CC BY
14
Принципы мультидисциплинарного ведения детей с редкими заболеваниями
Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней обмена веществ, обусловленных нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), возникающих в результате мутации генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза гликозаминогликанов, и приводящих к поражению органов и тканей. Суммарная частота МПС составляет 1:40 000-100 000 новорожденных.
В докладе «Дифференциальная диагностика мукопо-лисахаридозов» заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ д.м.н. Е.Ю. Захарова осветила современные представления о классификации, клинической картине и дифференциальной диагностике МПС. В зависимости от метаболического дефекта и молекулярно-генетических характеристик выделяют следующие типы мукополисахаридозов: МПС I типа (синдром Гурлер, Гурлер - Шейе, Шейе), МПС II типа (синдром Хантера), МПС III типа (синдром Сан-Филиппо), который подразделяется на IIIA, IIIB, IIIC, IIID подтипы, МПС IVA и IVB типа (синдром Моркио), МПС VI типа (синдром Марото - Лами), МПС VII типа, МПС IX типа.
В докладе рассмотрены вопросы диагностики и дифференциальной диагностики различных типов МПС у детей. МПС необходимо исключить при наличии у пациента клинической картины, характерной для данного заболевания. В таких случаях проводятся определение ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетиче-ское исследование, а затем на основании полученных результатов выставляется диагноз. Для выявления пациентов с МПС используется проведение селективного скрининга, например, среди пациентов, часто болеющих респираторными заболеваниями, отитами, особенно в сочетании с грыжами. Выявляемость МПС в данной группе пациентов составляет, по данным литературы, 1-3%. Для диагностики МПС возможно проведение массового скрининга. Однако при этом следует помнить о возможности получения ложноположительных и лож-ноотрицательных результатов, необходимости дополнительных исследований для уточнения диагноза. Выявление у ребенка МПС по результатам массового скрининга является сильным стрессовым фактором для членов семьи пациента.
Основные причины поздней диагностики МПС у пациентов:
1) недостаточная осведомленность врачей о клинических проявлениях МПС;
2) отсутствие тестов, обладающих 100% чувствительностью и специфичностью;
3) редкость пациентов с данной группой заболеваний;
4) генетическая и фенотипическая гетерогенность. Основные клинические проявления, по которым можно заподозрить у пациента МПС, — это изменения скелета по типу множественных дизостозов («когтистая кисть», веслообразные ребра, гиббус) и изменения лица по типу гаргоилизма. У пациентов с МПС заболевание может протекать как в тяжелой, так и в легкой форме, при которой клинические проявления у больных детей могут быть минимальными. Дифференциальная диагностика различных типов МПС проводится как в группе муко-
полисахаридозов, так и с другими лизосомными болезнями накопления. Для МПС I характерно помутнение роговицы, для МПС II — изменение кожи по типу «морской гальки», для МПС IV — синдром гипермобильности. Клинические проявления, сходные с мукополисахаридо-зами, имеют пациенты с муколипидозом, альфа-манно-зидозом, рахитоподобными заболеваниями, юношеским ревматоидным артритом. Повышение осведомленности врачей о МПС и наличие доступных диагностических программ помогут выявлять пациентов с мукополисаха-ридозами в раннем возрасте, позволят своевременно назначать ферментозаместительную терапию (ФТЗ).
В докладе «Особенности лечения пациентов с муко-полисахаридозом II типа: возможные проблемы и пути решения» заведующей отделом орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН д.м.н. Н.Д. Вашакмадзе рассмотрены особенности проведения ФЗТ у пациентов с МПС II, трудности, которые могут возникнуть при длительном применении ФЗТ, и возможные пути их решения.
Для лечения МПС II в настоящее время разработаны два препарата — идурсульфаза (Элапраза) и идурсуль-фаза бета (Хантераза), которые применяются для лечения МПС II в Корее с 2012 г., а в России — с 2018 г. Идурсульфаза и идурсульфаза бета включены в стандарт оказания специализированной медицинской помощи пациентам с МПС II. ФЗТ устраняет или замедляет многие соматические проявления болезни, улучшает качество жизни. Оба рекомбинантных фермента имеют идентичные аминокислотные последовательности, происходящие от гена IDS человека (NM_000202), но в тоже время они имеют ряд особенностей производства, которые определяют их различную активность.
Проблема аллергических реакций на рекомбинант-ный фермент остается острой и требует новых подходов. Реакции, связанные с инфузией, — любые события, происходящие в течение 24 ч после инфузии. Побочные эффекты, которые выявляются у пациентов во время проведения ФЗТ: кожные реакции (сыпь, крапивница, зуд), лихорадка, головная боль, головокружение, тремор, повышение АД, аритмия, тахикардия, свистящее дыхание, одышка, бронхоспазм, кашель, боль в животе, тошнота, диспепсия, боль в груди, артралгия.
Если у пациента появились побочные реакции на введение препарата, необходимо остановить инфузию, оценить состояние пациента, после купирования реакции восстановить инфузию, однако необходимо снизить скорость введения препарата. К сожалению, удлинение времени инфузии плохо переносится пациентом, назначение больших доз антигистаминных препаратов
оэ
тН
■н
CN О
CN ^
(5
О _|
О
и <
s
ВС <
X Q.
О
о:
о ш Q.
00 и
CN О CN
О
о
sc <
s
Q.
<
в
К <
SC
и
ш т
S Q.
I-<
S
Ч ш
161
а. о о. ш а.
I-
а. о
ш 1X1
о о и ш
<
о.
2£
и глюкокортикостероидов создает дополнительные проблемы. Возникшие осложнения при проведении ФЗТ отрицательно сказываются на психологическом и соматическом статусе пациента, а у родителей или близких родственников развиваются страх и негативное отношение к самой терапии. Наибольшую опасность представляют IgE-ассоциированные реакции при повторных введениях препарата, которые вызывают поражение кожи по типу крапивницы, а в части случаев — более тяжелые аллергические реакции с развитием анафилаксии.
В докладе приведены клинические примеры пациентов, имевших лекарственную аллергию на ФЗТ, и пути решения данной проблемы.
Клинический пример 1. Пациент в возрасте 10 мес консультирован генетиком. У ребенка заподозрен муко-полисахаридоз. При лабораторном обследовании выявлено увеличенное содержание ГАГ — 87,62 мг/ммоль креатинина (при норме до 42), снижение активности идуронат-2-сульфатазы (0 нмоль 4-Ми/мг белка/4 ч при норме > 17 нмоль 4-Ми/мг белка/4 ч), при молеку-лярно-генетическом исследовании выявлена мутация с.880-2с1е1 гена IDS в гемизиготном состоянии. С 1 года
3 мес ребенок получал ФЗТ препаратом идурсульфа-за. В 3 года проведено хирургическое лечение: эндоскопическая аденотомия, двусторонняя тонзиллотомия, лапароскопическая герниопластика под ЭТН. В связи с явлениями флебита и тромбофлебита периферических вен была проведена установка центрального венозного катетера (ЦВК) длительного стояния — венозной порт-системы. Впервые подъемы температуры до фебриль-ных цифр появились в возрасте 4 лет в течение суток после проведения ФЗТ. Была диагностирована порт-инфекция, выполнено удаление венозной порт-системы, проведена антибактериальная терапия. В возрасте 5 лет
4 мес у пациента периодически на фоне инфузии препаратом идурсульфаза стали появляться гиперемия и пятнисто-папулезные элементы в местах постановки периферического катетера. Ребенку назначен 5-недель-ный курс терапии глюкокортикостероидами, на фоне которой отмечались резкая прибавка массы тела, повышение артериального давления, в связи с чем лечение было прекращено. Из-за продолжения аллергической реакции на фоне введения препарата было проведено изменение схемы введения препарата: увеличилась продолжительность инфузии до 36 ч с премедикацией дексаметазоном и хлоропирамином. Учитывая выраженную аллергическую реакцию на введение препарата идурсульфаза, даже в случае проведения премедикации, решением врачебной комиссии было рекомендовано заменить препарат идурсульфаза на препарат идурсульфаза бета. На сегодняшний момент пациент продолжает получать препарат идурсульфаза бета еженедельно в дозе 0,5 мг/кг массы тела 1 раз/нед. Переносимость препарата и самочувствие ребенка удовлетворительные.
В клиническом примере 2 приведено описание пациента с синдромом Хантера, 11 лет, у которого при проведении 27-й инфузии препаратом идурсульфаза в дозе 0,5 мг/кг развилась генерализованная крапивница,
сохранявшаяся при последующих введениях, несмотря на время увеличения последующих инфузий и снижение дозы применяемой ФЗТ. После 47-й инфузии лечение было прекращено на 2 нед и возобновлено в дозе 1 мг/нед; эта доза медленно увеличивалась, но максимально составила 6 мг при введении в течение 6 ч на фоне премедикации пероральным преднизолоном, цетиризином, хлорфенирамином и прометазином. После получения пациентом около 100 инфузий препаратом идурсульфаза было установлено, что при увеличении дозы более 6 мг у ребенка возникает генерализованная крапивница. В 13 лет пациент был переведен на еженедельные инфузии препаратом идурсульфаза бета (Хантераза). На фоне изменения терапии выявлены следующие улучшения в состоянии пациента: количество ГАГ в моче уменьшилось, тест 6-минутой ходьбы показал положительную динамику, также отмечались положительные изменения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отсутствовали
Проблема лекарственных аллергических реакций была подробно освещена в докладе заведующей отделом клинической иммунологии и аллергологии, врачом аллергологом-иммунологом к.м.н. Ю.Г. Левиной.
Докладчик отметила, что реакции лекарственной гиперчувствительности составляют 15% всех побочных эффектов лекарств с вовлечением иммунологических механизмов. По данным литературы, ^Е-опосредованная анафилаксия и аллергические реакции на идурсульфазу выявлены у 3 из 24 пациентов с синдромом Хантера. Анафилактические реакции развивались в среднем на 67 ± 34 нед. ^Е-антитела к идурсульфатазе определялись с помощью кожных прик-тестов и ИФА. Как правило, лечение крапивницы осуществляется посредством введения преднизолона в дозе 1-2 мг/кг, антигистаминных препаратов 2-го поколения. Лечение ангионевротиче-ского отека осуществляется в стационаре посредством введения преднизолона, антигистаминных препаратов 2-го поколения. При необходимости осуществляется интубация трахеи и перевод ребенка в отделение интенсивной терапии. Наиболее тяжелым проявлением лекарственной аллергии является анафилактический шок. Чем быстрее он развивается, тем больше вероятность тяжелого состояния и возможного неблагоприятного исхода. У 5-20% пациентов развивается двухфазное течение — происходит возврат симптомов через 4-12 ч после первичных проявлений. Факторами риска являются поздняя, неадекватная по дозе терапия адреналином, отек гортани, гипотензия в начале анафилаксии. Назначение адреналина в течение 30 мин после начала развития симптомов снижает частоту двухфазного течения аллергических реакций на 23%. Препаратом выбора для лечения анафилактического шока является эпинеф-рин (раствор адреналина гидрохлорида 0,1%).
Для лечения лекарственной аллергии у пациентов возможно применение биологических препаратов. Анти-!§Е препарат омализумаб одобрен для лечения средне-тяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей старше 6 лет, хронической крапивницы у пациентов старше 12 лет.
162
