CC BY
49
ПРИНЦИПЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ГЕЛЬМИНТОЗОВ
Мамыкова О.И.
ФГБНУ «ВНИИ фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений им. К.И. Скрябина» (olga.mamykova@yandex.ru)
Применение комплексной терапии при гельминтозах определяется неэффективностью монотерапии, обусловленной иммунотропной активностью антигельминтных препаратов, их способностью помимо осуществления основных эффектов, изменять функциональное состояние клеток иммунной системы, а так же дополнительным поступлением антигенных субстанций в результате изменения метаболизма и гибели гельминтов. Дополнительный антигенный стимул индуцирует более глубокие изменения в динамике параметров иммунной системы, ассоциированные с подавлением функциональной активности клеток Т- и В-лимфоцитарного ряда на фоне персистенции высоких концентраций циркулирующих иммунных комплексов. В связи с этим приобрел актуальность новый подход к терапии гельминтозов, основанный на включении в терапию иммуноактивных средств, повышающих неспецифическую резистентность и стимулирующих иммунологические механизмы выздоровления.
Критерием усиления неспецифической резистентности являются протективные свойства иммуноактивных средств, устанавливаемые на экспериментальных моделях паразитозов. Исследование регуляторной активности иммуностимуляторов различной природы позволило установить, что способность изменять течение инвазии определяется механизмом иммунобиологического действия, дозой, кратностью введения и состоянием иммунной системы на момент введения препарата. На лабораторных животных с экспериментальной инвазией Nippostrongylus braziliensis, Aspiculuris tetraptera, Trichinella spiralis установлено, что регуляторной активностью в условиях инвазионной патологии обладают Т-активин - комплекс иммунокорректирующих пептидов тимуса, ронколейкин -рекомбинантный IL2 человека и риботан, состоящий из смеси низкомолекулярных полипептидов и фрагментов РНК. Препараты проявляют протективные эффекты при курсовом назначении по достижении определенной концентрации в крови и тканях. Выраженный протективный эффект проявлял Т-активин - 51,8 и 60,8% при ниппостронгилезной инвазии у мышей. Рекомбинантный IL2, введенный на кишечной стадии развития T.spiralis, вызывал торможение инвазии на 51,4 %. Инкапсулированные личинки трихинелл менее чувствительны к действию препарата (39,8%). При спонтанном аспикулурозе риботан вызывал частичную элиминацию гельминтов. Протективный эффект достигал 41,2%. Несмотря на различную природу, эти препараты объединяет общий механизм иммунобиологического действия, направленный на усиление функциональной активности клеток-эффекторов замедленной гиперчувствительности - Thl клона хелперной популяции, реализующих продукцию цитокинов IL2 и IFNy, антагонистов цитокинов клона Th2 иммунных реакций гуморального типа. Действие Т-активина, экзогенного IL2 и риботана носит избирательный характер с точкой
воздействия на клеточные факторы иммунитета. Успех применения иммуноактивных препаратов с избирательным механизмом действия объясняется особенностями иммунитета при инвазионной патологии, при которой наблюдается нарушение иммуномодулирующей функции Т-лимфоцитов, вызванной гиперпродукцией антител различной специфичности. Протективный эффект иммуноактивных препаратов ассоциирован с избирательным механизмом действия, и является основанием для применения препарата в комбинированной терапии гельминтозов. Частичная элиминации гельминтов из организма хозяина указывает на усиление защитных реакций и индукцию иммунологических механизмов выздоровления, поэтому иммуномодулятор, обладающий протективным эффектом рассматривается как дополнительный фактор действия этиотропного средства.
При совместном или последовательном применении лекарственные препараты могут вступать во взаимодействие, что приводит к изменению выраженности основных и ослаблению нежелательных побочных эффектов. В ряде случаев может возникнуть несовместимость лекарственных веществ, которая подразумевает ослабление или потерю лечебного эффекта основного лекарственного вещества, а также усиление побочного или токсического действия [2]. Исследования терапевтических эффектов комбинаций антигельминтных и иммуноактивных препаратов, составленных с учетом различий в механизме иммунотропного действия, обнаружили различия в проявлении основного действия антигельминтного препарата. Рациональными оказались комбинации
антигельминтиков с иммуномодуляторами, обладающими избирательным механизмом иммунотропного действия, направленным на модуляцию клеточных реакций, и ассоциированным с протективным эффектом. Предварительные курсовые инъекции Т-активина животным, зараженным Ы.ЬгагШвтг,?, вызывали потенцирование антигельминтного действия фенбендазола. Эффект комбинации препаратов, превышал эффекты, входящих в комбинацию фенбендазола и Т-активина. Потенцирование антигельминтного действия албендазола наблюдали при совместном назначении с рекомбинантном 1Ь2 человека животным с экспериментальной инвазией Т.зр(гаШ. Курсовое назначение риботана лабораторным животным со спонтанной инвазией АЛе(гар1ега приводило к повышению неспецифической резистентности и усилению антигельминтного действия нилверма. Эффект потенцирования антигельминтного действия, как частный случай синергизма лекарственных веществ, не является видоспецифичным. Усиление антигельминтного действия фенбендазола на фоне иммуномодуляции Т-активином и риботаном выявлено у овец, инвазированных стронгилятами желудочно-кишечного тракта. Кроме того, комбинация лекарственных препаратов позволяет предупредить развитие нежелательных побочных эффектов и индуцировать положительную динамику параметров иммунной системы. Потенцирование антигельминтного действия обусловлено влиянием иммуномодуляторов на фармакокинетику антигельминтных препаратов, которая определяет интенсивность и продолжительность фармакологического эффекта. Корреляционным анализом выявлена тесная обратная связь между специфическим действием иммуномодулятора и ингибированием активности метаболической системы микросом печени. Согласно Большеву [1], эндогенные субстраты
окисляются системой, включающей цитохорм р-450, и в силу конкурентных взаимоотношений при связывании с цитохромом могут ингибировать метаболизм друг друга.
Ослабление терапевтического эффекта наблюдалось при совместном применении фенбендазола с иммуностимуляторами, которые не обладают протективным эффектом и избирательным механизмом действия (нейтрофилин, генетицин). Отмена нематодоцидной активности нилверма при совместном применении с иммунофаном выявлена в модельной системе мышь - A.tetraptera. Негативное влияние иммунофана на результат лечения связано с независимыми от дозы иммунотропными эффектами и стимуляцией иммунных реакций гуморального типа, осложнивших течение инвазии. Кроме того, результат терапии определяется последовательностью введения иммуномодулятора и антигельминтного препарата. Применение антигельминтика обусловливает изменение метаболизма и гибель гельминтов, что приводит к кратковременной стимуляции гуморального иммунитета и дополнительному образованию антител. Образование антител, согласно гипотезе №Ьег1 [3], синхронно индукции множественных форм цитохрома Р-450 печени. Усиление антителопродукции является причиной ослабления основного эффекта антигельминтика вследствие повышения скорости метаболизма.
Общие принципы применения иммуномодуляторов в комплексной терапии гельминтозов с нарушением иммуномодулирующей функции Т- системы иммунитета и поляризацией иммунного ответа в сторону реакций гуморального типа (1Ъ2) целесообразно сформулировать следующим образом:
1. Иммуномодуляторы назначают предварительно перед введением необходимой дозы антигельминтного препарата; заключительное введение иммуномодулятора осуществляют одновременно с введением этиотропного средства;
2. Целесообразно курсовое назначение иммуномодулятора для достижения определенной концентрации в крови и тканях, способной активировать лимфоидные элементы тимуса и стимулировать иммунологические механизмы выздоровления;
3. Принимая во внимание ведущую роль клеточных факторов иммунитета в стимуляции сопротивляемости организма к инвазии иммуномодулятор должен обладать избирательным механизмом иммунобиологического действия, направленным на стимуляцию продукции 1КЫу и цитокина 1Ь2 хелперными клетками ТЫ типа;
4. Избирательный механизм действия ассоциирован с протективным эффектом; наличие протективных свойств является основанием для использования иммуномодулятора в комплексной терапии гельминтозов.
Литература: 1.Большев В.Н.//Фармакол. и токсикол.-1980.-Т. 43, № 3.-С.373-380. 2.Кукес В.Г., Лемина Е.Ю., Румянцева Н.С.//Фармакол. и токсикол. -1991.-Т. 54, № 2.-С. 82-85. 3. №Ьег1 ОЖ//Мо1. cellBiochem.-1979.-V. 27.-Р. 27-46.
Principles of combination therapy of helminthoses. Mamykova O.I. All-Russian K.I. Skryabin Scientific Research Institute of Fundamental and Applied Parasitology of Animals and Plants.
Summary. A new approach to the therapy of helminthoses is based on inclusion of immunoactive agents into therapy regime which increase nonspecific resistance and stimulate the immunological mechanisms of recovery.
