CC BY
9
е
ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И СОПУТСТВУЮЩЕЙ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
Морозова Т. Е., Рыкова С. М., Шмарова Д. Г. Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
CURRENT ISSUES IN THE CHOICE OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME AND RELATED NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Morozova T. E., Rykova S. M., Shmarova D. G. I. M. Sechenov First Moscow State Medical University
Морозова Татьяна Евгеньевна — д. м. н., Профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и фармако- Морозова Татьяна терапии ИПО
Рыкова Светлана Михайловна — к. м. н., доцент, кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО Шмарова Дарья Геннадьевна — аспирант, кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО
Евгеньевна
Morozova Tatiana E. temorozova@gmail.com
Резюме:
Широкое распространение в клинической практике коморбидных состояний и заболеваний, среди которых большую распространенность имеет метаболический синдром (МС), определяют необходимость выбора оптимальной фармакотерапии. Наличие тех или иных заболеваний печени, в том числе неалкогольной жировой болезньи печени (НАЖБП), может нарушать процессы трансформации лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит в печени, что доказано результатами экспериментальных исследований. В статье рассматриваются вопросы рационального выбора антигипертензивных препаратов (АГП) в целом, и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в частности у больных с метаболическим синдромом и НАЖБП. Особое внимание уделяется возможностям отдельных ИАПФ и их фармакологическим свойствам.
Ключевые слова: коморбидные заболевания, метаболический синдром, фармакотерапия, антигипертензивные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИАПФ, неалкогольная жировая болезнь печени, НАЖБП.
Summary:
Widespread in clinical practice, comorbid conditions and diseases, among which is the high prevalence of metabolic syndrome (MS), determine the need for selection of the optimal pharmacotherapy. The presence of certain liver diseases, including nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), may interfere with the processes of transformation of drugs, the metabolism of which occurs in the liver, which has been proved by experimental investigations. The article deals with the rational choice of antihypertensive drugs as a whole, and angiotensin-converting enzyme (ACE) in particular in patients with metabolic syndrome and NAFLD. Particular attention is paid to the possibilities of certain ACE inhibitors and their pharmacological properties.
Keywords: comorbid disease, metabolic syndrome, pharmacotherapy, antihypertensive agents, angiotensin converting enzyme inhibitors, ACE inhibitors, non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD.
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 130 | № б 2016
лекция | 1ес1:юп
Введение
Вопросы рационального выбора лекарственных средств являются чрезвычайно актуальными для практического здравоохранения. При назначении лекарственных средств конкретному больному приходится учитывать, помимо особенностей течения основного заболевания, множество прочих факторов, в том числе наличие и характер сопутствующих патологических состояний и заболеваний. Именно коморбидность является одним из важнейших факторов, напрямую связанных с такими понятиями, как полипрагмазия,
неблагоприятные побочные реакции (НПР), недостаточная эффективность терапии, которые в конечном итоге негативно влияют на течение и прогноз основного заболевания. В настоящее время под коморбидностью понимают наличие у одного пациента нескольких заболеваний, связанных одним патогенетическим механизмом. Распространенность коморбидности в клинической практике, как в нашей стране, так и за рубежом, варьирует от 69% до 98% в различных возрастных группах, увеличиваясь с возрастом [1].
Проблема коморбидности и метаболический синдром
Одним из состояний, наглядно демонстрирующих коморбидность у одного и того же больного, является метаболический синдром (МС). МС — комплекс взаимосвязанных между собой факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа, включающих центральное ожирение, АГ, дислипидемию и нарушение толерантности к глюкозе, в основе которых лежат феномены инсу-линорезистентности и гиперинсулинемии.
Распространенность МС в различных популяциях составляет от 8,1% до 34,76% и увеличивается с возрастом, и зачастую данная патология часто является коморбидным фоном для различных заболеваний [2-8].
Впервые этот симптомокомплекс, известный как «синдром X», описал в 1988 г. О. Яеауеп, включив в него гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень ХЛ ЛВП и АГ. Именно О. Яеауеп впервые высказал предположение о том, что все эти нарушения взаимосвязаны и единым происхождением, и основными патогенетическими механизмами в виде инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии [9]. В последующие годы проблема МС активно изучается и на сегодняшний день наши представления о роли и значении метаболических, гормональных и клинических нарушений, имеющих место при данном синдроме, существенно расширились.
Важное значение для практического врача имеет тот факт, что клинические проявления МС чрезвычайно разнообразны и могут затрагивать различные органы и системы. Помимо артериальной гипертен-зии (АГ), сахарного диабета 2 типа, ожирения, это могут быть и заболевания периферических сосудов, и цереброваскулярные заболевания, и нарушения пуринового обмена, и жировая дистрофия печени,
и синдром поликистозных яичников, и эректиль-ная дисфункция, и хронические заболевания почек и пр. [10]. Все это безусловно необходимо учитывать при проведении рациональной фармакотерапии и выборе конкретных лекарственных средств каждому больному с учетом особенностей его клинического состояния и характера коморбидных заболеваний..
Самым распространенным компонентом МС является АГ, которая встречается в 40% среди взрослого населения в нашей стране [11]. И именно АГ занимает лидирующее место и в структуре коморбидности — она диагностируется более чем у 80% больных, у которых имеется широкий спектр сопутствующих заболеваний. Чаще всего это болезни органов дыхания, (около 80%), ишемическая болезнь сердца (78,8%), патология мочевой системы (77,7%), церебро-васкулярные заболевания (68,7%), болезни желчного пузыря и поджелудочной железы (49,3%), сахарный диабет (22,5%) и пр. [12].
Одним из возможных клинических проявлений МС, наличие которых необходимо учитывать при выборе лекарственных средств (ЛС), является жировая дистрофия печени, или так называемая неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Нужно признать, что НАЖБП — самая распространенная патология печени в РФ, которая встречается в популяции минимум у 27% населения [13]. Хотя этиология НАЖБП еще до конца не изучена, но в основе и МС, и НАЖБП лежат одни и те же патогенетические механизмы. Наличие жирового поражения печеночной ткани способствует ряду нейрогумо-ральных и иммунных нарушений, что в свою очередь вносит немалый вклад в прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, ухудшает прогноз у данной категории больных, и может снижать эффективность проводимой фармакотерапии.
Роль печени в метаболизме лекарственных средств
Главным принципом рациональной фармакотерапии является максимальная ее эффективность в сочетании с безопасностью. Эти параметры зависят от множества факторов, среди которых большое значение имеет функциональное состояние печени. Это особенно важно в отношении тех ЛС, которые метаболизируются в печени с участием целого ряда
различных ферментов биотранформации. Большое количество ЛС метаболизируется через систему цитохрома Р450, в том числе и многие антигипер-тензивные ЛС. Поэтому, при назначении того или иного препарата необходимо учитывать факторы, способные изменить активность ферментов метаболизма. В первую очередь это употребление
различных ксенобиотиков, т. е. лекарственных препаратов, продуктов питания, табачного дыма и др., которые могут быть ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 [14].
Очевидно, что наличие тех или иных заболеваний печени также может нарушать процессы трансформации лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит в печени, и наличие у пациентов НАЖБП может изменять скорость метаболизма ЛС, что было доказано результатами экспериментальных исследований [15].
В то же время практические вопросы рационального выбора АГП у больных с нарушением функции печени остаются недостаточно изученными. В частности, нет четких рекомендаций относительно того, как наличие стеатоза или стеатогепатита, распространенность которых чрезвычайно велика у больных с МС, может повлиять на фармакологический ответ. Наличие у больного НАЖБП далеко не всегда учитывается при выборе ЛС, несмотря на то, что это заболевание имеет широкое распространение. Во многом это определяется отсутствием достоверных и доступных методов диагностики.
Одна из основных проблем диагностики НАЖБП — бессимптомное течение. Трудности диагностики НАЖБП в рутинной практике могут приводить к недооценке состояния пациента и назначению неадекватной терапии.
Изменения в биохимическом анализе крови в виде повышения АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, ХС, ТГ, глюкозы; гепатомегалия, УЗ признаки патологии печени, которые встречаются более, чем у половины больных, могут подтвердить НАЖБП. В каждом
конкретном случае необходима тщательная дифференциальная диагностика НАЖБП с такими заболеваниями, как алкогольная болезнь печени, вирусные гепатиты, аутоиммунные и лекарственные поражения печени, наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность альфа-1-трипсина и др. при помощи различных методов диагностики, в том числе УЗИ, КТ, МРТ и серологических методов.
Биопсия является самым информативным методом диагностики заболеваний печени, который позволяет с высокой точностью подтвердить диагноз НАЖБП, определить клинико-морфологиче-скую стадию, провести дифференциальный диагноз. Шкала оценки активности НАЖБП позволяет при гистологическом исследовании оценить степень активности заболевания, стадию фиброза. При повторных биопсиях данная шкала может помочь в оценке эффективности лечебных мероприятий.
Разработанные неинвазивные методы диагностики НАЖБП и других патологий печени, такие как тесты «ЭшТест», «НэшТест», «АктиТест», «Фибро-Макс» и «ФиброМетр», «СтеатоСкрин» на основе биохимических и/или клинических показателей крови и математического анализа полученных данных, дают возможность сделать вывод о степени фиброза и дифференцировать его от стеатоза и цирроза печени. Эластометрия на аппарате «ФиброСкан» дает возможность на основе оценки эластических свойств печеночной ткани сделать выводы о выраженности фиброза [16].
Основным ограничением к повсеместному применению данных методов является их высокая стоимость и необходимость в специальном оборудовании.
Особенности фармакотерапии АГ при сочетании с НАЖБП
В современных рекомендациях по ведению больных с метаболическим синдромом [17] и артериальной гипертонией [18] нашли отражение вопросы о приоритетах выбора АГП у различных категорий больных в отдельных клинических ситуациях. Однако рекомендаций по предпочтительному выбору АГП у больных с патологией печени, в частности с НАЖБП, нет и в связи с этим остается много нерешенных вопросов.
Несмотря на отсутствие конкретных рекомендаций, вопросы эффективности и безопасности различных АГП у больных с заболеваниями печени активно изучаются и обсуждаются [19-21]. Проведенные ранее исследования показали, что для больных с АГ и НАЖБП повышен риск развития сердечно-сосудистых катастроф [21]. Это указывает на необходимость разработки особых алгоритмов ведения таких больных, что является непростой задачей, учитывая гетерогенность данной группы и отсутствие общепринятых рекомендаций.
В обзоре Owen JG, Reisin E., 2015 года [22] обобщен более чем двадцатилетний опыт изучения различных АГП у больных с MC.
Тиазидные диуретики, несмотря на влияние на уровень глюкозы, калия и ОХ в крови, показали хорошую эффективность в контроле цифр АД, и, как следствие, снижали смертность и количество сердечно-сосудистых катастроф. [23]. Метаболизм ти-азидных диуретиков не зависит от функции печени,
но из-за возможных электролитных нарушений при серьезной дисфункции печени их стоит назначать с осторожностью.
Известно, что бета-блокаторы могут оказывать отрицательное действие на метаболизм углеводов. Исключение составляют современные селективные ББ, оказывающие меньшее или нейтральное влияние на углеводный обмен, по сравнению с не-селетивными препаратами, и, при необходимости, могут быть назначены [24]. Это связано с тем, что польза от применения данной группы препаратов превышает возможные риски, например, улучшение прогноза у больных с СД2, перенесших ИМ [25]. Липофильные бета-блокаторы — небиволол, бетаксолол, карведилол, метапролол и др., метабо-лизируются и элиминируются через печень, что требует обязательной коррекции доз при печеночной недостаточности. Амофильные ББ — бисопролол, пиндолол, и др., элиминируются двумя путями: через печень и через почки. Гидрофильные ББ — атенолол, талинолол, эсмолол экскретируются преимущественно почками. В данном случае коррекция дозы при патологии печени не требуется.
Антагонисты кальция метаболически нейтральны и эффективны в контроле АД. Европейская ассоциация по изучению диабета рекомендует АК для больных СД 2 для длительного применения в качестве альтернативы ББ [26].
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 130 | № б 2016
лекция | lection
ИАПФ — один из важнейших классов препаратов для лечения АГ. Они эффективно контролируют АД и обладают широким спектром плейотропных эффектов: эндотелийрегулирующий, вазопротек-тивный, кардиопротективный, нефропротективный, улучшение гликемического контроля, улучшение когнитивных функций, снижение уровня маркеров хронического воспаления, антитромботический, антиаритмический. Большинство ИАПФ метаболи-зируются в печени, где из неактивных пролекарств происходит образование активных метаболитов ИАПФ. Исключение составляют лизиноприл и кап-топрил, которые уже являются активными препаратами. Выводятся ИАПФ чаще всего почками, но есть и препараты, в экскреции которых задействована печень: трандолаприл, фозиноприл, спи-раприл, квинаприл. Однако, хорошо известно, что ИАПФ — неоднородная группа ЛС, отличающихся по разнообразным характеристикам, в том числе по липо- и гидрофильности. Теоретически при патологии печени наиболее безопасны гидрофильные ИАПФ (лизиноприл), которые не метаболизируются в печени. Высокая клиническая эффективность гидрофильных ИАПФ, не метаболизирующихся в печени, в частности лизиноприла, у больных АГ с патологией ЖКТ, адекватный контроль за АД в течение 24 ч достаточно хорошо изучены и описаны [21,27].
В то же время наш опыт оценки фармакологических свойств ИАПФ, метаболизирующихся в печени, с различной степенью липофильности,
Заключение
Широкое распространение в клинической практике коморбидных состояний и заболеваний, среди которых большую распространенность имеет метаболический синдром (МС), определяют необходимость выбора оптимальной фармакотерапии.
Очевидно, что наличие тех или иных заболеваний печени, в том числе НАЖБП, может нарушать процессы трансформации лекарственных препаратов,
Список литературы
1. Fortin M., Bravo G., Hudon C., Vanasse A., La-pointe L. Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice // Ann Fam Med. 2005; Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. М., 2008
2. Beltran-Sanchez H, Harhay MO, Harhay MM, McElligott S. Prevalence and trends of metabolic syndrome in the adult U. S. population, 1999-2010. J Am Coll Cardiol 2013; 62:697-703
3. Simmons RK, Alberti KG, Gale EA, Colagiuri S, Tuomile-hto J, Qiao Q, Ramachandran A, Tajima N, Brajkovich Mir-chov I, Ben-Nakhi A, Reaven G, Hama Sambo B, Mendis S, Roglic G. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia 2010; 53:600-605
4. Kassi E, Pervanidou P, Kaltsas G, Chrousos G. Metabolic syndrome: definitions and controversies. BMC Med 2011; 9:48
5. Cameron AJ, Shaw JE, Zimmet PZ. The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations. Endocrinol
у больных с МС, в том числе с проявлениями НАЖБП, свидетельствует о высокой антигипертензивной эффективности препаратов, которая сочетается с дополнительными плейотропными свойствами препаратов. Антигипертензивная эффективность зофеноприла, периндоприла и эналаприла по данным офисного измерения САД и ДАД через 12 недель терапии была сопоставима и составила 73,3%, 79% и 68% соответственно [28-30].
Следует отметить, что ИАПФ с более высокой липофильностью и большим сродством к тканевым компонентам РААС, как например, перин-доприл (по сравнению с эналаприлом), обладает более выраженным влиянием на маркеры активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (содержание ангиотензина II), эндотелиальной дисфункции (эндотелин 1), маркеров воспаления (активность высокочувствительного С-реактивно-го белка и молекул межклеточной адгезии 1 типа 1САМ-1) [29,30].
Однако, на сегодняшний день практически нет результатов прямых сравнительных исследований эффектов ИАПФ с различными фармакологическими свойствами у больных с сопутствующей НАЖБП. Вопрос о том, как и в какой степени наличие НАЖБП может изменить фармакологический ответ и выраженность плейотропных свойств АГП, метаболизирующихся в печени, в настоящее время окончательно не решен, что требует проведения дальнейших исследований.
метаболизм которых происходит в печени, что доказано результатами различных экспериментальных исследований.
Препаратами первого ряда при выборе антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом и сопутствующей НАЖБП должны быть ИАПФ, как гидро, так и липофильные, каждый из которых имеет свои особенности и преимущества.
Metab Clin North Am 2004; 33:351-375, table of contents
6. Ford ES, Li C, Zhao G. Prevalence and correlates of metabolic syndrome based on a harmonious definition among adults in the US. J Diabetes 2010; 2:180-193
7. Azimi-Nezhad M, Herbeth B, Siest G, Dade S, Ndiaye NC, Esmaily H, Hosseini SJ, Ghayour-Mobarhan M, Visvi-kis-Siest S. High Prevalence of Metabolic Syndrome in Iran in Comparison with France: What Are the Components That Explain This? Metab Syndr Relat Disord 2012
8. Pandit K, Goswami S, Ghosh S, Mukhopadhyay P, Chowd-hury S. Metabolic syndrome in South Asians. Indian J Endocrinol Metab 2012; 16:44-55
9. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance inhuman disease. Diabetes. 1988;37:1595-607
10. Lam DW, LeRoith D. Metabolic Syndrome. [Updated 2015 May 19]. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al., editors. Endotext [Internet
11. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных
препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ. 2006; 4: 45-50
12. Верткин А. Л., ХовасоваН. О., Наумов А. В., Коморбид-ный пациент — герой нашего времени// Амбулаторный прием, 2014. Стр 31-36.1
13. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени, Методические рекомендации для врачей, под редакцией академика РАН, профессора В. Т. Ивашкина Российское общество по изучению печени, Москва 2015
14. Справочник лекарственных средств, которые метабо-лизируются в организме человека / под ред. Академика РАМН В. Г. Кукеса. — 2013.
15. Matthew D. Merrell and Nathan J. Cherrington. Drug metabolism alterations in nonalcoholic fatty liver disease // Drug Metab Rev. 2011; 43 (3) 317-334.
16. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Российское общество по изучению печени. Методические рекомендации для врачей, под ред. Ивашкина В. Т., Москва 2015
17. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом, Москва, 2013. www.cardioweb.ru/ klinicheskie-rekomendatsii
18. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. Москва, 2013. www.
cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii
19. Костюкевич О. И. Артериальная гипертензия и болезни печени: в поисках компромисса. РМЖ. Кардиология. 2011; 7: 338-43.
20. Лазебник Л. Б., Комиссаренко И. А., Михеева О. М. Выбор антигипертензивного препарата у больного артериальной гипертонией и патологией печени. Consilium Medicum. 2014; 08: 24-27
21. Некоторые аспекты диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом / О. М. Драпкина, Д. А. Тутнов // Фарматека. — 2010. — N 5. — С. 120-124
22. Owen JG, Reisin E. Anti-hypertensive drug treatment of patients with and the metabolic syndrome and obesity:
a review of evidence, meta-analysis, post hoc and guidelines publications. Curr Hypertens Rep. 2015 Jun; 17 (6):558
23. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002
24. Reisin E, Owen J. Treatment — special conditions: metabolic syndrome: obesity and the hypertension connection. J Am SocHypertens. 2015;9 (2):156-9.
25. Kjekshus J, Gilpin E, Cali G, Blackey AR, Henning H, Ross J Jr. Diabetic patients and beta-blockers after acute myocardial infarction. Eur Heart J 1990;11:43-50.; Fonseca VA. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism. Curr Med Res Opin 2010;26:615-62
26. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2013; 34: 3035-87
27. Лазебник Л. Б., Михеева О. М., Комиссаренко И. А. и др. Особенности лечения больных АГ ингибиторами АПФ при патологии органов пищеварения. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2007; 4: 47-55
28. Андрущишина Т. Б., Ошорова С. Д., Морозова Т. Е. Гемодинамические и метаболические эффекты иАПФ зофеноприла у больных с АГ в сочетании с ожирением. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009 — № 8 (6)
29. Морозова Т. Е., Латыйпова Е. Р. Больной АГ с ожирением: влияние на биомаркеры как инструмент персонализированного подхода к терапии // Российский кардиологический журнал. — 2013. — № 3 (101). — С. 94-99
30. Морозова Т. Е., Гонтаренко С. В., Кузьмина Е. Р. Принципы выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Особенности периндоприла // Терапевтический архив. — 2014. — № 9. — С. 115-118
