CC BY
39
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В НАРКОЛОГИИ С ПОЗИЦИИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
Е.М. Крупицкий, Е.А. Блохина
Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт
имени В.М. Бехтерева
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
Резюме: Обзор сфокусирован на основных принципах доказательной медицины и путях следования этим принципам при проведении клинических исследований в наркологии. В частности, обсуждаются методологические основания, планирование исследования, проведение вмешательства и оценка его результатов.
Ключевые слова: доказательная медицина; методология исследований, наркология.
PRINCIPLES OF CLINICAL STUDIES IN NARCOLOGY FROM THE PERSPECTIVE OF EVIDENCE BASED MEDICINE
Е.М. Krupitsky, Е.А. Blokhina
Abstract: The review is focused on the major principles of evidence based medicine paradigm and the way these principles should be followed when performing clinical trials in narcology. In particular the review describes methodology basis of clinical studies, planning the study, intervention and assessment of the results.
Key words: evidence based medicine, methodology of clinical studies, narcology.
методологические основания
Термин “evidence based medicine” («доказательная медицина») был введён во второй половине 20-го века для обозначения медицинской практики, основанной на данных методологически корректных, научных в собственном смысле этого слова клинических исследований [1]. Клиническая практика, основанная на строго доказанных научных фактах, в качестве новой парадигмы давно и прочно завоевала свои позиции во многих отраслях медицины. Научно-обоснованные стандарты терапии прочно вошли в такие разделы медицины, как кардиология, пульмонология, хирургия, онкология, гематология и ряд других. Между тем, в некоторых отраслях медицины этот процесс существенно отстает от общих тенденций. По нашему мнению, одной из таких отраслей является отечественная наркология [2].
Информационный кризис в медицине достиг своего пика в шестидесятые годы прошлого века: количество публикаций, разнообразие и противоречивость их результатов возросли настолько, что ставили в тупик как практических врачей, так и государственные органы, определяющие стандарты и регламентирующие правила оказания медицинской помощи.
Как реакция на этот кризис в разных странах стали появляться документы, регламентирующие проведение исследований новых методов лечения перед широким их внедрением в практику [3, 4]. Пионером в законодательстве стали США, где еще в 1962 г. Управление по пищевым продуктам и лекарствам (Food and Drug Administration — FDA) подготовило первый за-
конодательный акт, регулирующий эту сферу — Drug Amendment Act. Этот документ явился, по сути дела, первым законодательным актом, в котором были декларированы принципы доказательной медицины. В 1964 г. вышла Декларация Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association), в которой были сформулированы и закреплены в виде законов правила проведения качественных клинических испытаний. Наконец, в 1977 г. в США были разработаны Правила качественной клинической практики (Good Clinical Practice — GCP), регламентирующие проведение исследований новых методов лечения и испытаний новых лекарственных средств. Эти правила усовершенствовались и стали основой для Рекомендаций о принципах клинических испытаний (Draft Guidelines on Good Clinical Practice — WHO GCP), опубликованных Всемирной организацией здравоохранения в 1992 г. В настоящее время в США для регистрации любого нового препарата требуется не менее 2 GCP-исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины (а в реальности представляется в среднем от 8 до 12 исследований).
Лишь спустя 20 лет подобные нормативные акты начали разрабатываться в России. В 1998 г. был опубликован отраслевой стандарт (ОСТ 42-511-99) «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации». И хотя до настоящего времени регулирование процесса внедрения новых методов лечения в клиническую практику не столь жестко регламентировано, необходимо стремиться,
к
s
w
V
s
я
s
чтобы в России утверждение новых методов лечения и разработка отраслевых стандартов проходили только на основе результатов исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины.
В чем же заключается идеология доказательной медицины? Она заключается в использовании научной методологии, основы которой были заложены ещё Исааком Ньютоном и кратко сформулированы в виде его знаменитого высказывания «Гипотез не измышляю» (под «гипотезами» Ньютон понимал общие схоластические рассуждения об устройстве мира). В отличие от философов, пытавшихся создать глобальную картину мироздания на основе умозрительных заключений, Ньютон впервые предложил оперировать только измеряемыми величинами (масса, сила, скорость и т.д.), чётко определять процедуры их измерения и правила проведения экспериментов, находить между этими измеряемыми величинами статистические взаимосвязи и таким образом выводить законы, обладающие воспроизводимостью и предсказательной силой. Прошло несколько веков, и только в последние десятилетия эта идеология начала активно внедряться в медицинскую науку и практику в виде принципов доказательной медицины [1, 3, 4,]. Доказательная медицина предлагает количественно определять выраженность симптомов болезни и эффектов лечебных воздействий с помощью валидных оценочных шкал и тестов, регламентирует стандартные правила проведения клинических исследований, позволяющие находить статистически достоверные взаимосвязи между измеряемыми величинами, и обеспечивает получение воспроизводимых результатов исследования и научно обоснованных практических рекомендаций.
Накопленный опыт проведения клинических исследований и детальный анализ их методологической состоятельности позволили ранжировать основные виды научно-медицинских исследований следующим образом (в порядке убывания доказательности их результатов):
• Рандомизированные клинические испытания
— применяются для исследования новых методов лечения и профилактики. Подробное обсуждение методологии этих исследований приведено ниже.
• Проспективные когортные исследования — позволяют исследовать факторы риска или прогностические факторы. При данном подходе большая группа испытуемых прослеживается в течение длительного периода времени (обычно годы), выделяются подгруппы, в которых факторы риска присутствуют или отсутствуют, и затем оценивается влияние данных факторов на исследуемые клинические переменные.
• Исследование типа «случай-контроль» — это ретроспективное исследование, предназначен-
ное для изучения трудно моделируемых в клиническом эксперименте или достаточно редких событий. В рамках данного подхода по интересующим исследователя параметрам сравнивается группа больных, у которых заболевание присутствует, с группой здоровых испытуемых.
• Исследования серий случаев — исследование характеристик контингента больных или естественного течения болезни.
• Описания отдельных случаев — например, описание клинических случаев зависимости от редкого лекарства или наркотика.
Убывающий порядок доказательности результатов исследований в приведённом выше перечне обусловлен вероятностью появления систематических ошибок в результатах исследования. Чем выше эта вероятность — тем более спорными являются выводы, сделанные на основании результатов исследования. В соответствии с этим принципом наиболее высокой силой доказательности обладают рандомизированные клинические испытания (randomized controlled trials). Это наиболее методологически близкий к классическому научному эксперименту вид клинических исследований, который при правильном планировании позволяет свести к минимуму систематические ошибки. Далее речь пойдет в основном именно об исследованиях этого типа, хотя многие положения, приведённые ниже, распространяются и на другие виды клинических исследований.
планирование исследования
Основным документом, определяющим порядок проведения исследования, является протокол исследования. В нем формулируется цель исследования, четко обозначается дизайн исследования, детально описываются методика отбора испытуемых, формирования групп, проведения вмешательства, регистрации результатов и статистической обработки данных. Исследователь еще до начала работы должен четко представлять, что и как он будет делать на каждом этапе. Нарушать порядок проведения исследования, зафиксированный в протоколе, можно только в исключительных случаях, и все отклонения необходимо регистрировать в отчетных документах.
Отличительной особенностью исследований в соответствии с принципами доказательной медицины является присутствие четкой заранее определенной цели исследования. Чёткая формулировка цели исследования облегчает задачу выбора дизайна исследования. При этом возможны следующие варианты контроля: плацебо, отсутствие лечения, другое активное лечение, другая доза того же препарата, «обычное лечение» (usual care), контроль исходного состояния (baseline measures).
При исследовании новых лекарственных средств наиболее часто применяется плацебо-контроль, поскольку это наиболее методологически корректный
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
метод определения эффективности лекарственного средства или метода лечения. Плацебо (placebo) — это индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств под видом активного препарата. Технология плацебо-контроля является этичной только в тех случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.
Другой часто применяемый вариант контроля — так называемый активный контроль (active control or positive control).
При этом исследуемый препарат сравнивается с лекарственным средством, являющимся эффективным относительно исследуемого показателя. Обычно в таких случаях в качестве контроля используют так называемый «золотой стандарт» — лекарственное средство, достаточно давно и широко применяемое в клинической практике, эффективность которого хорошо изучена. Активный контроль применяется в случаях, когда неэтично применять плацебо, а также когда в интересах науки или маркетинга необходимо сравнить эффективность разных препаратов.
Отбор испытуемых является весьма ответственным этапом проведения исследования. Испытуемые
— это группа больных с определенным диагнозом или диагнозами, относительно которых исследователи хотят получить заключения об эффективности и безопасности определенного препарата, исходя из результатов исследования. Группы испытуемых формируются на основе отбора по показателям, которые оказывают или могут оказать влияние на исход заболевания или эффект исследуемого препарата — с помощью критериев включения и критериев исключения.
Критерии включения определяют главные характеристики, которые должны быть представлены в интересующей исследователя конкретной группе больных. Например, при исследовании терапии алкогольного абстинентного синдрома (ААС) в исследование должны включаться больные алкоголизмом в состоянии ААС.
Критерии исключения направлены на обеспечение безопасности исследований благодаря исключению тех пациентов, у которых действие лекарственного средства может привести к проблемам, связанным со здоровьем. Они также обеспечивают исключение тех факторов, которые могут оказать влияние на результаты исследования.
При отборе групп необходимо обеспечить нозологическую определенность и гомогенность групп испытуемых с учетом современных классификаций (МКБ-10 или DSM-IV). В случае, например, изучения методов лечения больных опийной наркоманией необходимо исключать либо особо учитывать случаи полинаркомании, так как такие больные могут в процессе лечения или после него более легко перейти на другой наркотик со срывом ремиссии.
Рандомизированные клинические испытания
отличаются от других видов клинических исследований формированием основной и контрольной групп методом рандомизации — случайным способом распределения больных в группы, позволяющим исключить все возможные различия между сравниваемыми группами, потенциально способные повлиять на результат исследования. Для рандомизации обычно используются специальные компьютерные программы, основанные на алгоритме генерации случайных чисел. Отсутствие рандомизации приводит к наличию исходных различий между группами испытуемых и делает результаты исследования недостоверными.
Наряду с рандомизацией при формировании основной и контрольной групп применяют метод стратификации. Стратификация обеспечивает пропорциональное распределение испытуемых по группам с учетом факторов, существенно влияющих на результаты лечения. Тогда как рандомизация призвана нивелировать влияние на результаты эксперимента всех возможных факторов, оставляя лишь возможность случайных различий между группами исследования, стратификация позволяет полностью устранить влияние ограниченного числа факторов. Стратификацию применяют также для повышения репрезентативности выборки, «подгоняя» ее состав в соответствии с популяцией в целом.
Для минимизации осознанной или неосознанной возможности повлиять на результаты исследования со стороны его участников в доказательной медицине применяется метод «ослепления» (англ. blinding). Различают простое слепое (single-blind), двойное слепое (double-blind), с ослеплением третьих лиц (third party blinding), тройное слепое (triple-blind) и открытое исследование (open-label). При простом слепом дизайне исследования больной не знает, какой препарат он получает, но эта информация известна врачу. При двойном слепом исследовании ни врач, ни больной не имеют информации о том, какой именно из исследуемых препаратов назначен испытуемому. При двойном слепом исследовании с ослеплением третьих лиц разные исследователи оценивают лечебные эффекты и побочные эффекты (с тем, чтобы по характерным побочным эффектам исследователь не мог установить, какой именно препарат получает данный испытуемый). При тройном слепом дизайне не только исследователи, контактирующие с больными, но и лица, занимающиеся статистической обработкой и анализом результатов исследования, не должны знать, какие именно препараты или методы воздействия стоят за кодами групп испытуемых. В случае, если два или более исследуемых препарата имеют разные лекарственные формы (например, капсулы и таблетки), применяется так называемая «двойная маскировка» (double dummy), при которой назначения капсул препарата А одной группе испытуемых сопровождается также назначением им таблеток плацебо, а в другой группе таблетки препарата Б назначают-
ся вместе с капсулами плацебо. Двойные и тройные слепые рандомизированные исследования позволяют исключить влияние осознанных и неосознанных установок и представлений как больных, так и исследователей об эффективности исследуемых препаратов или методов лечения, и получить действительно объективный научно обоснованный результат. Они рассматриваются в доказательной медицине в качестве «золотого стандарта» проведения клинических исследований.
проведение вмешательства
При исследовании препарата важно соблюдать принцип монотерапии — необходимо следить, чтобы пациент во время исследования какого-либо лекарственного средства не принимал другие препараты. Когда состояние здоровья пациента требует дополнительных назначений, их количество должно четко фиксироваться. Отличительной чертой испытаний новых методов лечения в наркологии является контроль комплайенса. Дело в том, что наркологические больные очень часто не принимают назначенные им препараты и не следуют программе лечения. Для контроля комплайенса были разработаны два основных метода: рибофлавиновый маркер и микрочипы. Рибофлавиновый маркер представляет собой рибофлавин (витамин группы В), который добавляется как к исследуемому препарату, так и к плацебо. Рибофлавин флуоресцирует при облучении ультрафиолетовым светом, что позволяет легко осуществлять экспресс-контроль его содержания в моче, и, тем самым, контроль приёма назначенных препаратов. Микрочипы, встроенные в крышку баночки с препаратом, устанавливаются в тайне от испытуемого; с их помощью регистрируют, сколько раз и когда открывалась банка с препаратом. Учитывать комплайенс оказывается важным при проведении клинических исследований в наркологии.
оценка результатов
Оценка результатов вмешательства должна проводиться на основе клинически релевантных критериев эффективности, которые делятся на первичные и вторичные. Иными словами, эффективность вмешательства должна оцениваться в первую очередь на основании показателей, являющихся «мишенями» для исследуемого метода лечения. Например, применение налтрексона при опийной наркомании нацелено на поддержание ремиссии, т.е. при исследовании данного препарата показатели ремиссии первичны и должны рассматриваться в качестве основных при проведении исследования и статистической обработке данных. Оценку выраженности симптоматики следует проводить с помощью общепризнанных надежных объективных и валидных клинических шкал, опросников и тестов. К наиболее распространенным общепринятым методикам в наркологии относятся
такие, как индекс тяжести зависимости, специальные тесты для оценки патологического влечения к алкоголю и наркотикам, опросники, позволяющие оценить выраженность проблем, обусловленных злоупотреблением алкоголем, и многие другие. При этом очень важно использовать признанные во всём мире валидные апробированные методики. Например, при исследовании патологического влечения к алкоголю целесообразно использовать четыре признанных в мире шкалы измерения степени интенсивности влечения: обсессивно-компульсивную, пенсиль-
ванскую, опросник потребности в алкоголе, а также визуальную аналоговую шкалу. Для оценки симптоматики алкогольного абстинентного синдрома большинство исследователей используют шкалу С^А, а для общей клинической характеристики наркологического больного — индекс тяжести зависимости.
Очень важным компонентом оценки результатов в клинических исследованиях в наркологии является объективизация клинических данных с помощью лабораторных методов исследования. Так, ремиссия у больного алкоголизмом должна быть подтверждена не только со слов самого пациента или его родственников, но и с помощью биохимических тестов
— карбоксидефицитного трансферрина или гамма-глутамилтрансферазы. Контроль ремиссии у нарко-зависимых проводится с помощью иммунохимиче-ских тестов на содержание наркотиков в моче. При отсутствии регулярного еженедельного контроля ремиссии с помощью биохимических методов информацию о ремиссии нельзя рассматривать как достоверную.
Оценка результатов исследования должна проводиться в определенных временных точках. Периодичность измерений зависит от предмета исследования. Так, при ААС состояние пациента желательно оценивать один или даже два раза в день в силу довольно быстрой динамики этого состояния. При контроле ремиссии у наркозависимых биохимический контроль ремиссии с помощью стрип-тестов на наркотики в моче необходимо проводить раз в неделю, что обусловлено периодом чувствительности данных тестов. Некорректным с точки зрения доказательной медицины представляется определение длительности ремиссии на основе катамнестических сведений, собранных спустя длительное время (полгода, год) после завершения лечения на основе информации, полученной от самих больных или их родственников.
Неотъемлемым компонентом клинического исследования, особенно важным для наркологии в силу упомянутого в начале данной статьи большого влияния социо-культурных факторов, является учет наиболее значимых ковариат — факторов, оказывающих влияние на результаты лечения. Например, при исследовании эффективности лечения алкоголизма большое значение имеют такие ковариаты, как реабилитационный фон, ситуация в семье пациента и
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Т
на производстве, исходная установка больного на трезвость, другие социальные и личностные факторы. Квантифицированная оценка всех подобных факторов с использованием их при проведении статистического анализа в качестве ковариат позволяет получить более достоверные результаты. В последнее время много внимания уделяется биологическим и, в частности, генетическим факторам. Так, недавно было показано, что налтрексон существенно более эффективен при лечении алкоголизма у лиц, являющихся носителями строго определённых аллелей генов, кодирующих один из подтипов опиатных рецепторов. Тщательный учет ковариат помогает идентифицировать группы респондентов, т.е. пациентов, положительно отвечающих на данный метод лечения, а также установить связь таких факторов с величиной терапевтического эффекта.
Первичные данные, получаемые в ходе исследования, организуются в виде компьютерных баз данных. На этом этапе часто применяется так называе-мыйметод «двойного ввода» (double entry), когда одни и те же данные параллельно вводят два оператора, периодически осуществляя автоматическое сравнение обеих баз данных при помощи специальных программ для выявления ошибок ввода. Этап статистической обработки данных в настоящее время с появлением мощных статистических программных пакетов не требует столько времени и сил, как прежде. Однако на этом этапе возможны ошибки, в первую очередь вследствие неправильно выбранного метода анализа. Для корректной статистической обработки данных клинических исследований целесообразно использовать стандартные методы анализа данных, наиболее употребительные в клинических исследованиях: многофакторный дисперсионный анализ, регрессионный анализ, анализ выживаемости, факторный анализ и др. Кроме того, необходимо привлекать специалиста по биостатистике уже на начальном
ЛИТЕРАТУРА
этапе планирования работы к разработке плана клинического исследования для определения необходимой мощности выборки (количества испытуемых) с учётом вариабельности изучаемых переменных и особенностей дизайна исследования.
Соблюдение этических принципов является неотъемлемым атрибутом клинических испытаний по принципам GCP, которому уделяется особенно много внимания. Основными этическими принципами проведения исследований в доказательной медицине являются:
• Получение информированного согласия пациента на участие в исследовании. Согласие на участие в исследовании должно быть абсолютно добровольным.
• Конфиденциальность персональных данных, включая защиту данных от несанкционированного доступа.
• Определение стимулов участия в программе, в том числе в виде денежного вознаграждения. Специально рассматривается отношение «риск / польза», позволяющее более формализовано определить соотношение позитивных аспектов и рисков участия больных в клиническом испытании.
• Одобрение этического комитета требуется во всех случаях испытаний лекарственных препаратов и прочих исследований на людях.
Следование принципам доказательной медицины необходимо для интеграции отечественной медицины вообще и наркологии в частности в мировое медицинское научное сообщество, поскольку большинство научных медицинских журналов и оргкомитетов конференций не принимает к рассмотрению материалы исследований, выполненные без соблюдения данных принципов, а сама доказательная медицина рассматривается в качестве синонима научной медицины.
1. Флетчер Р. , Флетчер С . , Вагнер Э , Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины . М . : Медиасфера, 2004, 347 с .
2 . Крупицкий Е . М . , Звартау Э . Э , Доказательная медицина в наркологии
// Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им . акад . И . П . Павлова . 2003, Т.Х . № 2, С . 1-68 .
3 . Мелихов О . Г Клинические исследования , М . : Атмосфера, 2003, 198 с .
4 . Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств (под ред . Ю . В . Белоусова) . М . : Изд-во общества клинических исследователей, 2000, 579 с ,
