merck KGaA, Darmstadt, Germany
10 LLC "Merck", Moscow
Immediate-release metformin (metformin IR) therapy of type 2 diabetes mellitus (DM2) usually prescribed for 2 or 3 times a day. The extended-release formulation (metformin XR) has been developed to allow once-daily dosing which may provide higher compliance and more effective glycemic control. However, these parameters for metformin XR has not been previously evaluated under the Russian Federation in conditions of real clinical practice. The primary objective of the study was to evaluate the Glucophage® Long therapy adherence in daily practice. The secondary objectives included assessing of glycemic control, safety, and tolerability parameters and personal preferences of the patients.
Most patients (n=194, 96.5%) showed a very high (>90%) adherence to the therapy, whereas among the entire cohort the adherence rate was more than 75%. The majority of the patients (n=194, 96.5%) preferred metformin XR to metformin IR. The main reason was the convenience of taking the extended-release formulation (n=178, 88.6%). Higher compliance was accompanied by the improved glycemic control and good tolerability.
These results can be considered as the confirmation of rationality of the choice of Glucophage® Long for the patients with DM2.
Keywords:
diabetes, adherence, metformin, Glucophage XR
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (4): 52-63.
Received: 29.11.2017. Accepted: 29.11.2017.
Распространенность сахарного диабета (СД) постоянно увеличивается во всем мире. По оценкам Международной федерации диабета (International Diabetes Federation), в 2015 г. от СД страдало 415 млн человек, при этом, по прогнозам, к 2040 г. эта цифра достигнет 642 млн [1].
СД2 приводит к развитию макро- и микрососудистых осложнений, что сопровождается высокими социально-экономическими потерями, в том числе в Российской Федерации [2]. Микрососудистые осложнения СД2 включают ретинопатию с потенциальной потерей зрения, нефропатию, ведущую к почечной недостаточности, периферическую и
вегетативную нейропатию, которая может стать причиной желудочно-кишечных, мочеполовых, сердечно-сосудистых нарушений, а также эректильной дисфункции, и диабетическую стопу [3]. Макрососудистые нарушения проявляются в виде инфаркта миокарда, инсульта, смертности от сердечно-сосудистых причин.
В частности причинами значительной распространенности осложнений СД2 являются недостаточный контроль гликемии, отсутствие достижения целевых показателей углеводного и липидного обмена, а также артериального давления (АД) многими пациентами. Проблема связана с различными факторами, в том числе с приверженностью пациентов терапии [4-7].
Для снижения рисков развития осложнений требуются своевременная диагностика заболевания, терапия СД2 с учетом индивидуальных особенностей и целей для каждого конкретного пациента, изменение образа жизни.
Метформин представляет собой «золотой стандарт» терапии первой линии СД2 и предиабета. Эффективность препарата была подтверждена в целом ряде клинических исследований, проводившихся на протяжении многих лет [8-12]. В проспективном исследовании СД в Великобритании (The United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) были впервые показаны благоприятные сердечно-сосудистые эффекты метформина [13], которые в дальнейшем были подтверждены в рамках других исследований [14, 15].
Очевидно, что механизм реализации снижения микро-и макрососудистых осложнений на фоне терапии метформином лежит не только в плоскости улучшения показателей углеводного обмена, но и в коррекции показателей эндоте-лиальной дисфункции, улучшении гемостаза, увеличении резистентности к окислительному стрессу [16-21].
Препарат с немедленным высвобождением (Глюкофаж) рекомендован к применению 2 или 3 раза в день. Форма с замедленным высвобождением метформина (Глюкофаж® Лонг) была разработана для приема препарата 1 раз в день. В регистрационных исследованиях было доказано, что у пациентов, которые недавно начали принимать этот препарат, метформин с замедленным высвобождением столь же эффективен, как и метформин с немедленным высвобождением. Соблюдение режима приема препарата способствует нормализации гликемического контроля. Препарат с замедленным высвобождением может стать препаратом выбора для пациентов с СД2, которым требуется принимать несколько лекарственных препаратов для достижения целевых показателей гликемии или терапии сопутствующих заболеваний [22].
Пациенты с СД2, как правило, имеют ряд сопутствующих заболеваний, при этом им необходимо контролировать не только уровень глюкозы крови, но и липидный профиль [23], АД, массу тела [24]. Лечение таких пациентов зачастую требует применения нескольких препаратов, потенциальный риск клинически значимых взаимодействий которых может быть высоким.
В рекомендациях Американской диабетологической ассоциации (АДА) отмечается, что терапия метформином должна быть продолжена даже в тех случаях, когда остальные пероральные препараты можно отменить для предотвращения чрезмерно дорогих и сложных режимов терапии.
При необходимости рекомендуется применение препаратов с замедленным высвобождением [25]. Последние обладают лучшими показателями переносимости [26], помогая пациенту соблюдать более простой режим приема, что может быть критично для пациентов с низкой комплайентностью и/или пациентов с нежелательными явлениями (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [22].
В одном доклиническом исследовании метформина оценивали фармакокинетику суточной дозы 2000 мг метформина, назначаемого в виде 2-разового приема 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) формы с немедленным высвобождением или в виде 2000 мг (2 таблетки по 1000 мг) формы с замедленным высвобождением 1 раз в день. Как и ожидалось, время достижения максимальной пиковой концентрации на фоне приема метформина с замедленным высвобождением вещества больше такового при приеме метформина с немедленным высвобождением. В то же время средние значения AUC-величин были практически идентичны, что объясняет их одинаковую клиническую эффективность [27]. Еще одним преимуществом формы с замедленным высвобождением по сравнению с формой с немедленным высвобождением вещества может быть лучшая переносимость препарата со стороны ЖКТ [28-30].
В недавнем исследовании Derosa и соавт. 2017 г. были подтверждены данные о том, что у пациентов с СД2 форма с замедленным высвобождением более эффективна по сравнению с формой с немедленным высвобождением в аспекте гликемического контроля, липидного обмена и уровней некоторых адипоцитокинов [31].
Результаты последних исследований показывают, что целевые значения показателей углеводного обмена достигаются у <50% пациентов, что может быть связано в том числе с низкой комплайентностью к терапии. В результате гипергликемии развиваются осложнения, приводящие к инвалидизации населения и преждевременной смертности, а также к увеличению расходов на медицинские услуги. В частности к причинам несоблюдения режима терапии относятся сложность режима дозирования, полипрагмазия, психологические факторы [32].
Наше исследование носило наблюдательный характер и проводилось в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы
Дизайн исследования
В исследование включали пациентов, переведенных с приема метформина НВ на Глюкофаж® Лонг по меньшей мере за 4 нед до начала исследования, в 10 центрах РФ с ноября 2015 г. по ноябрь 2016 г. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Исследование проводили при спонсорской поддержке компании Merck LLC, Россия.
Основная цель исследования - оценка приверженности пациентов терапии препаратом Глюкофаж® Лонг. Для этого определяли максимальное количество таблеток препарата, которое должен принять пациент при терапии без пропусков, за весь период наблюдения. Затем, согласно фактическому количеству принятых таблеток, определяли долю (%) от максимально необходимого с последующей градацией степени приверженности по следующим категориям:
■ >90% - очень высокая;
■ 75-90% - высокая;
■ 50-75% - средняя;
■ <50% - низкая.
Дополнительные цели исследования:
1. Оценка гликемических показателей (ГКН, HbA1c).
2. Оценка безопасности препарата и его переносимости (частота и тяжесть НЯ).
3. Сбор данных о личных предпочтениях пациентов терапии (обычный метформин или Глюкофаж® Лонг).
Критерии включения: подтвержденный диагноз СД2, прием метформина НВ минимум в течение 8 нед до включения в исследование, перевод пациента с метформина НВ на Глюкофаж® Лонг не менее чем за 4 нед до начала исследования, возраст старше 18 лет, женщин детородного возраста в исследование включали при условии применения надежных методов контрацепции, подписанное информированное согласие.
Критерии исключения: беременность или период кормления грудью, любые противопоказания к применению Глюкофаж® Лонг в соответствии с инструкцией по применению препарата, прием других сахароснижающих препаратов, участие в другом клиническом исследовании в течение 30 сут до начала данного исследования, любое заболевание, которое, по мнению исследователя, может служить поводом для исключения пациента из исследования.
Описание проводимой терапии
Пациентам назначали дозу Глюкофаж® Лонг, аналогичную дозе принимаемого ранее метформина НВ, при необходимости дозировку корректировали в одно из 5 посещений. Пациенты принимали препарат 1 раз в день вечером во время еды. В связи с неинтервенционным характером исследования протоколом не предписывалась титрация дозировки препарата, данные процедуры осуществлялись на усмотрение лечащего врача, как это принято в его клинической практике.
Сбор данных о пациентах на каждом визите
Было предусмотрено 2 обязательных посещения (в начале исследования и через 6 мес после начала), а также 3 дополнительных визита для сбора большего количества данных и дополнительного наблюдения за пациентами. Дополнительные визиты были рекомендованными, но не являлись обязательными. На 1-м визите пациент подписывал информированное согласие, ему объясняли принципы заполнения и ведения дневника пациента. Кроме того, собирали стандартные исходные клинические и лабораторные характеристики (демографические, антропометрические данные, показатели АД, анамнез, в том числе анамнез СД2, дата перехода на Глюкофаж® Лонг и его дозировка, ГКН, НЬА1с, уровни креатинина, АЛТ, АСТ). На последующих визитах контролировали приверженность пациента терапии (по дневнику пациента или путем подсчета таблеток в блистерах), записывали все изменения дозировки Глюкофаж® Лонг, если они были, а также наличие или отсутствие НЯ и прием других препаратов. На 4-м визите дополнительно проводили оценку лабораторных показателей.
На заключительном обязательном визите оценивали жизненно важные показатели и лабораторные данные, фик-
сировали НЯ, приверженность пациента терапии, изменения в дозировке Глюкофаж® Лонг и препаратов для терапии сопутствующих заболеваний, а также оценивали личные предпочтения пациентов в отношении варианта терапии (метформин НВ или Глюкофаж® Лонг).
Демографические данные и данные анамнеза СД, сопутствующие заболевания и привычки пациентов представлены в табл. 1.
Показатели эффективности и безопасности
Первичная конечная точка - доля (в %) испытуемых с высокой и очень высокой приверженностью лечению в течение 6 мес терапии. Данный показатель рассчитывали по количеству принятых таблеток с момента начала исследования, подсчет таблеток осуществляли на основании данных дневника приема таблеток.
Оценка комплайенса =
Tab
Tab *N,
d d
X100,
где ТаЬрМ - количество таблеток, принятых пациентом; ТоЬ(1 - количество таблеток в сутки в конкретный период исследования; N - количество дней в конкретном периоде исследования, рассчитывали как разница между последним и первым днем исследования + 1.
Приверженность терапии оценивали для каждого периода исследования (<1 мес, от 1 до 2 мес, от 2 до 3 мес, от 3 до 4 мес, от 4 до 5 мес, от 5 до 6 мес). Датой окончания периода оценки приверженности лечению считали дату последнего посещения.
Вторичные конечные точки эффективности
Дополнительно в ходе исследования в виде категориальных переменных оценивали гликемические показатели на 1-м, 4-м и 5-м посещениях: выше целевых показателей ниже целевых показателей, в пределах целевых значений или анализ не выполнен. Также оценивали личные предпочтения пациента по 3 категориям: «предпочтительнее Глюкофаж® Лонг», «предпочтительнее метформин НВ», «нет предпочтений». Дополнительно пациенты должны были прокомментировать причины выбора.
Оценка безопасности
Нежелательным явлением (НЯ) считалось любое неблагоприятное медицинское событие с участником исследования, которое необязательно имело причинно-следственную связь с исследуемым препаратом. Таким образом, НЯ могло быть любым неблагоприятным событием (в том числе результаты лабораторных показателей за пределами нормы), симптомом или заболеванием. В исследовании использовалась стандартная оценка серьезных НЯ. Решающими факторами для оценки связи между развитием НЯ и приемом исследуемого препарата являлись временная взаимосвязь, известные НЯ исследуемого препарата и данные анамнеза конкретного пациента. Все НЯ регистрировались в виде отчета, включавшего общую информацию о НЯ, его тяжести и продолжительности, причинную связь и другие факторы, а также приня-
Таблица 1. Данные пациентов, включенных в исследование
I Исходные характеристики пациентов 1 I Показатели 1
Пол, п (%)
Мужской 53 (26,4)
Женский 148 (73,6)
Возраст, годы 59,7±10,18
Рост, см 165,6±8,7
Масса тела, кг 88,20±18,26
Индекс массы тела, кг/м2 32,070±5,699
Продолжительность СД2, годы 3,1±3,3*
Продолжительность терапии метформином НВ, мес 24,4±27,9*
Доза метформина НВ, мг 1379,6±431,9*
Продолжительность приема Глюкофаж® Лонг на момент включения в исследование, нед 21,3±17,5*
Доза Глюкофаж® Лонг, мг 1274,9±446,5*
Кратность приема метформина НВ, п (%)
2 раза в сутки 196 (97,5)
3 раза в сутки 5 (2,5)
Медицинский анамнез В анамнезе, В настоящее время
n (%) (на момент исследования), n (%)
Жалобы на острое состояние/жалобы в течение последних 2 мес 23 (11,4) 19 (9,5)
Реакции гиперчувствительности 8 (4,0) 1 (0,5)
Сердечно-сосудистые заболевания 142 (70,6) 140 (69,7)
Заболевания печени 65 (32,3) 63 (31,3)
Заболевания почек 16 (8,0) 13 (6,5)
Дислипидемия 17 (8,5) 17 (8,5)
Эндокринные заболевания 26 (12,9) 26 (12,9)
Заболевания глаз 7 (3,5) 7 (3,5)
Болезни ЖКТ 20 (10) 12 (6)
Метаболические заболевания 42 (20,9) 42 (20,9)
Ожирение 16 (8) 16 (8)
Заболевания щитовидной железы 14 (7) 14 (7)
* - среднее + среднее квадратическое отклонение. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
тые меры в связи с его развитием (например, уменьшение дозы препарата или исключение пациента из исследования), лечение и исход.
Статистическая обработка
Статистический анализ данных проводили с использованием Statistical Analysis System, версия 9.1.3 (SAS, США). При анализе данных использовали общепринятые показатели описательной статистики, средние значения, стандартное отклонение, медиану, 1-й квартиль (Q1), 3-й квартиль (Q3), минимум и максимум значений. Частоту и доли вычисляли для всех категориальных переменных, включая отсутствующие наблюдения, проценты округляли до одного знака после запятой. 95% доверительный интервал (ДИ) определяли во всех случаях, где это применимо.
Этическая экспертиза
Форма информированного согласия, подписываемая пациентом - участником исследования, была рассмотрена и одобрена ответственным Независимым комитетом по этике (1ЕС)/Наблюдательным советом учреждения (IRB). Кроме того, комитету была предоставлена информация о протоколе исследования. В течение исследования существенных изменений в протоколе не было. Протокол соответствовал декла-
рации 18-й Всемирной медицинской ассамблеи (Хельсинки, 1964), а само исследование проводилось в соответствии с руководством ГСН^СР Е6.
Результаты
Участники исследования
В исследовании участвовал 201 пациент: 53 (26,4%) мужчины, 148 (73,6%) женщин. Средние показатели возраста составили 59,7+10,2 года, роста - 165,6+8,7 см, средняя масса тела участников - 88,2+18,3 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 32,1+ 5,7 кг/м2. Усредненная продолжительность СД2 на момент включения в исследование составляла 3,1+3,3 года, при этом продолжительность терапии метформином НВ составляла 24,4+27,9 мес со средней дозировкой препарата 1379,6+ 431,9 мг, частота приема у большинства пациентов составляла
2 раза в день (п=196, 97,5%), и лишь у 5 (2,5%) пациентов -
3 раза в день. Средняя продолжительность приема Глюкофаж® Лонг на момент включения в исследование составляла 21,3+17,5 нед, средняя дозировка - 1274,9+446,5 мг.
Первичная конечная точка
С момента начала терапии до окончания исследования через 6 мес 194 (96,5%) пациента показали очень высокую
приверженность терапии (оценка комплайенса - >90%), 7 (3,5%) пациентов - высокую (оценка комплайенса от 75 до 90%). У всех испытуемых показатель комплайентности к назначенной терапии превысил 75% (95% ДИ 98,2-100). Результаты по данному показателю представлены в табл. 2 и на рис. 1.
Личные предпочтения пациентов
Большинство пациентов (п=194; 96,5%) в рамках оценки предпочтений выбрали Глюкофаж® Лонг. 6 (3,0%) пациентов предпочли метформин НВ, 1 (0,5%) пациент не выказал предпочтений.
Вторичные конечные точки
Уровень глюкозы натощак (рис. 2)
У большей половины пациентов - 115 (57,2%) пациентов - на 1-м визите уровень глюкозы крови натощак (ГКН) был выше индивидуальных целевых показателей (ИЦП), у 13 (6,5%) пациентов - ниже, у 53 (26,4%) пациентов -в пределах ИЦП, при этом у 20 (10%) пациентов исследование не проводилось. К 4-му визиту доля пациентов с высокими показателями уровня ГКН снизилась до 39,8% (80 пациентов), была зафиксирована ниже ИЦП у 3 (1,5%) пациентов, в норме - у 76 (37,8%) пациентов, у 42 (20,9%) пациентов исследование не проводилось. При последнем измерении на 5-м визите повышенные показатели ГКН были зафиксированы у 85 (42,3%) пациентов, были ниже ИЦП у 1 (0,5%) пациента, в пределах целевых показателей - у 87 (43,3%) пациентов, у 28 (13,9%) пациентов исследование не проводилось.
Уровень НЬА1с (рис. 3)
На 1-м визите НЬА1с был выше целевых показателей у 96 (47,8%) пациентов, ниже - у 12 (6,0%) пациентов, в норме - у 42 (20,9%) пациентов. У 51 (25,4%) пациента результатов этого анализа на данном этапе не получено. К 4-му визиту НЬА1с выше ИЦП был определен у 74 (36,8%) пациентов, ниже - у 1 (0,5%) пациента, в рамках целевых значений - у 23 (11,4%) пациентов. Нет данных по результатам данного исследования у 103 (51,2%) пациентов.
На заключительном, 5-м, визите у 86 (42,8%) пациентов НЬА1с сохранился выше целевых значений, при этом у 43 (21,4%) пациентов - в рамках целевых показателей, пациентов с уровнем, ниже рекомендованного, не выявлено, у 72 (35,8%) пациентов исследование не проводилось или данные для анализа были не доступны.
Причины личных предпочтений
Сведения о причинах личных предпочтений препарата Глюкофаж® Лонг пациентов сведены в табл. 3.
Доли пациентов с различными показателями приверженности терапии Глюкофаж® Лонг
100 90 . 80 В 70 : 60 ц 50 I 40 I 30 1 20 10 0
3,5%
96,5% 100%
Очень высокая (>90%)
Высокая (75-90%)
Очень высокая + высокая
(>75%)
Рис. 1. Доли пациентов с различными показателями приверженности терапии Глюкофаж® Лонг
Таблица 2. Оценка приверженности терапии
1 Оценка приверженности терапии 1 п (%) 1
Очень высокая (>90%) 194 (96,5)
Высокая (75-90%) 7 (3,5)
Средняя (50-75%) 0 (0)
Низкая (<50%) 0 (0)
Данные утеряны 0 (0)
Очень высокая + высокая (>75%) 201 (100)
95% доверительный интервал 98,2;100
100
80
о
о:
60-
40-
20-
0-1-
□ Нет данных □ Ниже ИЦП ШВ пределах ИЦП □ Выше ИЦП
Рис. 2. Динамика доли пациентов с различными категориями уровня глюкозы крови натощак
Здесь и на рис. 3: ИЦП - индивидуальные целевые показатели.
Номер визита
о
о:
1 4
□ Нет данных □ Ниже ИЦП □ В пределах ИЦП Рис. 3. Динамика доли пациентов с различными значениями HbA1c
Номер визита
□ ВышеИЦП
Таблица 3. Причины личных предпочтений препарата Глюкофаж® Лонг пациентов
1 Причины 1 n (%) I
Удобство применения 178 (88,6)
Эффективность 11 (5,5)
Лучшая переносимость 3 (1,5)
Меньше нежелательных явлений 1 (0,5)
Отсутствие побочных эффектов 1 (0,5)
Другие 16 (8,0)
Данные утеряны 0 (0)
Лишь 6 (3%) пациентов предпочли метформин НВ, при этом в качестве доминирующей причины были указаны низкая цена, эффективность и доступность препарата.
Оценка безопасности
В исследовании не зарегистрировано значительного числа НЯ: лишь 25 (12,4%) пациентов сообщали хотя бы об одном НЯ, при этом только 4 (2,0%) пациента сообщили хотя бы об одном НЯ, связанном с исследуемым препаратом. У 3 (1,5%) пациентов зафиксировано серьезное НЯ, причем у 1 (0,5%) из них зафиксировано одно серьезное НЯ, связанное с лечением.
Были зафиксированы незначительные изменения средней частоты сердечных сокращений (от 73,2+7,6 до 73,0+ 6,2 в минуту) и среднего диастолического АД (от 80,4+ 7,8 до 79,3+7,5 мм рт.ст.). Также в исследовании наблюдалась тенденция к снижению среднего систолического АД от 1-го посещения к 5-му: 132,3+10,9 и 128,9+9,8 мм рт.ст. соответственно.
У 4 (2,0%) пациентов наблюдались НЯ со стороны ЖКТ: диарея, дисгевзия, метеоризм, синдром раздраженной толстой кишки, полип толстой кишки. Также были зафиксированы случаи гипертонического криза (п=4; 2,0%), повышения АД (п=4; 2,0%), транзиторной ишемической атаки (п=1; 0,5%). Из всех зафиксированных случаев НЯ, связанных с проводимой терапией, исследователями было отнесено
только 4. У 1 (0,5%) пациента наблюдались НЯ со стороны ЖКТ (диарея, дисгевзия, метеоризм) и гипертония. У 3 пациентов отмечалось одно или несколько серьезных НЯ: ишемия миокарда, синдром раздраженной толстой кишки, повышение АД и транзиторная ишемическая атака; при этом последние 2 НЯ были зафиксированы у одного и того же пациента и, по мнению исследователя, были связаны с проводимой терапией.
Результаты исследования не выявили значительных изменений показателей креатинина и печеночных трансами-наз в исследуемой популяции пациентов.
Были обнаружены статистически незначимые изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и диастолического АД при оценке динамики средних показателей от 1-го визита к 5-му. Кроме того, обнаружена тенденция к снижению систолического артериального давления от 1-го посещения к 5-му.
Таким образом, в рамках проведенного исследования у 194 (96,5%) пациентов были отмечены очень высокие показатели приверженности терапии, у 7 (3,5%) пациентов -высокие. В целом по всей исследуемой популяции пациентов приверженность терапии превысила 75%. 194 (96,5%) пациента предпочли Глюкофаж® Лонг по сравнению с метформином НВ. Основной причиной предпочтений пациентов являлось удобство применения препарата - прием препарата 1 раз в сутки (n=178; 88,6%).
Наблюдалось уменьшение количества пациентов с показателями ГКН выше целевых значений: 115 (57,2%) пациентов исходно по сравнению с 85 (42,3%) пациентами к концу наблюдения и повышенным уровнем HbA1c [96 (47,8%) пациентов vs 86 (42,8%) пациентов] от 1-го посещения к 5-му. Эти данные свидетельствуют об улучшении гликемического контроля, несмотря на то что большинство испытуемых получали препарат в одной и той же дозировке на протяжении всего исследования, а также несмотря на то что протоколом не была предусмотрена форсированная титрация исследуемого препарата. В этой связи улучшение показателей гликемического контроля может быть отражением очень высокой приверженности пациентов терапии.
5
УНИКАЛЬНАЯ ФОРМА МЕТФОРМИНА ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ1 _
ГЛ ЮКОСйАЖAOHfr
метформин пролонгированного действия Ш ^^ ^
ОПТИМАЛЬНОЕ РЕШЕНИЕ
ДЛЯ КОНТРОЛЯ
САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА
ЭФФЕКТИВНЫЙ КОНТРОЛЬ уровня глюкозы в крови в течение суток2
ЛУЧШАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ в сравнении с обычной формой метформина2
УДОБСТВО ПРИМЕНЕНИЯ один раз в сутки3 4
ПОВЫШЕНИЕ ПРИВЕРЖЕННОСТИ пациентов терапии5
á
™ 1000 мг НОВАЯ ФОРМА ВЫПУСКА ПРОЛОНГИРОВАННОГО МЕТФОРМИНА В ОДНОЙ ТАБЛЕТКЕ
IHI ~
Сокращённая инструкция по медицинскому применению qienapan ГЛЮК0ФАЖ*Л0НГ
ГЛНЖОФАЖ* ЛОНГ (метформин). Регистрационное удостоверение: для дозировки 500 мг ЛСР-002098/10, для дозировки 750 мг Л П-000509, для дозировки 1000 мг Л П-002396. ФАРМАКОТЕРАПЕВТНЧЕСКАЯ ГРУППА: гипоглике-мическое средство группы бигуанидов для перорального применения. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ДОЗИРОВКА: Таблетки пролонгированного действия 500 мг, 750 мг, 1000 мг. ПОКАЗАНИЯ: сахарный диабет 2-го типа у взрослых, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: в качестве монотерапии; в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином. ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома; почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 45 мл/мин); острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при хронической или тяжёлой диарее, многократных приступах рвоты), тяжёлые инфекционные заболевания (например, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей), шок; клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»); печёночная недостаточность, нарушение функции печени; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; беременность; лакшаци-доз (в т.ч. в анамнезе); применение в течение менее 48 ч до и втечение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (например, внутривенная уротрафия, ангиография) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); соблюдение гмпокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по применению. С осторожностью: улиц старше 60 лет, выполняющихтяжёлую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 45-59 мл/мин); в период грудного вскармливания. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости, 1 раз в день во время ужина. Доза препарата Глюкофах^ Лонг в форме таблеток пролонгированного действия подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ*: со стороны нервной системы: часта- нарушение вкуса (металлический привкус во рту); со стороны ЖКТ: очень часто -тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин во время приёма пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ1: Лактоацидоз является редким, но серьёзным осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у бальных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить приём препарата и немедленно обратиться к врачу. Применение метформинадолжно бьпь прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной. Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почеки2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы. УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК по рецепту. СРОК ГОДНОСТИ: 3 года. Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу: ООО «Мерк», 115054 Москва, ул. Валовая, д. 35, тел.: +7495 937 33 04; факс: +7 495 937 33 05, e-mail: [email protected]. 'Полия информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению. Ссылки: 1. GelShield Diffusion System. Патент W099/47128.2. Blonde L, Dailey G.E., Jabbour S.A., Reasner C.A., Mills DJ. Gastrolntestinaltolerabllity of extended release metformin tablets compared to Immediate-release metformin tablets -results of a retrospective cohort study. Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20:565-72.3. Timmins P., Donahue S„ Meeker J., Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended release metformin formulation. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44 (7): 721-729.4. Инструкция по медицинскому применению Глюкофаж® Лонг 500 мгЛСР-002098/10-080213; инструкция по медицинскому применению Глкжофаж® Лонг750 МГЛП000509-080413.5. Donnelly L.A. Diabetes, obesity and Metabolism 2009; 11:338-342. Данная версия инструкции по медицинскому применению для дозировки 500мг действительна с 11 марта 2016 г.; для дозировки 750 мг действительна с21 марта 2016 г.; для дозировки 1000 мг действительна с 22 марта 2016 г. Соответствует CCDS V 6.0.
RUS-CIS/GLUPL/0217/0008
На правах рекламы
В целом Глюкофаж® Лонг хорошо переносился пациентами с СД2.
Обсуждение
В нашем исследовании пациенты наблюдались в течение 6 мес. Средняя продолжительность заболевания составляла 3,1±3,3 года, средняя продолжительность лечения Глюкофаж® Лонг - 21,3+17,5 нед со средней дозировкой препарата 1274,9+446,5 мг.
Первичной конечной точкой была оценка приверженности терапии на основании подсчета количества принятых пациентами таблеток. Измерения проводились для всех испытуемых в течение всего периода исследования. В общей сложности 194 пациента показали очень высокую приверженность терапии (>90%), 7 пациентов - высокую (75-90%). Данные результаты показывают, что прием препарата с замедленным высвобождением может способствовать лучшей приверженности пациентов назначенной терапии, а следовательно, лучшему гликемическому контролю.
Общее снижение количества пациентов с показателями ГКН выше целевых значений [115 (57,2%) пациентов в 1-й визит vs 85 (42,3%) пациентов в 5-й визит] и с НЬА1с выше ИЦП [96 (47,8%) пациентов в 1-й визит vs 86 (42,8%) пациентов в 5-й визит] подтверждает высокую эффективность препарата Глюкофаж® Лонг. Полученные результаты могут говорить о том, что, несмотря на аналогичные дозировки метформина НВ и препарата Глюкофаж® Лонг (метформин НВ 1379,6+431,9 мг; Глюкофаж® Лонг: 1274,9+ 446,5 мг), возможно, большая эффективность препарата пролонгированного действия может быть связана с повышенной приверженностью пациентов терапии.
Практически вся выборка пациентов в исследовании предпочла Глюкофаж® Лонг (96,5%, или 194 пациента) мет-формину НВ. В качестве основной причины пациенты чаще всего указывали удобство применения (n=178; 88,6%), при этом в качестве 2-й по частоте встречаемости причины (5,5%; 11 пациентов) указывалась высокая эффективность препарата. 3 (1,5%) пациента отметили улучшенную переносимость как причину выбора. Следует отметить, что предыдущие исследования также показали улучшение переносимости препарата при переводе пациентов с мет-формина НВ на препарат с замедленным высвобождением вещества [28].
Исследуемый препарат показал свою безопасность. В целом 25 (12,4%) пациентов сообщили о НЯ и 3 (1,5%) пациента - о серьезных НЯ. Среди них соответственно 4 (2,0%) и 1 (0,5%) пациент сообщили о НЯ и серьезных НЯ, связанных с проводимой терапией. Только 4 (2,0%) пациента сообщили о расстройствах ЖКТ, гипогликемия была зафиксирована у 1 (0,5%) пациента, к тому же она не была связана с проводимой терапией.
Обсуждение результатов по первичной конечной точке
Результаты данного исследования, проведенного на российской популяции пациентов, сопоставимы с результатами одного из исследований последних лет. Donnelly и соавт. показали, что прием метформина Лонг был ассоциирован
с более высоким комплайенсом (80%) по сравнению с приемом метформина НВ (72%, р=0,0026), а также приводил к улучшению гликемического контроля [33]. В последние годы также сообщалось, что Глюкофаж® Лонг более эффективно контролирует уровень глюкозы в крови после однократного приема по сравнению с метформином НВ, что сопоставимо с результатами нашего исследования. Кроме того, препарат пролонгированного действия улучшает показатели приверженности пациентов терапии, что может способствовать и объяснять лучшие показатели контроля гликемии и уменьшение количества побочных эффектов со стороны ЖКТ [22, 26, 28, 34].
Результаты данного исследования также соотносятся с результатами работы S. ^ЬЬоиг и В. Ziring, которые предположили, что прием препарата пролонгированного действия может привести к лучшему гликемическому контролю, что в свою очередь снизит затраты на здравоохранение и улучшит показатели здоровья населения [22].
Данный анализ результатов показал, что пациенты, которые перешли с приема метформина НВ (2 или 3 раза в сутки) на прием метформина с пролонгированным действием (1 раз в сутки), продемонстрировали высокую и очень высокую приверженность терапии. Из этого можно сделать вывод, что прием препарата 1 раз в день является более удобным вариантом для пациента, а это в свою очередь способствует повышению приверженности терапии и лучшему гликемическому контролю.
Данное исследование является одной из первых работ, проведенных в Российской Федерации по оценке приверженности терапии, при переводе пациентов с СД2 с одной лекарственной формы на другую в пределах одного и того же международного непатентованного наименования. При этом исследование проведено в условиях реальной клинической практики, а значит, может отражать те возможности, которые достижимы в условиях амбулаторного лечения пациентов с СД2, у которых предполагается или имеется проблема с приверженностью терапии. Исследование показало, что применение препарата с замедленным высвобождением вещества ассоциируется с лучшим гликемическим контролем и благоприятным профилем безопасности. Очень высокий и высокий уровни приверженности терапии и улучшение показателей гликемии на фоне приема препарата Глюкофаж® Лонг могут рассматриваться как подтверждение рациональности выбора данного препарата в реальной клинической практике для пациентов с СД2.
Заключение
Во многих исследованиях было показано, что СД2 является прогрессирующим заболеванием и фармакологическое лечение имеет важное значение для поддержания целевых показателей гликемии и снижения вероятности неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Несмотря на то что приверженность терапии приводит к положительным результатам лечения, зачастую данный показатель бывает очень низким. Существует множество причин плохой приверженности терапии, включая возраст, социальные, пси-
хологические и экономические факторы. Необходимо принимать меры по повышению удовлетворенности пациентов лечением и отдавать предпочтение использованию наиболее простых и удобных схем терапии. Одной из подобных страте-
гий является снижение кратности приема препаратов. Терапия Глюкофаж® Лонг в рамках данного исследования продемонстрировала высокую эффективность и безопасность в терапии пациентов с СД2.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, член правления Российской ассоциации эндокринологов, Москва E-mail: [email protected]
Барыкина Ирина Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, председатель ассоциации врачей-эндокринологов Волгоградской области
Бондарь Ирина Аркадьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный эндокринолог Сибирского федерального округа
Вайсберг Александра Рудольфовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России
Вербовая Нелли Ильинична - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, Самара
Жукова Лариса Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
Замятина Ольга Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России, Москва
Киселева Татьяна Петровна - доктор медицинских наук, профессор, кафедра внутренних болезней и эндокринологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный эндокринолог Уральского федерального округа, член правления Российской ассоциации эндокринологов, председатель Свердловского отделения Российской ассоциации эндокринологов, Екатеринбург
Моругова Татьяна Вячеславовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Хосталек Ульрике Готвальд - глобальный медицинский директор кардиометаболического направления «Мерк КГА», Дарм-штадт, Германия
Шабалина Елена Александровна - медицинский советник ООО «Мерк», Москва
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes Atlas - Home, 2015. URL: http://www.diabetesatlas. org/. (date of access November 9, 2017)
2. Дедов И.И., Омельяновский В.В., Шестакова М.В., Авксентьева М.В. и др. Сахарный диабет как экономическая проблема в Российской Федерации // Сахарный диабет. 2016. № 1. С. 29-43.
3. American Diabetes Association, A. D. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, suppl. 1. P. S81-S90.
4. Glycemic Control and Medication Compliance in Diabetic Patients. URL: https://www.medscape.com/viewartic1e/465932_4. (date of access November 9, 2017)
5. Nonadherence epidemic: impact on patients with diabetes. APhA DruglnfoLine. URL: http://www.mrm.pharmacist.com/focus-diabetes-care/nonadherence-epidemic-impact-patients-diabetes. (date of access November 9, 2017)
6. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.
7. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2014 // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, suppl. 1. P. S14-S80.
8. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M., Mills D.J. et aL Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial // Am. J. Med. 1997. Vol. 103. P. 491-497.
9. DeFronzo R.A., Goodman A.M.; Group, the M. M. S. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 541-549.
10. Boussageon R. et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials // PLoS Med. 2012. Vol. 9. Article ID e1001204.
11. Hirst J.A., Farmer A.J., Ali R., Roberts N.W. et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 446-454.
12. Rojas L.B.A., Gomes M.B. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes // Diabetol. Metab. Syndr. 2013. Vol. 5. P. 6-20.
13. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 854-865.
14. Kooy A. et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. 2009. Vol. 169. P. 616.
15. Roussel R. et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis // Arch. Intern. Med. 2010. Vol. 170. P. 1892.
16. Colwell J. DCCT findings: applicability and implications for NIDDM // Diabetes Rev. 1994. Vol. 2. P. 277-291.
17. Baynes J.W., Thorpe S.R. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 1-9.
18. Beisswenger P.J., Howell S.K., Touchette A.D., Lal S. et al. Metformin reduces systemic methylglyoxal levels in type 2 diabetes // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 198-202.
19. Beisswenger P., Ruggiero-Lopez D. Metformin inhibition of glycation processes // Diabetes Metab. 2003. Vol. 29. P. 6S95-6S103.
20. Standeven K.F. et al. The effect of dimethylbiguanide on thrombin activity, FXIII activation, fibrin polymerization, and fibrin clot formation // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 189-197.
21. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man // Diabetes Metab. 2003. Vol. 29. P. 6S44-6S52.
22. Jabbour S., Ziring B. Advantages of extended-release metformin in patients with type 2 diabetes mellitus // Postgrad. Med. 2011. Vol. 123. P. 15-23.
23. Vakkilainen J., Steiner G., Ansquer J.-C., Perttunen-Nio H. et al. Fenofibrate lowers plasma triglycerides and increases LDL particle diameter in subjects with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 627-628.
24. Sampanis C., Zamboulis C. Arterial hypertension in diabetes mellitus: from theory to clinical practice // Hippokratia. 2008. Vol. 12. P. 74-80.
25. Marathe P.H., Gao H.X., Close K. L. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017 // J. Diabetes. 2017. Vol. 9. P. 320-324.
26. Davidson J., Howlett H. New prolonged-release metformin improves gastrointestinal tolerability // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2004. Vol. 4. P. 273-277.
27. Timmins P., Donahue S., Meeker J., Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation // Clin. Pharmacokinet. 2005. Vol. 44. P. 721-729.
28. Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A., Reasner C.A. et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. 2004. Vol. 20. P. 565-572.
29. Kim C.-H. et al. Safety, tolerability, and efficacy of metformin extended-release oral antidiabetic therapy in patients with type 2 diabetes: an observational trial in Asia // J. Diabetes. 2012. Vol. 4. P. 395-406.
30. Fujioka K., Pans M., Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release metformin to a once-daily extended-release formulation // Clin. Ther. 2003. Vol. 25. P. 515-529.
31. Derosa G., D'Angelo A., Romano D., Maffioli P. Effects of metformin extended release compared to immediate release formula on glycemic control and glycemic variability in patients with type 2 diabetes // Drug Des. Devel. Ther. 2017. Vol. 11. P. 1481-1488.
32. Garcia-Perez L.-E., Alvarez M., Dilla T., Gil-Guillen V. et al. Adherence to therapies in patients with type 2 diabetes // Diabetes Ther. 2013. Vol. 4. P. 175-194.
33. Donnelly L.A., Morris A.D., Pearson E. R. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population-based study // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11. P. 338-342.
34. Feher M.D., Al-Mrayat M., Brake J., Leong K.S. Tolerability of prolonged-release metformin (Glucophage(R) SR) in individuals intolerant to standard metformin -- results from four UK centres // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2007. Vol. 7. P. 225-228.
REFERENCES
1. IDF Diabetes Atlas - Home, 2015. URL: http://www.diabetesatlas. org/. (date of access November 9, 2017)
2. Dedov I.I., Omel'yanovskiy V.V., Shestakova M. V., Avksent'eva M.V., Ignatyeva V.I. Diabetes mellitus as an economic problem in Russian Federation. Sakharni diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19 (1): 29-43. (in Russian)
3. American Diabetes Association, A. D. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, suppl. 1. P. S81-S90.
4. Glycemic Control and Medication Compliance in Diabetic Patients. URL: https://www.medscape.com/viewarticle/465932_4. (date of access November 9, 2017)
5. Nonadherence epidemic: impact on patients with diabetes. APhA DrugInfoLine. URL: http://www.mrm.pharmacist.com/focus-diabetes-care/nonadherence-epidemic-impact-patients-diabetes. (date of access November 9, 2017)
6. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 837-53.
7. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2014. Diabetes Care. 2014; 37 (1): S14-80.
8. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M., Mills D.J., et al. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med. 1997; 103: 491-7.
9. DeFronzo R.A., Goodman A.M.; Group, the M. M. S. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1995; 333: 541-9.
10. Boussageon R., et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med. 2012; 9: e1001204.
11. Hirst J.A., Farmer A.J., Ali R., Roberts N.W., et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control. Diabetes Care. 2012; 35: 446-54.
12. Rojas L.B.A., Gomes M.B. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2013; 5: 6-20.
13. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 854-65.
14. Kooy A., et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2009; 169: 616.
15. Roussel R., et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med. 2010; 170: 1892.
16. Colwell J. DCCT findings: applicability and implications for NIDDM. Diabetes Rev. 1994; 2: 277-91.
17. Baynes J.W., Thorpe S.R. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm. Diabetes. 1999; 48: 1-9.
18. Beisswenger P.J., Howell S.K., Touchette A.D., Lal S., et al. Metformin reduces systemic methylglyoxal levels in type 2 diabetes. Diabetes. 1999; 48: 198-202.
19. Beisswenger P., Ruggiero-Lopez D. Metformin inhibition of glycation processes. Diabetes Metab. 2003; 29: 6S95-103.
20. Standeven K.F., et al. The effect of dimethylbiguanide on thrombin activity, FXIII activation, fibrin polymerization, and fibrin clot formation. Diabetes. 2002; 51: 189-97.
21. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab. 2003; 29: 6S44-52.
22. Jabbour S., Ziring B. Advantages of extended-release metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. Postgrad Med. 2011; 123: 15-23.
23. Vakkilainen J., Steiner G., Ansquer J.-C., Perttunen-Nio H., et al. Fenofibrate lowers plasma triglycerides and increases LDL particle diameter in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25: 627-8.
24. Sampanis C., Zamboulis C. Arterial hypertension in diabetes mellitus: from theory to clinical practice. Hippokratia. 2008; 12: 74-80.
25. Marathe P.H., Gao H.X., Close K. L. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017. J Diabetes. 2017; 9: 320-4.
26. Davidson J., Howlett H. New prolonged-release metformin improves gastrointestinal tolerability. Br J Diabetes Vasc Dis. 2004; 4: 273-7.
27. Timmins P., Donahue S., Meeker J., Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 721-9.
28. Blonde L., DaiLey G.E., Jabbour S.A., Reasner C.A., et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2004; 20: 565-72.
29. Kim C.-H., et al. Safety, tolerability, and efficacy of metformin extended-release oral antidiabetic therapy in patients with type 2 diabetes: an observational trial in Asia. J Diabetes. 2012; 4: 395-406.
30. Fujioka K., Pans M., JoyaL S. GLycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release metformin to a once-daily extended-release formulation. Clin Ther. 2003; 25: 515-29.
31. Derosa G., D'AngeLo A., Romano D., MaffioLi P. Effects of metformin extended release compared to immediate release formula on gLycemic control and gLycemic variability in patients with type 2 diabetes. Drug Des DeveL Ther. 2017; 11: 1481-8.
32. Garcia-Perez L.-E., Alvarez M., DiLLa T., Gil-Guillen V., et al. Adherence to therapies in patients with type 2 diabetes. Diabetes Ther. 2013; 4: 175-94.
33. DonneLLy L.A., Morris A.D., Pearson E. R. Adherence in patients transferred from immediate reLease metformin to a sustained reLease formulation: a popuLation-based study. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 338-42.
34. Feher M.D., AL-Mrayat M., Brake J., Leong K.S. ToLerabiLity of proLonged-reLease metformin (GLucophage(R) SR) in individuals intoLerant to standard metformin -- resuLts from four UK centres. Br J Diabetes Vasc Dis. 2007; 7: 225-8.
