CC BY
64
Ремедиум. 2022. Т. 26, № 1. — 21 — Remedium. 2022. Vol. 26, no. 1.
Медицина и фармация: правовые и этические
проблемы
Обзорная статья
УДК 615.1:339.976
doi:10.32687/1561-5936-2022-26-1-21-25
Приведение регистрационных досье в соответствие с требованиями ЕАЭС — приоритет номер один для предприятий фармацевтической отрасли
Александр Владимирович Плотников1, Татьяна Александровна Королева2
1 2ЗАО «ЭКОлаб», Электрогорск, Московская область, Российская Федерация
1plotnikov.a@ekolab.ru, https://orcid.org/0000-0002-0838-1325 2ekolab-koroleva.t@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8415-5485
Аннотация. В соответствии с Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23.12.2014, начиная с 2026 г. оборот лекарственных средств на территории всех стран-участниц ЕАЭС — России, Белоруссии, Казахстана, Кыргызстана и Армении — будет регулироваться наднациональными правовыми актами и нормами ЕАЭС. Чтобы не потерять рынки сбыта, отечественным фармацевтическим производителям необходимо до 31.12.2025 все регистрационные досье на лекарственные препараты, зарегистрированные ранее, привести в соответствие с требованиями ЕАЭС, и получить регистрационные удостоверения формата ЕАЭС. В статье проанализирован объём работ, который необходимо выполнить для приведения в соответствие с требованиями ЕАЭС одного регистрационного досье на лекарственный препарат, представлены временные затраты, основной акцент делается на проектном подходе к решению задачи перехода на правовые нормы ЕАЭС.
Ключевые слова: правила регистрации и экспертизы, приведение в соответствие, ЕАЭС
Для цитирования: Плотников А. В., Королева Т. А. Приведение регистрационных досье в соответствие с требованиями ЕАЭС — приоритет номер один для предприятий фармацевтической отрасли // Ремедиум. 2022. № 1. С. 21—25. doi:10.32687/1561-5936-2022-26-1-21-25.
Medicine and pharmacy: legal and ethical problems
Review article
Bringing registration dossiers in line with the requirements of the EAEU is the number one priority
for pharmaceutical industry enterprises
Alexander V. Plotnikov1, Tatyana A. Koroleva2
1 2Closed Joint Stock Company "EKOlab", Electrogorsk, Moscow Region, Russian Federation 1plotnikov.a@ekolab.ru, https://orcid.org/0000-0002-0838-1325
2ekolab-koroleva.t@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8415-5485
Annotation. In accordance with the Agreement on Uniform Principles and Rules for the Circulation of Medicines within the Eurasian Economic Union dated December 23, 2014, starting in 2026, the circulation of medicines in the territory of all EAEU member states: Russia, Belarus, Kazakhstan, Kyrgyzstan and Armenia, will be governed by supranational legal acts and norms of the Union. In order not to lose sales markets, domestic pharmaceutical manufacturers must, by December 31, 2025, bring all registration dossiers for drugs registered earlier to comply with the requirements of the Union, and obtain registration certificates in the EAEU format. The article analyzes the amount of work that needs to be done to bring one registration dossier for a medicinal product in line with the Union's requirements, presents the time costs and the main emphasis is on a project-based approach to solving the problem of transition to the EAEU legal norms.
Keywords: registration and examination rules, harmonization, EAEU
For citation: Plotnikov A. V., Koroleva T. A. Bringing registration dossiers in line with the requirements of the EAEU is the number one priority for pharmaceutical industry enterprises. Remedium. 2022;(1):21-25. (In Russ.). doi:10.32687/1561-5936-2022-26-1-21-25.
Все действующие регистрационные удостоверения на лекарственные препараты (ЛП), выданные по национальным процедурам, будут недействи-
© А. В. Плотников, Т. А. Королева , 2022
тельны с 01.01.2026. В соответствии с Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономи-
ческого союза (ЕАЭС) от 23.12.20141, начиная с 2026 г. оборот лекарственных средств на территории всех стран — участниц ЕАЭС (Россия, Белоруссия, Казахстан, Кыргызстан и Армения) будет регулироваться наднациональными правовыми актами и нормами ЕАЭС. Поэтому для того, чтобы не потерять рынки сбыта, отечественным фармацевтическим производителям необходимо до 31.12.2025 все регистрационные досье на ЛП, зарегистрированные ранее, привести в соответствие с требованиями ЕАЭС, и получить регистрационные удостоверения формата ЕАЭС.
На первый взгляд может показаться, что времени предостаточно. Действительно, до прекращения действия национальных регистрационных удостоверений — ещё почти 4 года, и до начала 2026 г. постепенно, не прилагая экстраординарных усилий, можно всё успеть. Так ли это? Давайте проанализируем.
Гармонизация с международными требованиями
Основной документ, регламентирующий переход к требованиям ЕАЭС, — «Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (Правила регистрации и экспертизы), утверждённые Решением № 78 Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 03.11.20162.
Однако разработка всей наднациональной нормативной базы обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС осуществлялась, опираясь, главным образом, на международный опыт регуляторных органов, таких как Всемирная организация здравоохранения, Европейское медицинское агентство, Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком и др. В новых правилах приоритетную роль играет соответствие требованиям надлежащих фармацевтических практик (GMP, GLP, GCP, GDP и т. д.) и уделяется большое внимание исполнению процедур по обеспечению качества, безопасности и эффективности ЛП в соответствии с требованиями, составленными на основании международных принципов и норм. Итогом такой работы стала глобальная гармонизация регу-ляторных требований ЕАЭС с международными стандартами.
Например, приложение № 1 к решению № 78 Совета ЕЭК, в котором прописаны требования к документам регистрационного досье, идентично по структуре и составу Дополнению I к Директиве 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета Ев-
1 Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Ратифицировано Федеральным законом от 31.01.2016 № 5-ФЗ. Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/420307203 (дата обращения: 25.10.2021).
2 О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78. Режим доступа: http:// docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411969/cncd_21112016_78 (дата обращения: 25.10.2021).
ропейского союза от 06.11.2001 «О кодексе Сообщества в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения»3.
Сегодня с большой уверенностью можно констатировать, что правовое поле ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств на 99% уже приведено в соответствие с международными стандартами. Производитель ЛП в регистрационных документах должен представить в полном объёме развёрнутые данные, подтверждающие, что на всех этапах жизненного цикла (разработка, промышленное производство, контроль качества, реализация и фармаконад-зор) выполняются требования надлежащих фармацевтических практик.
Стоит отметить, что в России относительно недавно стала применяться практика регистрации новых ЛП, немного приближенная к европейскому формату. Речь идет о вступлении в силу приказа Минздрава России от 12.07.2017 № 409н «Об утверждении порядка формирования регистрационного досье на лекарственный препарат и требования к документам в его составе» 4. Согласно циркуляру регуляторного органа состав регистрационного досье стал включать в себя четыре модуля, составление которых требует от производителей развёрнутого предоставления данных о регистрируемом ЛП. Однако регистрация по этим правилам длилась все 3 года (до 31.12.2020), и основной массив регистрационных досье был сформирован до вступления в силу приказа Минздрава России № 409н и имеет минимальный набор регистрационных данных. Кроме того, гармонизированные требования ЕАЭС предусматривают в регистрационном досье уже 5 модулей и вводят в его состав новые документы — например, листок-вкладыш и общая характеристика ЛП, первый из которых предусматривает проведение пользовательского тестирования.
Таким образом, приведение ЛП в соответствие с требованиями ЕАЭС равносильно созданию регистрационного досье на ЛП международного формата, которое коренным образом отличается от состава регистрационных досье, поданных на регистрацию до вступления в силу приказа Минздрава России № 409н. Иными словами, предстоит создать новое регистрационное досье, отвечающее современ-
3 Директива 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 06.11.2001 о кодексе о лекарственных препаратах для медицинского применения Сообщества. Перевод: PharmAdvisor, версия перевода от 21.02.2021. Режим доступа: https://pharmadvisor.ru/document/ tr3537 (дата обращения: 25.10.2021).
4 Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12.07.2017 № 409н «Об утверждении порядка формирования регистрационного досье на лекарственный препарат и требования к документам в его составе, требований к объему информации, предоставляемой в составе регистрационного досье, для отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения и порядка представления документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации». Зарегистрирован 08.08.2017 № 47706. Режим доступа: http:// publication.pravo.gov.ru/Document/View/
0001201708090013?index=0&rangeSize=10 (дата обращения: 25.10.2021).
ным международным требованиям по европейским стандартам.
Необходим системный проектный подход
Для осуществления всего комплекса мероприятий по переходу к требованиям ЕАЭС необходим системный проектный подход.
Действительно, процедура приведения регистрационного досье в соответствие — многоуровневая и трудоёмкая задача. Она подразумевает исправление и дополнение регистрационной документации на ЛП в соответствии с новыми, научно обоснованными международными стандартами, а также проведение комплекса работ по доклиническим и клиническим испытаниям, если такие не проводились ранее или проводились, но не в полном объёме.
Кроме того, необходимо предусмотреть разработку и валидацию дополнительных аналитических методик, которые ранее не требовались на национальном уровне, возможную доработку методов производства, изучение современных международных клинических данных практического применения ЛП и по необходимости внесение изменений в регистрационные документы, проведение испытаний и составление документов, подтверждающих качество ЛП в соответствии с международными требованиями [1] и т. д. Перед отечественными производителями ЛП сегодня стоят задачи, решение которых потребует административных, человеческих и финансовых ресурсов.
Поэтому сам факт наличия национального регистрационного удостоверения ещё не даёт никаких преференций при выходе на рынок ЕАЭС и не предоставляет никаких гарантий, что ЛП будет допущен к обращению на рынке ЕАЭС. Если ЛП не сможет соответствовать новым современным реалиям, то он не пройдёт процедуру приведения в соответствие и не будет разрешён для обращения на рынке ЕАЭС.
Стоит отметить, что ЛП, не прошедшие процедуру приведения в соответствие до 31.12.2025 и не получившие регистрационные удостоверения ЕАЭС, могут быть допущены на рынок ЕАЭС только через процедуру первичной регистрации, включающую в себя проведение всего комплекса доклинических и клинических мероприятий и, следовательно, влекущую дополнительные финансовые затраты и потери в виде недополученной прибыли.
Чтобы осуществить переход к требованиям ЕАЭС с минимальными потерями, учитывая объём и сложность задач, в этот процесс, кроме отделов по регистрации, должны быть вовлечены все структурные подразделения предприятия, отвечающие за обеспечение качества, производство, контроль качества, фармаконадзор [2] и снабжение.
Кроме того, учитывая, что в новых Правилах регистрации и экспертизы ключевую роль играет соответствие требованиям надлежащим фармацевтическим практикам и упор делается, главным образом, на качество продукции (модуль 3 регистрационного досье), её безопасность и эффективность, то первостепенной задачей для отечественных фарм-
производителей для приведения ЛП в соответствие с международными договорами и актами, составляющими право ЕАЭС, становится переустройство фармацевтической системы качества в соответствии с мировыми стандартами: изменение структуры, состава, документооборота, расширение штата и т. д.
Например, как пишет авторитетное интернет-издание «Портал GxP News», ссылаясь на информацию одного из игроков фармацевтического рынка, «требования единого рынка союза охватывают все этапы выпуска лекарств от разработки и производства до реализации продукции», поэтому «изменения коснутся ключевых подразделений компании, вырастет штат сотрудников». В статье говорится, что для осуществления перехода к требованиям ЕАЭС в компании планируется привлечь более 40 новых специалистов. Намечено расширение лаборатории отдела контроля качества. «Будут пересмотрены и подготовлены документы, проведён анализ препаратов на разных этапах, чтобы включить данные в регистрационные досье по правилам единого рынка, актуализированы документы на фармсубстанции». Издание подчеркивает, что при реализации этого проекта «большая нагрузка ляжет на химиков, технологов, сотрудников подразделений регистрации и снабжения. Кроме них в проекте задействуют представителей служб качества и управления качеством, департамента управления продуктовым портфелем и производства компании». В целом, переход на требования ЕАЭС для 140 зарегистрированных ЛП в статье оценивается в 350 млн руб. 5
Объём работ и фактор времени
Теперь рассмотрим процесс приведения в соответствие с точки зрения временных затрат. Сколько на самом деле может понадобиться времени для подготовки всей необходимой регистрационной документации для одного ЛП?
Регистрационное досье состоит из пяти модулей:
1. Административная информация.
2. Резюме общего технического документа.
3. Качество.
4. Отчеты о доклинических (неклинических) исследованиях.
5. Отчет о клинических исследованиях.
Рассмотрим самые трудоёмкие разделы, на подготовку которых потребуется значительное количество времени при осуществлении процесса приведения в соответствие (таблица).
Если рассмотреть временные затраты линейно, то ориентировочно получается 9—10 мес. На заполнение остальных разделов регистрационного досье, не указанных в таблице, оценочно может уйти от 1 до 2 мес.
Стоит учесть, что также потребуется время на перевод документов иностранного производителя
5 Компании «ВЕРТЕКС» потребуется 350 млн руб. для перехода
на требования ЕАЭС. GxP News. Режим доступа: https:// gxpnews.net/2021/10/kompanii-verteks-potrebuetsya-350-mln-rublej-dlya-perehoda-na-trebovaniya-eaes (дата обращения: 25.10.2021).
Примерные затрыта времени на подготовку основных разделов регистрационного досье
№ пункта Наименование пункта регистрационного до- Время на
досье сье/описание подготовку
Модуль 1. Административная информация
1.3.1. Проекты общей характеристики ЛП, инструкции по медицинскому применению (листка-вкладыша), составленные в соответствии с тре-
бованиями актов органов ЕАЭС 2 нед
1.3.3 Описание результатов пользовательского тестирования текста инструкции по медицинскому применению. Включает разработку протокола тестирования, формирование фокус-группы, проведение тестирования, составле-
ние отчёта (70—100 листов)* 1,5—2 мес
1.5.7 Проект нормативного документа по качеству для ЛП, подготовленный в соответствии с ре-
комендациями ЕЭК 2—3 нед
1.10.3 План управления рисками на ЛП, заявляемый на регистрацию в соответствии с требованиями Правил надлежащей практики фармако-
надзора ЕЭС** 1,5—2 мес
Модуль 2. Резюме общего технического документа
2.3 Общее резюме по качеству 1 мес
2.4 Обзор доклинических данных 3 нед
2.5 Обзор клинических данных 3 нед
2.6 Резюме доклинических исследований 2 нед
2.7 Резюме клинических исследований 2 нед
Модуль 3. Качество
3.2.S Активная фармацевтическая субстанция 1 мес
3.2.P ЛП 1—2 мес
* Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 88. Режим доступа: http://docs.eaeunion.org/docs/ ru-ru/01411951/cncd_21112016_88 (дата обращения: 25.10.2021).
**Об утверждении Правил надлежащей практики фармако-надзора Евразийского экономического союза. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87. Режим доступа: http://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411948/ cncd_21112016_87 (дата обращения: 25.10.2021).
фармацевтической субстанции для подготовки разделов 2.3.S «Общее описание» и 3.2.S «Активная фармацевтическая субстанция» (мастер-файл на активную фармацевтическую субстанцию, сертификаты, паспорта качества, письма и т. д.), а также сертификатов на стандартные образцы.
Кроме того, в разделе 3.2.Р «Лекарственный препарат» предусмотрен многоуровневый подраздел 3.2.Р.2 «Фармацевтическая разработка». При создании формата этого подраздела использовалось европейское Гармонизированное трёхстороннее руководство ICH «Фармацевтическая разработка Q8(R2)»6. Раздел содержит развёрнутую информацию «об исследованиях по разработке, проведенных с целью доказательства того, что лекарственная форма, состав, производственный процесс, система упаковки (укупорки), микробиологические характеристики, указания по приготовлению конечной лекарственной формы, пригодной для непосредственного использования, соответствуют планируемому
6 Фармацевтическая разработка Q8(R2). Текущая версия (этап 4) от августа 2009 г. Международный Совет по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для медицинского применения. Гармонизированное трехстороннее руководство ICH. Перевод: PharmAdvisor, версия перевода от 04.12.2020. Режим доступа: https://pharmadvisor.ru/document/tr3614 (дата обращения: 25.10.2021).
применению, указанному в регистрационном досье лекарственного препарата». До вступления в силу приказа Минздрава России № 409н описание фармацевтической разработки для регистрации ЛП не требовалось, поэтому держатели «древних» регистрационных удостоверений могут столкнуться с определёнными трудностями при составлении данного подраздела.
Стоит отметить, что изменен подход к предоставлению данных о процессе производства ЛП — подраздел З.2.Р.З. Для установления единых требований к формированию этого раздела были изданы Рекомендации Коллегии ЕЭК № 3 «О руководстве по производству лекарственных форм для медицинского применения» от 29.01.2019 7, а его структура регламентирована Правилами регистрации и экспертизы.
В структуру подраздела 3.2.Р.3 отдельным пунктом входит п. 3.2.Р.3.5 «Валидация производственного процесса и (или) его оценка». Для его формирования предусмотрены Рекомендации Коллегии ЕЭК № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения» от 19.09.2017 8.
Как видим, процесс приведения регистрационного досье в соответствие с требованиями ЕАЭС достаточно трудоёмок и может потребовать значительного количества времени.
Длительность взаимодействия с регуляторным органом по процедуре приведения регистрационного досье в соответствие, согласно Правилам регистрации и экспертизы, не превышает 100 календарных дней с момента подачи заявления и подготовленного регистрационного досье. Кроме этого периода процедурой предусмотрены два временных интервала для работы заявителя: первый — по запросу уполномоченного органа по предоставлению недостающих или исправленных документов (до 90 календарных дней) и второй — по запросу уполномоченного органа по предоставлению дополнительных документов и материалов, необходимых разъяснений и уточнений (до 90 календарных дней). Таким образом, в целом на взаимодействие с уполномоченным органом уйдет до 280 календарных дней, или 9 мес с момента подачи заявления до получения регистрационного удостоверения. Таким образом, крайний срок для приведения в соответствие и подачи заявления регулятору приходится на март 2025 г., а на весь процесс подготовки регистрационных досье в соответствии с требованиями ЕАЭС остается 3 года и 3 мес. Кроме того, надо иметь в виду, что заявления, по которым регистрационные
7 О Руководстве по производству готовых лекарственных форм лекарственных препаратов. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 29.01.2019 № 3. Режим доступа: Ы^:// docs.eaeunion.org/docs/га-га/01420920/с1сг_30012019_3 (дата обращения: 25.10.2021).
8 О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26.09.2017 № 19. Режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01414949/ с1сг_28092017_19 (дата обращения: 25.10.2021).
удостоверения не будут получены (не успеют получиться) в срок до 31.12.2025, будут аннулированы.
Следовательно, если сегодня не принять кардинальных экстраординарных мер для решения задач по переходу на «рельсы» ЕАЭС, то оставшегося периода хватит для приведения в соответствие не более 4—5 ЛП.
Компании, осуществляющие консалтинговые услуги по переходу к требованиям ЕАЭС, на подготовку регистрационного досье в среднем отводят 6 мес и на период взаимодействия с национальным регулятором от подачи заявления до получения регистрационного удостоверения — 7 мес. Таким образом, осталось 7 полугодовых периодов до крайнего срока подачи заявления.
Очевидно, чтобы предприятию успеть привести все зарегистрированные по национальной процедуре ЛП в соответствие с требованиями ЕАЭС, одновременно должно находиться в работе несколько регистрационных досье. Гипотетически их количество можно рассчитать, приняв за константы значение двух временных интервалов: первый — на подготовку одного регистрационного досье приходится 6 мес, второй — количество полугодовых периодов — 7. Например, предприятие является держателем 42 регистрационных удостоверений, которые необходимо привести в соответствие. Тогда 42 разделить на 7, получим 6 регистрационных досье, работа над которыми должна проводиться одновременно «параллельными курсами».
Как организовать такую работу, учитывая, что, кроме неё, есть и текущие процессы по внесению изменений в регистрационные досье, продлению действия срочных регистрационных удостоверений
и регистрации новых препаратов? Ответ на этот вопрос должно дать высшее руководство фармацевтических компаний, исходя из масштаба работы (количество препаратов), выстроенной структуры менеджмента, отлаженной системы документооборота и соответствия производства и контроля качества правилам GMP.
Выводы
Таким образом, времени на «раскачку» для выхода на рынок ЕАЭС практически не осталось. Учитывая объем и масштаб работы, руководству компаний необходимо не просто активизировать процесс приведения регистрационных досье в соответствие с требованиями ЕАЭС, а форсированно приступить к его реализации. Без кардинальных мер в решении этого вопроса фармпроизводители рискуют потерять свои продуктовые портфели и, вследствие этого, уйти с рынка. Поэтому переход на «рельсы» ЕАЭС должен стать приоритетом номер один для предприятий фармацевтической отрасли на ближайшую перспективу.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Помазанов В. В., Марданлы С. Г., Борисов В. Ю. Экологическая лаборатория. Владимир; 2012. 184 с.
2. Ситникова Е. А., Марданлы С. Г., Рогожникова Е. П. Система фармаконадзора на реальном предприятии // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. № 2. С. 170—172.
REFERENCES
1. Pomazanov VV, Mardanly SG, Borisov VYu. Ecological laboratory. Vladimir; 2012. 184 p. (In Russ.)
2. Sitnikova EA, Mardanly SG, Rogozhnikova EP. Pharmacovigilance system at a real enterprise. Development and registration of medicines. 2018;(23):170-172. (In Russ.)
Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Contribution of the authors: the authors contributed equally to this article. The authors declare no conflicts of interests.
Статья поступила в редакцию 21.01.2022; одобрена после рецензирования 16.02.2022; принята к публикации 17.03.2022. The article was submitted 21.01.2022; approved after reviewing 16.02.2022; accepted for publication 17.03.2022.
