CC BY
81
ПРИОРИТЕТНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ
Е.А. Панова, Г.Ф. Тотчиев, И.Ю. Майскова, А.И. Узденова, С.Д .Семятов
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, Москва, Россия, 117198
В настоящее время все больше проводится исследований по выявлению особенностей рецепторного аппарата эндометрия и тонких механизмов гормонального воздействия, особенностей ангиогенеза, оценивается уровень экспрессии основных белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (РТБК, Ьс1-2, р53) у больных ГЭ и РЭ. Исследования показали, что лечебная тактика должна базироваться на двух факторах риска у женщин различных возрастных групп - наличии метаболического синдрома и рецидивирующего течения ГЭ.
Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, PTEN, р-53, нарушение апоптоза, метаболический синдром.
Проблема гиперпластических процессов эндометрия до настоящего времени остается предметом пристального интереса ученых и врачей. Многочисленные наблюдения показали, что одним из ключевых и пусковых механизмов нарушения процессов апоптоза является метаболический синдром, который характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсули-немией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии, являясь звеньями единой цепи обменных расстройств [16; 17]. Такая когорта пациенток в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположена к развитию ряда злокачественных новообразований [1; 2].
Гиперинсулинемия при метаболическом синдроме обусловлена снижением деградации инсулина в печени. Установлено, что в большинстве случаев при ожирении достаточно высок уровень лептина, и, по аналогии с ин-сулинорезистентностью, уже сформулировано понятие лептинорезистентно-сти, которая чаще всего сочетается с инсулинорезистентностью [3]. В условиях лептинорезистентности при метаболическом синдроме, вероятно, усиливается влияние лептина на инициацию оксидативного стресса и накопление керамидов, что может стимулировать развитие липотоксичности, конечным результатом которой является усугубление проявлений метаболическо-
го синдрома [4]. Другой стороной медали при оксидативном стрессе является гиперпродукция факторов воспаления, в частности циклооксигеназы-2, а также ее продукта - простагландина Е2 (активирует гиперпродукцию арома-тазы), которые являются мощным триггером снижения апоптоза и активации неоангиогенеза, принимая самое активное участие на канцерогенезе ги-перпластически измененного эндометрия [18]. В современной литературе сведения о взаимодействии лептина с гормонами репродуктивной системы противоречивы, однако некоторые исследователи достоверно показывают, что эстрогены и пролактин стимулируют выработку лептина, а андрогены ее тормозят [5; 15]. Кроме того, изменения концентрации лептина при метаболическом синдроме влияют на состояние репродуктивной системы, овари-альный стероидогенез, изменяют метаболизм стероидов, увеличивая соотношение эстрогены/андрогены, что приводит к развитию пролиферативных процессов в эндометрии [7; 8; 14]
Инактивация туморсупрессорного гена PTEN (Phosphatase and TENsin homolog) является одним из главных генетических дефектов при патологии эндометрия на фоне метаболического синдрома. В клетках с инактивиро-ванным PTEN, а следовательно, c дефицитом продукции антионкогенного белка, наблюдается стимуляция клеточной пролиферации, регуляция адгезии и миграции клеток. Наиболее часто наблюдаемый дефект PTEN - это инактивация обеих аллелей, что приводит к остановке синтеза белка, вызывая полную потерю функции клетки, нарушение процессов апоптоза и серьезный дефект ее фенотипа. Определение уровня экспрессии PTEN в биопта-те эндометрия иммуногистохимическим методом, а также компьютерная морфометрия являются перспективными методами раннего выявления предраковых процессов эндометрия, резкое снижение или исчезновение экспрессии которого происходит в 50-70% гиперпластических изменений эндометрия на фоне метаболического синдрома с появлением морфологических изменений [6; 9; 10; 19; 20]. При динамическом наблюдении за PTEN-негативными пациентками с ГЭ в сочетании с метаболическим синдромом в течение 3 лет было выявлено неблагоприятное течение заболевания, что проявлялось либо рецидивированием ГЭ, либо развитием аденокарциномы эндометрия [11]. Поэтому своевременное определение активности гена PTEN, особенно у пациенток с метаболическим синдромом, является важной прогностической процедурой, дающей информацию о степени вероятности трансформации гиперпластических процессов эндометрия в рак (рис. 1).
Гистологическая картина рецидивирующей ГЭ без атипии отличается от нерецидивирующего варианта ГЭ без атипии увеличением доли железистого компонента эндометрия и возрастанием железисто-стромального коэффициента, уменьшением содержания стромы, большими размерами клеток железистого эпителия, ядер, меньшими значениями ядерно-клеточного отношения и фактора формы ядра. Рецидивирующее течение ГЭ характеризуется
Рис. 1. Модель развития рака эндометрия
(по: Doll A. // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. - 2008. - № 108. -
Р. 221-229 c изм. [19])
более высоким содержанием генетического материала, повышенной экспрессией пролиферативных белков (р53,Ьс1-2). Морфологически это отражается в увеличении среднего показателя плоидности ядер эпителия желез, усилением пролиферативной активности и возрастанием «индекса дисдиф-ференцировки». Дальнейшее увеличение размеров клеток железистого эпителия, при уменьшении стромального компонента, высокое содержание же-лезисто-стромального компонента, увеличение количества ядрышек свидетельствуют о возможном переходе процесса в фазу атипической гиперплазии [12].
Консервативная терапия далеко не всегда способна эффективно воздействовать на «немой» эндометрий, так как уровень экспрессии дефектных рецепторов стероидных гормонов у пациенток с метаболическим синдромом выше, а индекс пролиферации, выраженность ангиогенеза и встречаемость мутантных генов РТБК и р53 ниже, чем у пациенток без метаболического синдрома [13]. Современную концепцию в тактике ведения пациенток с ГПЭ в сочетании с метаболическим синдромом и при рецидивирующем течении следует в целом рассматривать как своевременное оперативное лечение, но только после тщательной и правильной оценки факторов риска развития рака эндометрия, т. е. каждой конкретной пациентке необходимо обеспечить персонализированный подход к лечению.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Подлозкова Н.М., Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. - М., 2007.
[2] Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В. Клинико-гормональные особенности пролиферативных процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома // Проблемы современной онкологии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Барнаул, 2009. - С. 178.
[3] Чернышова А.Л. Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома: Автореф. дисс. ... к.м.н. - СПб,2009.
[4] Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. - СПб: Наука, 2007.
[5] Сафронникова Н.Р. Превентивная онкогинекология. - СПб: КОСТА, 2007.
[6] Пожарисский К.М., Лееман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний //Архив патологии. - 2008.
[7] McCampbell A.S. Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium // Clin. Cancer Res. - 2006. -Vol. 12. - № 21. - P. 6373-6378.
[8] Чернышова А.Л., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 1. -С. 18-23.
[9] Mutter G.L., Lin M.C., Fizgerald J.T. et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancer // J. Natl. Cancer Inst. - 2007. - № 92. -Р. 924-930.
[10] Kapucuoglu N. Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant endometrium and its correlation with hormone receptors,bcl-2,bax and apop-totic index // Pathol Res Pract. - 2007. - Vol. 203. - № 3. - P. 153-162.
[11] Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия. - М., 2008.
[12] Казачкова Э.А. Плоидность железистого эпителия слизистой оболочки матки при рецидивирующей гиперплазии эндометрия // Актуальные вопросы патологической анатомии. - М., 2009. - Т. .2.
[13] Iwase A., Takikawa S., Goto M., Suzuki K. et al. Insulin attenuates IGF-1-induced proliferation of granulose cells with an increase in PTEN. Departament of Obstetrics and Gynecology, Nagoya University Graduate School of Medicine // International Journal of Gynecology Obstetrics. - 2009. - Р. 661.
[14] Doll A. // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2008. - Р. 62-64.
[15] Кравец Е.Б., Чернышова А.Л., Коломиец Л.А. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 21-25.
[16] ВНОК. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). - М., 2009.
[17] Doll A., AbalM., Rigau M. Novel molecular profiles of endometrium cancer - new light throuth old windows // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2008. -Р. 221-229.
[18] Boruban M.C., Altundag K., Kilic G.S., Blankstein J. From endometrial hyperplasia to endometrial cancer: insight into the biology and possible medical preventive measures // Eur. J. Cancer Prev. - 2008, Apr. - № 17 (2). - P. 133-138.
[19] Doll A., Abal M. et al. Novel molecular profiles of endometrial cancer - new light through old windows // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. - 2008. -P.221-229.
[20] Sarmadi S., Izadi-Mood N., Sotoudeh K., Tavangar S.M. Altered PTEN expression; a diagnostic marker for differentiating normal, hyperplastic and neoplastic endometrium // Diagn. Pathol. - 2009, Nov. - № 25. - P. 4-41.
PRIORITY RISK FACTORS FOR HYPERPLASTIC PROCESSES
OF ENDOMETRIUM
E.A. Panova, G.F. Totchiev, I.Yu. Mayskova, A.I. Uzdenova, S.D. Semyatov
Department for Obstetrics and Gynecology People's Friendship University of Russia Mikluho-Maklaya Str., 8, Medical Faculty, Moscow, Russia, 117198
Currently, more and more studies are conducted to identify the characteristics of the receptor apparatus of the endometrium and the fine mechanisms of hormonal exposure, angio-genesis features, to evaluate the expression of key proteins involved in proliferation and apop-tosis (PTEN, bcl-2, p53) in patients with endometrial hyperplasy and endometrial cancer. Studies have shown that the treatment tactics should be based on two key risk factors in women of different age groups - presence of the metabolic syndrome and recurrent endo-metrial hyperplasia.
Key words: Endometrial hyperplasia, PTEN, p-53, apoptosis breakage, metabolic syndrome.
