CC BY
165
ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ |
Н.В. Артымук
Кемеровская государственная медицинская академия, Кафедра акушерства и гинекологии № 2
ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ АНОВУЛЯТОРНОГО БЕСПЛОДИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПОТАЛАМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Известно, что 25 % женщин с нарушениями репродуктивной функции страдают гипота-ламическим синдромом (ГС). В свою очередь, у 25-72 % женщин с этим заболеванием встречается бесплодие. Основной причиной нарушения репродуктивной функции у пациенток с ГС являются нейроэндокринные расстройства, приводящие к хронической ановуляции.
П
рошедшее столетие ознаменовалось значительными достижениями в области диагностики и лечения женского бесплодия, в том числе, обусловленного расстройствами овуляции. Последние годы значительное внимание уделялось терапии бесплодия у женщин с гипоталамо-гипофи-зарной дисфункцией. Тем не менее, известно, что эффективность лечения ановуляторного бесплодия у пациенток с ГС относительно невысока.
Беременность и роды у женщин с данной патологией сопровождаются высокой частотой акушерских и перинатальных осложнений. Профилактические мероприятия, проводимые во время беременности, только незначительно улучшают исходы беременности и родов у этой категории больных. В связи с этим, возникла необходимость проведения преграви-дарной подготовки, сущность которой заключается в стойкой компенсации ГС и снижении его тяжести перед наступлением беременности.
Беременность у пациенток с ГС должна наступать только на фоне компенсации заболевания, клиническими и лабораторными критериями которой являются снижение массы тела, восстановление толерантности к глюкозе, состояние эутиреоза, нормопролактине-мии.
Противопоказаниями к вынашиванию беременности при ГС являются тяжелая форма гипоталамического синдрома (табл. 1) и его декомпенсация (табл. 2).
Прежде чем приступить к лечению, направленному на восстановление фертильности у больных с ГС, необходимо провести тщательное обследование для определения тяжести заболевания и возможности вынашивания беременности.
Методы обследования пациенток с гипоталами-ческим синдромом:
- магниторезонансная томография (рентгеног-рамфия, компьютерная томография) черепа и турецкого седла для исключения объемных образований, выявления признаков внутричерепной гипертензии, элементов эндокраниоза;
- оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) для исключения нарушения толерантности к глюкозе;
Таблица 1
Классификация гипоталамического синдрома по степени тяжести (Терещенко И.В., 1986, модифицированная в нашей клинике)
Степень тяжести Легкая Средняя Тяжелая
Жалобы Нет Головная боль, нарушения сна, тучность Многообразные
Степень ожирения 0-! МП Ш-М
Внутричерепная Нет Выявляется Выявляется
гипертензия рентгенологически клинически
АД Норма Транзиторная гипертензия Стойко повышено
Трофические Стрии Стрии, цианоз, То же +
расстройства фолликулит гиперпигментация
Нарушения Нет Нарушения ритма, То же + вторичная
менструального цикла олигоопсоменорея аменорея
Бесплодие Нет Возможно Есть
Гормональные Гиперинсулинизм, То же + гипераль- То же + выражен-
нарушения инсулинорезистен- достеронизм, ги- ный диспитуита-
тность,гиперкорти- перпролактинемия ризм, вторичный
котропизм гипотиреоз
с/^пъ и^пя вс7}узбассе
№1(12) 2003
■ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ АНОВУЛЯТОРНОГО БЕСПЛОДИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПОТАЛАМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Таблица 2
Классификация гипоталамического синдрома по стадиям
Стадия Клинические критерии Лабораторные критерии
Компенсация Отсутствие жалоб, снижение массы тела, бледные стрии, нормализация АД Восстановление толерантности к глюкозе, нормопролактинемия, эутиреоз
Декомпенсация Разнообразные жалобы, прибавка в весе, яркие багровые или синюшные стрии, артериальная гипертензия Нарушенная толерантность к глюкозе, гиперпролактинемия, гипотиреоз, гиперкортизолизм
- липидограмма для выявления расстройства жирового обмена;
- глазное дно, поля зрения (возможно наличие явлений ангиопатии сосудов сетчатки, дефектов полей зрения);
- гормональное обследование (пролактин, фол-ликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеи-низирующий гормон (ЛГ), эстрадиол, прогестерон, кортизол, инсулин, тестостерон);
- гормональные пробы (прогестероновая проба, эстроген-прогестероновая проба, пробы с гона-долиберином, тиролиберином) для уточнения уровня дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы;
- консультации невропатолога, эндокринолога для уточнения диагноза и выработки совместной тактики лечения.
Забор крови для определения содержания про-лактина следует проводить утром (8-10 часов), в ранней фолликулиновой фазе в спокойной обстановке. Желательно 2-3-х кратное обследование. Содержание гонадотропных гормонов у больных с ГС может быть различным, более характерным является повышение содержания ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Учитывая, что при этой патологии имеют место хаотичные высокоамплитудные выбросы гонадолиберинов, при однократном исследовании подобные нарушения могут не регистрироваться. Поэтому желательно динамическое определение го-надотропных гормонов, особенно в периовулятор-ном периоде. Вследствие высокой стоимости ежедневного обследования, его, как правило, не проводят. Определяют базальные уровни ФСГ и ЛГ на 6-8-й день менструального цикла. Функциональная активность желтого тела оценивается по уровню прогестерона в середине лютеиновой фазы. Уровень эстрадиола и тестостерона определяется на 6-7-й день менструального цикла.
Прегравидарная подготовка пациенток с ГС включает:
- снижение массы тела (диета, лечебная физкультура, фармакотерапия, поведенческая терапия, психотерапия);
- улучшение трофических процессов в клеточных структурах головного мозга, устранение гипоксии (витамины А, Е, С, глутаминовая кислота, ноотропил, церебролизин);
- улучшение микроциркуляции (стугерон, цин-наризин, кавинтон, битемпоральная индукто-термия);
- дегидратационная терапия (ликвидация внутричерепной гипертензии);
- рассасывающая и противовоспалительная терапия (при подозрении на вялотекущий энцефалитичес-кий процесс показана ан-тибиотикотерапия);
- регуляция нейромедиатор-ного обмена (парлодел,
арбегин, норпролак, достинекс).
Первым терапевтическим мероприятием у этой категории больных должно быть снижение массы тела. С этой целью созданы, так называемые, «lifestyle» модифицирующие программы, «weight loss programme» или программы управления массой тела, включающие диету, повышение физической активности, фармакотерапию. Для снижения массы тела необходимо создание отрицательного энергетического баланса, который достигается в результате снижения поступления энергии с пищей и повышения расхода энергии.
Цель терапии должна быть реальной, нельзя резко менять стереотипы, привычки пациента. Прием пищи не реже 5 раз в сутки. Лечебное голодание применять нежелательно, хотя в современной литературе встречается и противоположное мнение. Возможно осторожное назначение разгрузочных дней. Диета должна быть умеренно гипокалорий-ной, со сниженным содержанием жиров (суточный калораж меньше привычного на 500-600 ккал, белки должны составлять 20 %, жиры — менее 30 %, углеводы — 50-60 %). В рацион включают липот-ропные вещества (творог, кефир, растительное масло), витамины, клетчатку. Возможно применение наполнителей (метилцеллюлоза). Очень важно проводить параллельно поведенческую терапию. Это предусматривает повышение физической активности пациенток, индивидуальный подбор диеты, разработку программы поощрений и поддержки.
Фармакотерапию в комплексе лечения ожирения назначают пациенткам с ИМТ более 30 кг/м2, а также с ИМТ более 27 кг/м2 при наличии сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, сахарного диабета и т.д.)
Противопоказания к назначению фармакотерапии: детский возраст, беременность, наличие в анамнезе серьезных побочных эффектов при применении препаратов аналогичного ряда, применение препаратов сходного механизма действия одновременно.
Классификация препаратов, снижающих вес:
- средства периферического действия (ксеникал, акарбоза, сиофор);
- средства центрального действия (меридиа, фен-флюрамин, фентермин);
- средства периферического и центрального действия (тиреоидные гормоны, эфедрин, кофеин, гормон роста, термогенные симпатомиметики).
В последнее время большое внимание уделяется лечению бесплодия метформином (сиофор) у жен-
№1(12) 2003 с/^тьи^ив^^бассе
ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ |
щин с ожирением и инсулинорезистентностью. Мет-формин относится к группе бигуанидов и назначается по 500 мг 1-3 раза в сутки в течение 4-8 недель. Препарат хорошо переносится, снижает уровень инсулина натощак и, после стимуляции глюкозой, понижает уровень андрогенов и концентрацию лепти-на в плазме крови, приводит к восстановлению менструальной функции у большинства больных.
Эффективными в лечении ожирения гипотала-мического генеза являются препараты периферического действия, ингибирующие активность липазы (ксеникал), которые уменьшают поступление энергии в организм путем уменьшения всасывания липидов. Препарат назначается по 120 мг 3 раза в сутки во время приема пищи. Терапевтическое действие ксеникала осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника, без всасывания в системный кровоток.
Меридиа (сибутрамин) является первым препаратом нового класса соединений, фармакологическое действие которых радикально отличается от действия других лекарственных препаратов для лечения ожирения. Меридиа ингибирует обратный захват нейромедиаторов серотонина и норадрена-лина и действует на обе стороны баланса энергии: усиливает чувство насыщения, что приводит к снижению потребления пищи и выработке правильных привычек питания, и увеличивает расход энергии. Меридиа оказывает дозозависимый эффект снижения массы тела (оптимальная доза — 10-15 мг или 1 капсула в сутки), хорошо переносится и обладает незначительными побочными эффектами.
Некоторые исследователи считают приемлемым лечение ожирения хирургическими методами (вертикальная гастропластика или гастроеюналь-ное шунтирование).
При повышенном содержании пролактина показано назначение регуляторов нейромедиаторного обмена (парлодел, норпролак, достинекс). Восстановление детородной функции под воздействием патогенетической терапии происходит у 40 % женщин, через 6-9 месяцев (рисунок).
Если на фоне снижения веса и терапии ГС восстановление овуляторных циклов не произошло, то возможно проведение стимуляции овуляции. Перед проведением индукции овуляции следует исключить гипергонадотропную аменорею. При содержании ЛГ и ФСГ более 50 МЕ/л показаний для стимуляции овуляции нет.
Пациенткам с ГС необходимо проведение подготовки к стимуляции овуляции, т.к. у них имеет место хаотичный, высокоамплитудный выброс гонадот-ропинов, который приводит к образованию в яичниках множества фолликулов разной степени зрелости с различной чувствительностью к гонадот-ропной стимуляции. Подготовка к стимуляции овуляции у больных с ГС заключается в десентизации гипоталамо-гипофизарной системы путем назначения синтетических прогестинов (ригевидон, марве-лон, регулон, диане-35), агонистов гонадолиберинов (декапептил, бузерелин, золадекс), антигонадотроп-
ных гормонов (даназол, дановал, данол), регуляторов нейромедиаторного обмена (дифенин, бром-криптин, парлодел).
С целью стимуляции овуляции возможно использование антиэстрогенов (клостилбегит), человеческих менопаузальных гонадотропинов, препаратов гонадолиберинов.
Клостилбегит — синтетический нестероидный агонист, антагонист эстрогенов. У больных с ГС данный препарат может применяться только при положительной пробе с эстрогенами. Противопоказаниями к применению клостилбегита являются киста яичника (среднего и большого размера), беременность, новообразования и органические заболевания головного мозга, макроаденомы гипофиза, тяжелые нарушения функции щитовидной железы и надпочечников, нарушения зрения, маточные кровотечения неуточненной этиологии. Применение клостилбегита начинают с назначения 50 мг с 5-го по 9-й день спонтанного или индуцированного прогестина-ми менструального цикла, что расценивается как проба. При отсутствии овуляции в первом менструальном цикле проводится повышение дозы до 100 мг в день в течение тех же 5 дней, затем, при необходимости, до 150 мг в день. У пациенток с массой тела болеее 90 кг начальная доза составляет 100 мг.
При гиперинсулинемии и инсулинорезистен-тности высока вероятность отсутствия эффекта от применения клостилбегита. В таких случаях показано его сочетание с сиофором (метформином). Си-офор назначают по 500 мг 3 раза в день в течение 3-5 дней. В последующие 5 дней сиофор комбинируют с клостилбегитом в дозе 50 мг. Хорошие результаты получены при комбинации клостилбегита с блокаторами опиоидных рецепторов (налтрексон по 50 мг в сутки).
При стимуляции овуляции человеческими мено-паузальными гонадотропинами (метродин, хуме-гон, меногон) следует учитывать, что у данной категории пациенток требуется назначение больших доз ФСГ. По возможности, предпочтение следует отдавать пурегону (рекомбинантный ФСГ). Преимущество пурегона состоит в высокой степени очистки, отсутствии белков мочи неустановленного происхождения, высокой удельной активности, отсутствии ЛГ-активности.
Многие исследователи полагают, что при гипо-таламической аменорее оптимальным является использование препаратов гонадолиберинов (Lutre-lef, «Ferring») в пульсирующем режиме, вводимых при помощи аппарата «Zrnlomat», который выполняет роль гипоталамуса. Однако у тучных в большинстве случаев отмечается отсроченный тип реакции на введение гонадолиберинов. Гонадолиберины в пульсирующем режиме эффективны только при низких значениях ФСГ и ЛГ (гипогонадотропиз-ме). При наличии нормогонадотропизма эти препараты можно использовать в том случае, если длительность аменореи менее года.
К хирургическому лечению поликистозных яичников (клиновидная резекция или каутеризация
с/^тьи^пяв^^бассе №1(12) 2003
■ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ АНОВУЛЯТОРНОГО БЕСПЛОДИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПОТАЛАМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Рисунок
Принципы терапии ановуляторного бесплодия у женщин с ГС
яичников) следует прибегать только после проведения консервативной патогенетической терапии ГС на фоне снижения массы тела и восстановления ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции. В современных условиях значительная роль в терапии бесплодия у этой категории больных принадлежит лапароскопии.
Восстановление репродуктивной функции в результате хирургического вмешательства происходит только у пациенток с легкой формой заболевания.
После операции, перед наступлением беременности, оперированным яичникам создается «физиологический покой», способствующий нормализации гипота-ламо-гипофизарных связей, путем назначения на 3 месяца синтетических прогестинов.
При наступлении беременности на фоне компенсации заболевания и проведении во время ее течения комплекса лечебно-профилактических мероприятий, удается избежать неблагоприятных исходов для матери и новорожденного.
№1(12) 2003 с/^тьи^пяв^^бассе
