CC BY
0УДК 615.834: 546.214 - 616.45 - 001.1/.3 10.24412/2790-1289-2023-3-50-69
МРНТИ: 76.29.61
ПРИНЦИПЫ ИЗМЕНЕНИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА ПАЦИЕНТА В РЕАБИЛИТАЦИИ МЕДИЦИНСКИМИ ГАЗАМИ
Е. И. Назаров1*, Мами Нода2, И. А. Хлусов3, С. А. Панов4
НПП «Эконика», Всеукраинская ассоциация озонотерапевтов и производителей медицинского оборудования для озонотерапии, Украина, Одесса 2 Университет Кюсю, Институт митохондриальной биологии и медицины Школы естественных наук и технологий Сианьского университета Цзяотун, Китай, Сиань Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Россия, Томск 4 Военный клинический госпиталь Министерства обороны Республики Казахстан,
Казахстан, Алматы * Корреспондирующий автор
Аннотация
Под понятием медицинских газов подразумеваются все газы, используемые для терапии или медицинской диагностики - озоно-кислородная смесь, водород, благородные газы (ксенон, криптон, аргон, гелий), сероводород, закись азота, окись азота, окись углерода и диоксид углерода. В настоящем обзоре рассмотрена сравнительная фармакологическая активность трех газов (ксенона, озона и водорода), одновременно являющихся представителями трех классов веществ - инертных, типичных окислителей и типичных восстановителей. На основе анализа литературных и собственных данных сделан вывод, что общей закономерностью фармакологической активности названных газов является адаптация нейроэндокринной системы к раздражителю, в частности, ее гормонального отдела, вызванная безусловным гомеостатическим рефлексом. Регулярная активация этого рефлекса в ходе курса процедур с использованием медицинских газов формирует условный рефлекс, проявляющийся в опережающей реакции организма, противоположной действию медицинских газов. Предложена концепция условно-рефлекторного НопгюН§0818 в новом прочтении (от греч. Ьогтао - активировать и о^ов - малое количество) как краткой метафоры терапевтической активности медицинских газов.
Ключевые слова: озон, водород, благородные газы, гомеостаз, условный рефлекс.
Введение
На сегодняшний день одним из сложных вопросов внедрения в медицинскую практику медицинских газов это непонимание уполномоченных органов что входит в это понятие. К медицинским газам относят: кислород, озон, водород, окись и двуокись углерода, сероводород, сероуглерод, закись азота, окись азота, гелий, аргон, криптон, ксенон, радон. Некоторые из перечисленных газов уже давно традиционно используются в практической медицине (кислород, озон, двуокись углерода, закись азота, окись азота, ксенон,
гелий, радон). Однако, например, на территории Казахстана нет регламентирующих документов на их применение и требований к качеству для применения в медицине (кроме кислорода). Что сильно замедляет внедрение и распространение методик. Аргон и водород, являются газами, участвующими в научных исследованиях в области физиотерапии, бальнеологии, биохимии, срочной медицинской помощи [1]. С химической точки зрения медицинских газов (далее - МГ) могут быть окислителями (озон, кислород, закись азота), восстановителями (водород, сероводород) или
инертными веществами (благородные газы). В настоящем обзоре рассматриваются терапевтические свойства озона (далее - 03), водорода (далее - Н2) и ксенона (далее - Хе), как представителей типичных окислителей, восстановителей и инертных газов, соответственно. В высоких дозировках данные газы обладают токсическими эффектами: озон - в дозе более 200 мкг / кг, водород - при ректальной инсуффляции 500 мл и более или аппликации на значительные поверхности кожи, ксенон - при длительном вдыхании кислородно-ксе-
ноновой смеси с процентным содержанием ксенона более 30-50 %. Эти же газы в низких дозах оказывают замечательный терапевтический эффект: озон - парентеральное введение при дозировке 10-20 мкг/кг, водород - питье водородной воды или ингаляции 2-4 % воздушно-водородной смеси, ксенон - вдыхание ксеноно-кислородной смеси с концентрацией ксенона в пределах 5-15 %. Представление о фармакологическое профиле перечисленных газов можно получить из Таблицы 1, составленной на основе публикаций [2; 3; 4].
Таблица 1. Физиологическая активность водорода, озона и ксенона
Свойства газов Н2 03 Хе
Антистрессовые • • •
Анаболические ? ? •
Анальгетические • • •
Антигипоксические • • •
Вазоплегические • • •
Иммунностимулирующие • • •
Кардиотонические • ? •
Нейрогуморальные • • •
Нейропротективные • • •
Противовоспалительные • • •
Спазмолитические ? • •
Примечание: Знак «?» означает, что газа еще не изучалось или еще не опт Источник: составлено авторами
Совпадение фармакологического профиля столь различных веществ как озон, водород и ксенон находится в резком противоречии с основными принципами фармакологии, построенными на существовании причинно-следственных связей между химической структурой и химическими свойствами веществ, с одной стороны, и их физиологической активностью, с другой Для преодоления этого противоречия выдвинуто предположение об антиоксидантных свойствах МГ', как основе их терапевтического действия. Однако, все ли особенности физиологического действия МГ можно объяснить с помощью антиоксидантной активности? Сомнения в этом вызывают следующие, никак не вытекающие из антиоксидантного действия, проявления терапевтической активности МГ: 1) длительная ремиссия заболеваний после курса лечения (как минимум, для озона), 2) уже упомянутая в таблице 1 беспримерная широта спектра фармакологической активности, 3) нормотропный характер
данное свойство соответствующего хаю в научной литературе.
фармакологических эффектов [5; 6].
Первая особенность свидетельствует о том, что МГ способны активировать какую-то интегральную систему организма, способную обеспечить преемственность их эффектов Вторая особенность указывает на то, что работа такой системы не зависит от патогенеза заболевания. Третья особенность, подтверждает вывод о системном действии МГ и акцентирует наше внимание на поиске механизма, способного реализовать это нормотропное действие Идентификация такой системы очевидна из того, что дихотомия «болезнь-здоровье», в сущности, сводится к дихотомии «норма - отклонение от нормы» Роль такого механизма в организме выполняет система гомеостаза, главным регуляторным компонентом которой является нейроэндокрин-ная система (далее - НЭС). Важнейшую роль в работе нейроэндокринного механизма саморегуляции, лежащего в основе неспецифических адаптационных реакций организма, играют ги-
поталамо-гипофизарно-адреналовая, гипотала-мо-гипофизарно-тиреоидная и гипоталамо-гипо-физарно-гонадная системы [7].
Материалы и методы
Основным методом является систематический обзор литературы по теме. Поиск источников производился в электронных библиотеках PubMed и elibrary, по ключевым словам: «medicalgases», «ozone», «molecularhydrogen», «xenón», «hormones», «homeostasis», «Pavlov-ianconditionedreflex»; историческая глубина поиска не ограничивалась. По данным запросам найдено 320 публикаций. Для анализа были отобраны 67 публикаций независимо от типа, стадии и базы проведения. Источники, не относящиеся к теме обзора, были исключены. Данная работа является логичным продолжением наших предыдущих обзоров по данной тематике [8].
Результаты и обсуждение
В обзоре приводится большой массив данных, прямо указывающих на то, что НЭС весьма чувствительна действию МГ. Перечислим важнейшие из них:
1) Курс интоксикации организма низкими дозами озона вызывает резкую колебательную динамику уровня кортизола в организме пациентов;
2) Интоксикация высокими дозами озона вызывает в организме крыс многократное повышение уровня кортикостерона, который играет в организме грызунов роль кортизола, причем это повышение не наблюдается у адреналэктоми-рованных крыс. Это повышение концентрации кортикостерона, как и озон-индуцированная смертность животных, может быть многократно снижена метирапоном (блокатором синтеза кортикостероидов). Токсические эффекты озона и экзогенного кортикостерона во многом совпадают [9];
3) Исследование влияния ксенона и криптона на гормональный статус организма на животных, показало, что долговременное пребывание крыс в воздушно-криптоновой или воз-душно-ксеноновой атмосфере вызывает многократное повышение концентрации кортизола в крови крыс. Ксенон также оказывает выраженное влияние на эндокринную систему пациентов в целом и гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовую и симпатоадреналовую систему в частности, причем изменения в работе этих систем
направлены на переход адаптационной системы испытуемых в состояние тренировки [10].
4) Озоновая и ксеноновая терапия обладает нормотропным действием на уровни гормонов щитовидной железы. Озонотерапия с одинаковым успехом может применяться как при гипотиреозе, так и при гипертиреозе [11].
5) Озонотерапия широко применяется в России в качестве средства коррекции нарушения гормонопродуцирующей функции фетопла-центарного комплекса и системы гемостаза различной этиологии. Курсы внутривенной инфузии озонированного физиологического раствора (далее - ОФР) в разы уменьшает частоту задержки внутриутробного развития плода и развития анемии беременных. Ксеноновая терапия двукратно повышает уровень эстрадиола у женщин, снижает уровень прогестерона и тестостерона. Эти данные свидетельствуют о том, что процедуры озоновой и ксеноновой терапии оказывают выраженное и специфическое воздействие на гипо-таламо-гипофизарно-гонадную систему [12; 13].
6) Употребление per os воды, насыщенной водородом, достоверно увеличивает концентрацию гормона грелина в плазме крови. Названный гормон стимулирует структуры головного мозга, имеющие специфический рецептор (рецептор 1А, секретирующий гормон роста; GHSR-1A). Предполагается, что стимуляция роста дофа-минэргических нейронов в Substantia Nigra и Striatum ответственна за антипаркинсоническое действие водородной воды и ингаляций водородом [14; 15].
Приведенные выше данные показывают, что МГ в терапевтических концентрациях оказывают корректирующее влияние на нейро-иммунно-эндокринную систему, которая определяет работу системы гомеостаза организма [16]. Корректировка гомеостаза с помощью МГ объясняет их фармакологическую широту, но не преемственность их терапевтического действия во времени.
Каков механизм поддержания нового состояния гомеостаза после окончания действия курса МГ-терапии? Мы полагаем, что ответ на этот вопрос следует искать в эпигенетическом потенциале условных рефлексов на лекарственные препараты.
Условные рефлексы и гомеостатическая реакция на лекарственные препараты.
Еще прямые ученики И.П. Павлова показали, что в качестве безусловных стимулов для образования условного рефлекса (далее - УР) может использоваться рефлекс поддержания отдельных биологических констант организма в качественно - количественных границах, заданных эволюцией. Иначе говоря, рефлекс поддержания гомеостаза является таким же актуальным безусловным рефлексом как пищевой, оборонительный или половой. Например, описаны эксперименты по выработке УР на введение адреналина собакам. Ответом было повышение артериального давления и частоты пульса с последующим «вагус-эффектом» - понижением давления и снижением частоты пульса. После многократного сочетания этих фа-торов одно только введение раствора Рингера вызывало вагус-реакцию в качестве превентивной меры перед ожидаемым ростом артериального давления.
Второй пример адаптивной шмеостати-ческой реакции описан в опыте с выработкой условно-рефлекторного регулирования водно-солевого баланса животного. Для этой цели собакам с выведенными мочеточниками и установленными фистулами желудка проводилась серия экспериментов по вливанию в желудок воды в количестве 70 мл/кг массы тела. Вливание большого объема воды вызывает понижение осмотического давления крови и рефлекторное угнетение выработки гипоталамусом антидиуретического гормона (вазопрессина). Серия таких экспериментов, где введение воды в желудок является условным раздражителем, а безусловной реакцией является выделение вазопрессина, приводит к образованию УР увеличения экскреции мочи. Последующее имитация введения воды в желудок вызывает условно-рефлекторное повышение экскреции мочи. Таким образом, что условно-рефлекторная защитная реакция против гипергидратацгги возникает прежде, чем она возникнет в действительности [17]. Если условный сигнал (звонок) включается через полчаса после инъекции безусловного раздражителя инсулина (20 ед) в период выраженной гипогликемии, то после 10 комбинаций раздражителей предъявление звонка без инъекции инсулина вызывает повышение уровня глюкозы. Таким образом, авторы заключили, что условный сигнал «связывает процессы возбуждения в коре головного мозга, которые обусловливают становление компенса-
торных механизмов, приводящих к выравниванию уровня сахара в крови».
Гомеостатический УР наблюдается также на уровне иммунной системы. Это показано в исследовании по выработке УР, в котором в качестве нейтрального условного раздражггтеля использовалось царапание или нагревание кожи животного, а в качестве безусловного рефлекса
- хорошо известная реакция повышения уровня полиморфно-ядерных лейкоцитов в брюшном экссудате после в нутр ибр ю ш и н но го введения инородного материала. После некоторого числа сочетаний этих стимулов, одно только царапание или нагревание кожи животного вызывало условно-рефлекторную реакцию появления лейкоцитов в брюшном экссудате [18]. Подобные результаты были опубликованы в 50-годах французскими учеными [19; 20].
Имеется также много более поздних работ, которые в явной или неявной форме подтверждают эту возможность. Например, показано, что УР реакция организма на имитацию введения инсулина состоит в парадоксальном гиперглггкемическом ответе против нормального гипогликемического ответа, который наблюдался во время формирования УР [16]. И наоборот, если гипергликемия многократно индуцируется внутрижелудочным или инъекционным введением глюкозы, то имитация ее назначения приводит к гипогликемическому ответ}'.
УР, выработанный на имитацию введения хлорпромазина, проявляет себя как усиление спонтанной двигательной активности лабораторных крыс, в то время как при выработке рефлекса этот транквилизатор снижал ее. Эти и многие другие исследования УР реакций животных на медицинские препараты получили продолжение в клинической практике. Формирование УР на фармакотерапевтическое воздействие настолько очевидно, что может успешно использоваться для снижения дозировок лекарственных препаратов или частоты применения препарата и заменой лекарства на плацебо [16; 17].
Приведенные выше примеры указывают на важнейшую особенность условного рефлекса
- приспособительную или адаптационную. Это проявляется в опережающем реагировании на условный стимул, например, гипергликемическая реакция как подготовка к возможному введению инсулина или гипогликемическая реакция, как
подготовка к возможному введение глюкозы. Таким образом, любой адаптационный процесс в организме включает в себя элементы формирования УР; любой фактор, вызывающий адаптационную реакцию, является условным стимулом для формирования этого рефлекса. Оформление адаптационной реакции на такой стимул в УР может быть успешным или нет. Это зависит от периодичности, неизменности и длительности характера его предъявления.
Как можно использовать эти наблюдения в медицинских целях? Для начала мы должны принять во внимание, что гомеостатические системы лабораторных животных до начала опытов находятся в норме, а описанные эксперименты состоят в намеренном нарушении симпато-адреналового, глюкозного и осмотического гомеостаза. В случае работы с пациентами, страдающими теми или иными болезнями, мы уже имеем ситуацию отклонения в работе тех или иных гомеостатических систем пациентов. Поэтому терапевтическое воздействие в этой ситуации должно состоять в активации системы гомеостаза. На наш взгляд, есть два режима активации системы гомеостаза в рамках
Павловской парадигмы: 1) режим активации, возникающий в условиях, если действие активирующего фактора на гипоталамо-гипофизар-ный комплекс ограничено влиянием высших отделов нервной системы; 2) режим активации, возникающий в условиях нейро-соматического происхождения активирующего фактора, вызывающего полноценный ответ НЭС.
Первый тип активации начинается в гипоталамо-гипофизарном комплексе как результат влияния корковых процессов ожидания улучшения состояния. Второй тип активации возникает в структурах центральных и периферических эндокринных желез, в результате прямого воздействия физиологически активного вещества. Первый режим (режим плацебо) имеет транзиторный характер и заканчивается вскоре после завершения воздействия (рисунок 1, верхняя часть слева). Причина того, что эффекты плацебо не имеют долговременного характера состоят в том, что экспрессия генов, ответственных за формирование устойчивого УР, недостаточна для консолидации долговременной памяти о событии (рисунок 1, нижняя часть слева).
ПЛАЦЕБО
АДАПТОГЕНЫ
АЦЭЖ
1
АПЭЖ , S
экспрессия генов §
................... à
гени позднего отве- ?
бета (долговр.пам.) §
ч ■
¿«ни раннего отве- £ та (кратковр.пам.) £
.....................Si
I
НАУЧЕНИЕ НАУЧЕНИЕ 1 ...
К Ки "С./!...............
ВРЕМЯ
Рисунок 1. Схема, поясняющая различия в характере проявления Павловского обусловливания при курсе процедур с применением нейтрального вещества на фоне ожиданий пациента (эффект плацебо, слева) и вещества реально влияющего на гомеостаз пациента (вещества
адаптогена, справа)
Примечание: АЦЭЖ - гормональная активность центральных эндокринных желез (гипоталамуса, гипофиза, эпифиза), АПЭЖ - гормональная активность периферических желез (щитовидной, паращитовидной, поджелудочной, надпочечников, половых. Стрелками показано направление причинно-следственной связи активности эндокринных желез. (АЦЭЖ > АПЭЖ) от центральных к периферическим - стрелка, направленная вниз, и (АПЭЖ > АЦЭЖ) от периферических к центральным стрелкам, направленная вверх)
Источник: составлено авторами
Напротив, одновременное включение центральных и периферических желез эндокринной системы при реакции на вещественный, а не мнимый адаптогенный фактор (см. рисунок 1, справа вверху) создает метаболические предпосылки для экспрессии генов мишеней транскрипционных белков й>8/§Ш1 на уровне, достаточном для консолидации долговременной памяти о курсе процедур [21]. Схематически такой вариант показан на рисунке 1 (справа внизу). Павловское обусловливание первого типа, в более или менее явной форме, проявляется при любом лекарственном воздействии [22], однако, этот эффект преходящий и слишком зависит от установки пациента на излечение, личности лечащего врача и ряда других неконтролируемых факторов. Очевидно, что второй тип включения Павловского обусловливания в реализацию терапевтического действия веществ является более привлекательным. Такой тип имеет место при системной озонотерапии.
Роль условных рефлексов в физиологической активности медицинских газов. Роль УР в озонотерапии
Как указывалось выше, важнейшая осо-
Таблица 2. Характеристика токсических и тераг
бенность условного гомеостатического рефлекса состоит в опережающем и антагонистическом, по отношении к условному стимулу, реагировании. Таким образом, формирование УР на процедуры озонотерапии должны сопровождаться развитием реакций, обратных физиологическому действию озона. Это в самом деле имеет место. Например, в работе [23] показано, что обработка крови озоном увеличивает вязкость цельной крови и вязкость плазмы, агрегацию эритроцитов, гематокрит, скорость оседания эритроцитов, осмотическую резистентность и снижает деформируемость клеток. Для токсических эффектов озона характерны также воспалительный эффект и сужение сосудов, рост уровней глюкозы и кортизола, увеличение концентрации адреналина в крови и снижение иммунного статуса. Как видно из таблицы 2, терапевтические эффекты озонотерапии диаметрально противоположны перечисленным токсическим эффектам озона, что находится в полном соответствии с положением об опережающем и антагонистичном реагировании организма на условный стимул, каковым является появление в крови 03 молекул, гических эффектов озона и ксенона
Озон Ксенон
Параметр Тип реакции Параметр В течение процедуры ксенонотерапии В промежутках мещцу процедурами, после курса ксенонотерапии
Высокая доза Терапевтическая доза
Вязкость цельной крови и вязкость плазмы Г + Электроэнцефалограмма
Агрегация красных кровяных телец г Медленный ритм волны +
Гематокрит г N а—ритм
Скорость оседания эритроцитов г Внимание 4г +
Деформация эритроцитов + -г Произвольная память
Провоспалительный /антивоспалительный эффект ПРО [40] АНТИ Интеллектуальная способность
Сужение/расширение сосудов (сужение/расширение) Сужение Расширение Ноотропное и успокаивающее действие 4- +
Озон Ксенон
Параметр Тип реакции Параметр В течение процедуры ксенонотерапии В промежутках между процедурами, после курса ксенонотерапии
Высокая доза Терапевтическая доза
Глюкоза + + Сердечно-сосудистая система
Холестирол Г 4- Мозговой кровоток
Иммунный статус N Частота сердцебиения
Адреналин Гормональная система
N Концентрация дофамина и адреналина в плазме 4- 4г
Тиреотропный гормон и гормоны щитовидной железы 4-
Источник: составлено авторами
Описанный нами подход к объяснению механизма длительного улучшения работы системы гомеостаза оставляет нерешенным вопрос о том, что обеспечивает устойчивость условного гомеостатического рефлекса после завершения курса процедур озонотерапии. Известно, что классический вариантподдержания, выработанного УР требует периодического подкрепления, в противном случае, уже выработанный условный рефлекс быстро затухает. Каким же образом курс озонотерапии поддерживает повышенную активность системы гомеостаза длительное время, и почему эта активность резко снижается через несколько месяцев? Мы полагаем, что курс озонотерапии создает рефлекс второго порядка путем временного изменения режима работы механизма гомеостаза. Последовательность формирования рефлексов представляется нам следующей: 1) проведение курса процедур озонотерапии, представляющего последовательность дозированного введения токсиканта озона, который вызывает системную реакцию антагонистической (детоксика-ционной) направленности; 2) формирование новой нормы качественно-количественных параметров гомеостаза на пике развития названной системной реакции; 3) формирование дуги
УР первого порядка между доминантным центром безусловной гомеостатической реакции и центра возбуждения, образуемого рецепторны-ми полями индифферентного стимула, т.е. зрительными, слуховыми, болевыми, кинестезиче-скими и другими ощущениями, возникающими при проведении процедур; 4) возникновение рефлекса второго порядка, вызванного безусловной гомеостатической реакцией, связанной с новой нормой параметров гомеостаза; 5) самоподдерживающийся УР второго порядка, а значит и вызванное им улучшение качества жизни пациента, продолжается до тех пор, пока рефлекторная дуга остается актуальной. После ее нарушения гомеостатические реакции первого и второго порядка затухают, и пациент возвращается к исходным возрастным нормам гомео-статических реакций.
Как указывалось нами ранее [5], нормализация гормонального гомеостаза, а значит, завершение формирования гомеостатического рефлекса, воспринимается как «омоложение», а его угасание и возврат к возрастной норме воспринимается как «старение». В случае, если омоложение (установление и поддержание новой нормы гомеостаза) происходило на фоне симптомов какого-то заболевания, то адапта-
ционное омоложение эквивалентно ремиссии заболевания, поскольку новый режим работы нейро-эндокринно-иммунной системы гомео-стаза оказывает на универсальное санирующее действие на организм, независимо от патогенеза заболевания. Образно говоря, 60-летний пациент, страдающий от гипертонии и испытывающий 15-летнее адаптационное омоложение при успешном формировании этого рефлекса, испытывает это страдание в интенсивности, соответствующей сорокапятилетнему возрасту.
Затухание гомеостатического рефлекса и возвращение адаптационного возраста пациента к биологическому воспринимается как рецидив заболевание. Наш опыт показывает, что своевременное повторение курса процедур препятствует повышению адаптационного возраста, а значит, продлевает ремиссию заболеваний независимо от их природы. Мы считаем, что уникальный способ оздоровления с помощью системной озонотерапии построен на формировании и поддержании описанного выше условного гомеостатического рефлекса второго порядка.
Роль условных рефлексов в ксенонотера-пии и водородотерапии.
В упомянутом выше обзоре [1], который определяет антиоксидантный мейнстрим в изучении физиологической активности МГ вскользь упомянуто также о том, что все названные газы, за исключением водорода, ядовиты. Эта особенность, с точки зрения развиваемых нами представлений, представляется очень важной, поскольку ядовитые вещества, по определению являются факторами, вызывающими нарушения гомеостаза. С этой точки зрения ксенон безусловно является нервным ядом, поскольку нарушает центральное звено регуляции гомеостаза - нервную систему.
Как указано выше, терапевтические эффекты интоксикации низкими дозами озона являются опережающей компенсаторной реакцией ожидания токсического действия этого окислителя. Есть ли признаки такой опережающей реакции на действие ксенона и водорода? Прямые физиологические эффекты ксенона, которые используются для достижения анестезии, состоят в торможении центральной нервной системы, приводящем к потере сознания, расслаблению скелетных мышц, снижению или
отключению некоторых рефлексов. Ответная гомеостатическая реакция организма, направленная на преодоление описанных токсических эффектов ксенона, должна состоять в возбуждении центральной и периферической нервной системы, повышении тонуса мышц, активизации врожденных рефлексов. Эти реакции действительно отмечены [24], что можно считать признаком опережающей компенсаторной реакции на ксенон. На рис. 3 справа схематически показаны зеркальность терапевтического и защитного эффекта ксенона на примере электроэнцефалограммы. Отличительной чертой фармакологического действия ксенона является то, что, в отличие от озона, ксенон применяется в относительно высоких концентрациях; его терапевтический эффект является смешанным и состоящим из названной рефлекторной реакции и типичного фармакологического действия ксенона (анальгетического, седативного, противовоспалительного, нейропротекторного и т. д.). В тоже время, отсроченные терапевтические эффекты ксенона, имеющие место после элиминации газа из организма, наступают после 3-5 процедур ксенонотерапии [25] и продолжаются, уменьшаясь во времени в течении многих месяцев. Это можно расценивать, как образование защитного УР на интоксикацию нервным ядом.
Относительно роли УР в водородотерапии пока практически ничего неизвестно, за исключением того, что отсроченный противовоспалительный эффект водорода [1] может быть связан с его реальным локальным противова-спалительным эффектом [26].
От Ногте818 к условно-рефлекторному НоппоН^об'!* как метафоре физиологической активности МГ.
Одним из самых необычных качеств озона как фармакологического агента является чрезвычайно широкий диапазон действующих концентраций. Например, дозировка озона при процедурах инфузии ОФР колеблется в пределах 1-10 мкг / кг, а для процедур аутогемотера-пии с озоном - в пределах 25-125 мкг / кг. Эффективность этих процедур приблизительно одинакова, что находится в резком противоречии с типичной монотонной Б-образной кривой доза-эффект, характерной для конвенциональных лекарственных средств.
Для иллюстрации мы приводим кривые
зависимости (рисунок 2) содержания креатини- гомогенатах внутренних органов лабораторных на в сыворотке крови и SOD, МРО и MnSOD в животных [26].
Serum С г
ч/
SOD
МРО
MnSOD
А
Токсический эффект Е
Гомеостатический защитный эффект F
Горметический эффект G
Рисунок 2. Дозозависимость уровня А - креатинин сыворотки (далее - Сг), В -супероксиддисмутаза почек (SOD), С - миелопероксидазы легких (далее - МРО), D - супероксид
Mn-дисмутазы печени (далее - MnSOD). А, В - Эксперименты выполнены на крысах. По оси абсцисс Log доз ОЗ (0,36, 0,72, 1,1, 1,8 и 2,5 мг / кг). С, D - Эксперименты выполнены на кроликах.
По оси абсцисс Log доз ОЗ (0,36, 0,85 и 1,57 мг / кг).
Источник: [27]
Авторы этой работы объясняют такой характер зависимости эффектом Ногте818 (с древне Греческого 1югтает - «побуждать, приводить в движение»), выдвинутой С. Зонтманом и Д. Эрлихом в 1943 году [28]. В соответствии с этой концепцией стрессорные факторы в малых дозах оказывают благотворное действие, активируя системы защиты организма (например, радиация в малых дозах активирует мембранные рецепторы, вызывает пролиферацию спле-ноцитов и стимулирует иммунную систему), но при повышении дозировок стимулирующий эффект сменяется угнетением и повреждающим действием (например, лучевой болезнью). Согласно [29], широкий диапазон дозировок озона вообще, и двухфазный характер «доза-эффект», показанный на рисунке 2, в частности, объясняется тем, что озон действует как фармакологический модулятор, вызывая адаптивный ответ вслед за окислительными реакциями.
Это в целом соответствует развиваемой нами концепции, однако, не раскрывает механизма адаптивной реакции, которая ответственна, например, за стимулирующий эффект озона, показанный на рисунке 2. Как видно из подписи к рисунку 2, экстремум кривых доза-эффект относится к интервалу 0,7-1,1 мг/л независимо от вида животного (крысы или кролики) и от вида органа (кровь, легкие, печень или почки). Из этого следует, что природа этого явления не но-
сит локального тканеспецифичного характера, напротив, определяется некоторой интегральной системой организма, общей для животных отряда грызунов. По нашему мнению, такой системой является неспецифическая адаптационная система организма. В рамках развиваемой нами концепции, двухфазность кривых, указанных на рисунке 2 определяется тем, что на восходящей фазе (графики В, С, О) или нисходящей фазе (график А) работает гомеостатический рефлекс, активность которого усиливается по мере увеличения дозировки; следующий после экстремума участок отражает растущую с дозой озона неспособность этого рефлекса справится с токсическим эффектом
В нижней части рисунка 2 показана схематическая иллюстрация природы куполообразной кривой доза-эффект для горметиков как результат суперпозиции дозозависимого токсического эффекта и защитного гомеоста-тического эффекта на действие токсиканта. На наш взгляд такая трактовка приведенных графиков не только хорошо объясняет огромную ширину «терапевтического окна» озона, но и обосновывает предпочтительность использования более низких концентраций озона, при прочих равных условиях. В самом деле, более низкие дозы озона (например, в виде ОФР) более предпочтительны, учитывая, что таким образом мы вызываем гомеостатический рефлекс, не отя-
гощенный токсическим действием окислителя. Рисунок 2 Е, Б, О хорошо иллюстрирует классический афоризм основателя фармакологии Пара-цельса «АПеБш^езтсЮй, ипётсЬ15181оЬпе01й; аПетсНеБозАзтаЫИ;, с1авздпОт^ет(^Й£еЬ> -«все есть яд и нет ничего не ядовитого, лишь только доза позволяет скрыть этот факт». Представляется, это выражение является ключом к пониманию механизма действия МГ.
Удачной характеристикой физиологической активности озона и других МГ является термин Ногто%оз18. Этот термин был предложен Ьискеу, Т. Б. в 1968 [30] для обозначения явления, при котором малые дозы токсикантов могут оказывать активирующее действие на организм. Термин Ногто^081з является составным словом, первая часть которого происходит от греческого: Ьогтао — возбуждать, а вторая от о^о - малое количество. Этот термин был выбран нами, так как в нем содержатся два принципиально важных для понимания механизма
действия МГ принципа — гормон о-модулиру-югцее влияние и низкие концентрации, при которых эти вещества оказывают свое действие. Такая трактовка вполне соответствует смыслу, который вкладывал автор термина применительно к фармакологии [31].
Каков предполагаемый механизм реализации НогшоН§оз18? В соответствии с концепцией Павловской обусловленности лекарственных эффектов (см. выше) и учитывая доказанную связь между процессом формирования УР и эндокринной системой мы полагаем, что конкретным механизмом реализации опережающей рефлекторной реакции на МГ является изменение гормонального баланса. В самом деле, в распоряжении эндокринной системы имеется полный набор гормональных инструментов, способных имитировать любые известные фармакологические эффекты рассматриваемых МГ на рисунке 3.
Неспецифическая адаптивная система -> Действие Гормолигоза
Сосудорасширяющий эффект
адренокорти котро пный, тиреотропный, гормон роста, альдостерон, вазопрессин
Терапевтический эффект
Иммуномодулирующий эффект
тиреотропный, гормон роста, аргинин-вазопрессин, окситоцин
' Противовоспалительный эффект
кортизол, кортизон, кортиккостерон, 11-дезоксикортизол, 11 -дегидрокорти костерон_
Противогипоксический эффект
эритропоэтин, аргинин-вазопрессин
етоксикационный и антиоксидантньхй эффект
тироидные гармонм, кортикостероиды
Улучшенный гомеостаз или терапевтический эффект
Побочные эффекты
Изменение уровня малонового диальде-гида, диеновых и триеновых коньюгатов, оснований Шиффа, TNF, NRF2 и пр.
Систематические терапевтические эффекты медицинских газов являются эффектами гормонов, которые активируются под действием медицинских газов.
Рисунок 3. Схема реализации нормотропного действия МГ. Источник: составлено авторами
Например, для развития опережающей гомеостатической реакции на введение озона (см. выше), для купирования нарушения реологии крови адаптационная система может активировать в почках синтез эритропоэтина, норэпинефрина надпочечников, который является вазорегуляторным фактором, и сердечного натрийуретического пептида [32]. Соответственно, для купирования провоспалительного и сосудосужающего действия озона могут быть
использованы кортизол надпочечников и альдостерон или вазопрессин.
Мы предполагаем, что МГ, действуя на НЭС и, в первую очередь, на НРА-ах1з, развивают опережающую защитную реакцию, что частично (для водорода и ксенона) или полностью (для озона) является содержанием их физиологической активности. Для озона на схеме указан липидный посредник, который, вероятно, образуется при процедурах системной озонотерапии
и наличие которого в крови служит сигналом системе гомеостаза для развития защитной реакции.
Водород и ксенон, как стабильные вещества, могут достигать соответствующих эндокринных органов в неизменном виде. На рисунке 3 мы поставили знак вопроса вблизи стрелки, указывающей на названия основных эндокринных желез, и отметили только стенки желудка, которые выделяют гормон грелин, но очевидно, что действие молекулярного водорода не ограничивается только повышением уровня грелина. Это следует из того, что мыши, ге-
нетически неспособные вырабатывать грелин, все еще демонстрируют Н2-индуцированную нейропротекцию у мышей с моделью болезни Паркинсона [33]. Если молекулы водорода могут вызвать экспрессию гена, ответственного за синтез одного из гормонов (грелина), то вполне возможно, что со временем будут найдены и другие гормоны, отвечающие за действие водорода.
На рисунке 4 показан также неполный список веществ (MDA, NRF2, TNF), которые традиционно считаются важными показателями реакции организма на озонотерапию.
0.8 Г 0.6 ' 0.4 . 0.2 0.0 -0.2 ' -0.4
г=0.94 р-0.002
0.6 0.3
t
0.0 -0.3 -0.6 -0.9
г-0.87 р*0.01
-1.0 -0.5 0.0 0.S 1.0 Озон (log, (FC])
Селезенка
-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 Озон (logj (FC))
Почка
™f .GI1Z
-2.4 -1.6 -0.8 0.0 0.8 1.6 Озон (log, (FC))
-0.8 -0.4 0.0 0.4 0.8 1.2 Озон (log, (PC))
-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 Озон (log, (FC))
Рисунок 4. Схема синтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты (А); глюкортикоидкортикостерон вызывает сходное с озоном (Б) влияние на воспалительные и метаболические факторы регуляции
Источник: [321
1 F
На схеме они обозначены как побочные результаты работы адаптационной системы. Это связано с тем, что согласно концепции Hormoligosis, эти вещества, как например MDA и гидроперекиси (рисунок 4 А) являются побочными продуктами синтеза важнейших биорегуляторов (эйкозаноидов, простагландинов, тромбоксана, простациклина и т.д. [34], которые мобилизуются НЭС для реализации адаптационного ответа организма. Имеются также данные о том, что глюкокортикоидкортикосте-рон, уровень которого очень чувствителен к озону, оказывает аналогичное озону влияние на маркеры воспалительных и метаболических путей регуляции на рисунке 4Б, в частности, таких цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа- (TNFа) и интерлейкин-6 (IL-6) [35]. Понятно, что для адаптационной реакции нужны
эйкозаноиды, цитокины и транскрипционные факторы сигнальных путей, но мы считаем их роль вторичной, сравнительно с ролью эндокринной системы, которая реализует первичную реакцию на МГ в форме гомео статического рефлекса. Учитывая, что само по себе действие гомео статического рефлекса ограничено по времени продолжительностью действия МГ, а терапевтическую значимость воздействие МГ приобретает только после формирования УР в ходе курса процедур, мы полагаем, что окончательное прочтение термина Нопш)Н§0818 звучит как условно-рефлекторный НогпюН§0818.
Заключение
Побудительной причиной настоящей работы являлась неудовлетворенность состоянием теоретической и понятийной базы терапии медицинскими газами. Особенно это относится, к
насчитывающей уже более 60 лет, озоновой терапии и стремительно развивающейся водородной терапии. Анализ сотен публикаций на тему водородной и озоновой терапии показывает наличие своеобразного шаблона, согласно которому планирование исследования и само проведение исследования подчинены идее поиска антиок-сидантного действия названных газов, по формальным признакам динамики концентрации стандартного набора «маркеров окислительного стресса». Неудивительно, что результаты таких исследований всегда предопределены. Даже если исследователи физиологической активности МГ сталкиваются с очевидным влиянием газа на эндокринную систему, как например в случае применения озонотерапии в акушерстве, они неизбежно рассматривают эту реакцию как вторичные результаты влияния МГ на процессы перекисного окисление липидов. Для ксенона такой подход состоит в преувеличении роли последствий модифицирующего влияния липо-фильных молекул ксенона на липидный матрикс мембран и рецепторы МУПЗА
На наш взгляд, такая практика уже привела к застою в озонотерапии, о чем свидетельствует заметное снижение интереса врачей к участию в научных мероприятиях по теме применения озона в медицине. Весьма вероятно, что такая же негативная тенденция не замедлит проявиться и в водородной терапии. Идея об антиокислительном действии ксенона и других благородных газов, по понятной причине, пока не нашла признания в научной литературе, но такие попытки уже имели место (см. Введение). Как указывалось во введении, исследованные МГ имеют очень близкий фармакологический профиль несмотря на то, что в их химических свойствах нет ничего общего. Исходя из этого, в настоящей работе мы попробовали подойти к проблеме изучения механизма действии озона, водорода и ксенона с точки зрения поиска интегрирующей системы организма, для которой различия в химических свойствах газов не являются принципиально важными. На наш взгляд такой системой является нейроэндокринно-им-мунная система гомеостаза, которая служит основанием для функционирования адаптационной системы организма.
Существует несколько теорий адаптации, первой из которых явилась теория стресса Г.
Селье [36]. Оригинальным развитием представлений Г. Селье о стрессе стала теория неспецифических адаптационных реакций организма развитая Л. X. Гаркави и соавторами, известная как теория НАРО [37]. На основе этой теории разработана программа «03 Навигатор» (www. ozoneprotols.org), позволяющая, не только достаточно точно оценивать адаптационный возраст пациента по его лейкоформуле или параметрам кар-диоинтервалограммы, но и используя этот показатель в качестве индикатора успешности лечения, оптимизировать курсы терапии медицинскими газами [5]. Многолетняя успешная практика использования этой программы для лечения методом озоновой, ксеноновой и водородной терапии подтверждает справедливость адаптационного подхода к терапии озоном и ксеноном, а также концепции условно-рефлекторного Гормолигоса. Однако, природа изменений во внутренней среде организма, вызываемая МГ остается дискуссионной. Ниже, в качестве гипотезы, будет предложен один из вероятных механизмов влияния МГ на гомеостаз. В самом деле, в понятие гомеостаз организма, безусловно входит и гомеостаз газов, растворенных в биологических жидкостях организма. Очевидный факт того, что все биохимические реакции происходят в среде, насыщенной кислородом, азотом, аргоном и углекислым газом, остается вне внимания исследователей. Однако, в последнее время накапливается все больше данных, что растворенные газы в виде микро- и нанопузырьков активно участвуют в многочисленных биохимических процессах [38]. Газовые трансмиттеры (NO, H2S, СО) принимают активное участие в разнообразных внутриклеточных и тканевых реакциях, в частности, в регуляции тонуса кровеносных сосудов [39], клеточного цикла, клеточной смерти и синтеза цитокинов [40]. Представление о том, что клетки, их компоненты и отдельные молекулярные образования, находящиеся далеко от границы между состояниями веществ, находятся в равномерной и однофазной среде, состоящей из смеси молекул воды и низкомолекулярных соединений, включая растворенные газы, оказывается неверным. Фактически условия для биохимических реакций в значительной степени сходны с условиями гетерофазных реакций на границе между водой и газом. Уменьшение числа микропузырьков
путем извлечения газов из плазмы крови приводит к уменьшению уровня глюкозы, необычной активации свертывания крови, ускорению агрегации клеток крови, ухудшению эффективности аспирина как ингибитора свертывания тромбоцитов и замедлению действия непрямых антикоагулянтов. Извлечение газов из плазмы значительно изменяет её физико-химические характеристики [41], что приводит к уменьшению уровня глюкозы, необычной активации системы свертывания крови [42], ускорению агрегации форменных элементов и изменению динамики свертывания in vitro [43].
Учитывая это, мы вправе предположить, что в результате нарушения газового состава микропузырьков в ходе обработки крови озоно-кислородной смесью, питья воды, насыщенной водородом, вдыхания газовых смесей, содержащих ксенон или водород, изменяется скорость биохимических реакций, а, значит, и константы многих жизненно важных параметров. Иначе говоря, одним из важнейших факторов, определяющих влияние МГ на биологические объекты является нарушения этими газами парциального давления азота, кислорода, аргона (нормальная концентрация аргона в атмосфере составляет заметную величину 1 %) и углекислоты растворенных в межклеточном пространстве, а не химические свойства МГ. Нам могут возразить, что используемые в озонотерапии концентрации озона слишком малы для того, чтобы влиять на парциальное давление азота или кислорода. Однако, не следует забывать, что озон применяется в составе озоно-кислородной смеси, в которой концентрация кислорода близка к 100 %. Таким образом, при проведении процедур системной озонотерапии, кровь достаточно длительное время обрабатывается в среде, в которой парциальное давление кислорода превышает естественное во много раз.
Адаптационная система отвечает на эти воздействия активацией врожденного безусловного гомеостатического рефлекса (далее - ГБР), основанного на реакциях НЭС и направленного на ликвидацию последствий нарушения гомео-стаза растворенных газов. Многократный вызов этого рефлекса в ходе курса терапии приводит к его закреплению по механизму «Павловского обусловливания» и, в силу опережающего характера, создает длительный нормотропный
эффект, что эквивалентно длительной ремиссии широкого спектра заболеваний за счет активации защитно-приспособительных реакций и их преобладания над патологическим процессами в структуре болезни. Таков, по нашему мнению, относительно независимый от химических свойств МГ и широчайший по терапевтическому спектру, механизм действия рассматриваемых газов. Основными аргументами в пользу этой гипотезы являются:
1) литературные данные о наличии у животных ГБР, направленного на противодействи-еизменениям любой качественно-количественной характеристики гомеостаза;
2) литературные данные о возможности выработки УР на основе ГБР, включая УР на лекарственные воздействия (далее - ЛУР);
3) литературные данные о том, что ЛУР организуется посредством опережающей перестройки гормональной системы так, чтобы вызвать антагонистическую реакцию по отношению к условному стимулу (например, гипо-гликемическую, если ЛУР вырабатывался на глюкозу и гипергликемическую, если ЛУР вырабатывался на инсулин);
4) собственные данные о колебательной реакции настройки гормонального баланса организма в ходе курса терапии МГ, сопровождающиеся колебательным изменением объективных и субъективных характеристик психосоматического состояния пациентов;
5) литературные и собственные данные о влиянии медицинских газов на гормональную систему человека.
На основании приведенных в обзоре литературных и собственных данных мы предлагаем считать НоппоИ^ояа краткой метафорой гормонального механизма физиологической активности МГ, а адаптационный подход (сформулированный для 03 и для Хе [8] перспективным направлением для исследований механизма действия других МГ и их клинического использования.
Примечание. В заключение хотим отметить, что предлагаемая нами концепция может раскрывать природу гомеопатического лечения, которое также, в основном, состоит в курсовом назначении ядов в безопасных дозировках. Выбор ядов проводится в соответствии с выражением «йтШайюШЬшсигапШш - «подобное
излечивается подобным», которое послужило эпиграфом к монографии С. Ганемана «Органон врачебного искусства». Проведем мысленный эксперимент по проверке описанной выше концепции условно-рефлекторного Ногто%о§Ь. Допустим, нам нужно разработать тактику лечения частотной аритмии сердца лабораторных животных. Для того, чтобы вызвать гомеостати-ческую условную реакцию, выберем подходящий токсикант, вызывающий аритмию у крыс. Используем известный аритмик растительного происхождения - аконитин, подберем субтоксическую дозу и применим ее ежедневно в течении некоторого времени. Что при этом произойдет? Адаптационная система крысы, методом проб и ошибок, изменит гормональный баланс так, чтобы понизить возбудимость тканей сердца. После закрепления этого УР, крысы должны стать менее чувствительными к любым аритмо-генным факторам независимо от этиологии. Конечно, это только предположение, но оно подтверждается реальной практикой - аконитин действительно используется в практике гомеопатического лечения болезней сердечно-сосудистой системы.
Список источников
1. Назаров Е. И. «Озоновая, ксеноновая и озоно-ксеноновая терапия. Обзор» // Вестник физиотерапии и курортологии. -2016. - Т. 22. - № 2. -С. 124-167.
2. Karagiil S., Kartaloglu I. F. Retrospective observational study of paravertebral intramuscular ozone/oxygen injection in the treatment of chronic nonspecific low back pain //Journal of Turkish Spinal Surgery. -2023. - Vol. 34. -№ 1. - P. 31-35.
3. Игошина Т. В. Котровская Т. И., Бубеев Ю. А. и др. Применение ингаляции субнаркотических доз ксенона при санаторном лечении посттравматических стрессовых расстройств // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2014. - Т. 48. — № 5. - С. 58-63.
4. Ohta S. Molecular hydrogen as a preventive and therapeutic medical gas: initiation, development and potential of hydrogen medicine // Pharmacology & therapeutics.-2014.-Vol. 144(1).-P. 1-11. - DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.04.006.
5. Назаров E. И, Якимов С. В. Медицинские газы. Различия и единствотерапевтического действия
озона, ксенона и водорода. - Красноярск: Знак, 2017.-284 с.
6. Nestler Е. J. et al. «Nestler, Hyman & Malenka's molecular neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience» (No Title). - 2020.
7. Papathanasiou A. E. et al. Geoffrey Harris prize lecture 2018: Novel pathways regulating neuroendocrine function, energy homeostasis and metabolism in humans // European journal of endocrinology. - 2019. - Vol. 180(2). - P. 59-71. - DOI: 10.1530/ eje-18-0847.
8. Nazarov E. I., Khlusov I. A., Nöda M. Homeostat-ic and endocrine responses as the basis for systemic therapy with medical gases: Ozone, xenon and molecular hydrogen // Medical Gas Research. - 2021.
- Vol. 11(4). - P. 174-186. - DOI: 10.4103/20459912.318863.
9. Thomson E. M. et al. Ozone modifies the metabolic and endocrine response to glucose: Reproduction of effects with the stress hormone corti-costerone // Toxicology and applied pharmacology.
- 2018. - Vol. 342. - P. 31-38. - DOI: 10.1016/j. taap.2018.01.020.
10. Thomson E. M. et al. Ozone inhalation provokes glucocorticoid-dependent and-independent effects on inflammatory and metabolic pathways // Toxicological Sciences. - 2016. - Vol. 152(1). - P. 17-28. - DOI: 10.1093/toxsci/kfw061.
11. Nazarov E. Adaptive hypothesis of system ozone therapy or why the ozone shifts always physiological and biochemical parameters of the organism towards the standard level? // Proceedings of The World Conference on Ozone Therapy in Medicine, Dentistry and Veterinary. Ancona (Italy). - 2017. - Vol. 3(4). - P. 47. - 001:10.7203/ jo3t.3.4.2019.15528.
12. Шавкатова А., Шопулотова 3., Худоярова Д. «Влияние озонотерапии на фетоплацентарную недостаточность» // Журнал гепато-гастроэн-терологических исследований. - 2021. - Vol. 2(3.2). - Р. 63-66.
13. Медведев Б. И., Сюндюкова Е. Г., Сашенков С. Л. Возможности профилактики предэкламп-сии // Современные проблемы здравоохранения / Наука и образование. - 2017. - № 2. - С. 83.
14. Nöda М. et al. Circulating messenger for neuroprotection induced by molecular hydrogen // Canadian journal of physiology and pharmacology. -2019. - Vol. 97(10). - P. 909-915. -DOTIO.1139/ cjpp-2019-0098.
15. Noda М. et al. Beneficial effects of hydrogen in the CNS and a new brain-stomach interaction // European journal of neurodegenerative disease. -2014. - Vol. 3(1). - P. 25-34.
16. Шингаров Г. X. Модель рефлекторно-есте-ственно-научная модель изучения знаков в системе alchez // Вестник Московской государственной академии делового администрирования. Серия: Философские, социальные и естественные науки. - 2012. - № 1. - С. 5-18.
17. Pacheco-Lopez М-В., Niemi G., Engler Н., Riether С., Doenlen R., Schedlowski M. «6 Neu-ro-Immune Associative Learning». Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology: Neuroimmunology. - 2008. - P. 123-150.
18. Kusnecov A. W. Behavioral Conditioning of Immune Responses // The Wiley Blackwell handbook of operant and classical conditioning. - 2014. - P. 143-163.-DOI: 10.1002/9781118468135.ch7.
19. Ader R. et al. Conditioned pharmacotherapeutic effects: a preliminary study // Psychosomatic Medicine. - 2010.-Vol. 72(2).-P. 192.-DOI: 10.1097/ psy.0b013e3181cbd38b.
20. Monsey M. S. et al. Chronic corticosterone exposure persistently elevates the expression of memory-related genes in the lateral amygdala and enhances the consolidation of a Pavlovian fear memory // PloS one. - 2014. - Vol. 9(3). - P. 915930. - DOI: 10.1371/journal.pone.0091530.
21. Brown W. A. The Placebo effect in clinical practice // New York: Oxford University Press. -2013. - 183 p.
22. Bocci, V., «The potential toxicity of ozone: side effects and contraindications of ozonetherapy» // OZONE: A new medical drug, - 2011. - P. 75-84.
23. Буров И. E. Патогенетические основы ксе-нонтерапии // Третья конференция «Анестезиологов и реаниматологов медицинских учреждений Министерства обороны Российской Федерации». - 2012. - С. 2530.
24. Довгуша В. В. Способ эндотерапии общесоматических заболеваний / В. В. Довгуша // Патент RU 2305565, 10.09.2007.
25. Hirayama М. et al. Inhalation of hydrogen gas elevates urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanine in Parkinson's disease // Medical Gas Research. -2018. - Vol. 8(4). - P. 144. - DOI: 10.4103/20459912.248264.
26. Stirling R., Kus S. Characterization of pacific silver fir impregnated with extractives from west-
ern redcedar // Maderas. Ciencia у tecnologia. -2019. - Vol. 21(3). - P. 285-296. - DOI: 10.4067/ S0718-221X2019005000301.
27. Hirayama M., Ito M., Minato T. et al. Inhalation of hydrogen gas elevates urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanine in Parkinson's disease // Medical Gas Research. - 2018. - Vol. 8(4). - P. 144.
28. Re L., Malcangi G., Martinez-Sanchez G. Medical ozone is полу ready for a scientific challenge: current status and future perspectives // Journal of experimental and Integrative Medicine.
- 2012. - Vol. 2(3). - P. 193-196. - DOI: 10.5455/ jeim.070612.ir.012.
29. Cutler G. C. Insects, insecticides and horme-sis: evidence and considerations for study // Dose-response.-2013.-Vol. 11(2).-P. 154-177.-DOI: 10.2203/dose-response. 12-008.Cutler.
30. Agathokleous E., Calabrese E. J. Hormesis: The dose response for the 21st century: The future has arrived // Toxicology. - 2019. - Vol. 425. - Article no. 152249.-DOI: 10.1016/j.tox.2019.152249.
31. Jon H-S., Jo Y-G., Jo G-A. The Experimental Study on the Alterations of Hemodynamics and Mechanical Characteristics of Erythrocyte Membrane after Different Training. // International Journal of Clinical and Experimental Physiology.
- 2022. - Vol. 9 (1). - P. 33-36. - DOI: 10.5530/ ijcep.2022.9.1.6.
32. Yoshii Y. et al. Complexity of stomach-brain interaction induced by molecular hydrogen in Parkinson's Disease model mice // Neurochemical Research. - 2017. - Vol. 42. - P. 2658-2665.
- DOI: 10.1007/s 11064-017-2281 -1.
33. Казимирко В. К. и др. Перекисное окисление липидов: противодействие и проблемы. // Украинский ревматологический журнал. - 2014. - № 3. -С. 13-17.
34. Cantor D., Ramsden Е., Robert G. W. Kirk, Jackson M. Stress, shock, and adaptation in the twentieth century. Rochester. - 2014. - DOI: 10.26530/ О APEN_478052.
35. Гаркави JT. X. и др. Законы развития качественно отличающихся общих неспецифических адаптационных реакций организма // Диплом на открытие № 158 Комитета Совета министров СССР по делам изобретений и открытий. Открытия в СССР. - 1975. - № 3. - С. 56-61.
36. Niu К. et al. Bubble nucleation and migration in a lead-iron hydr (oxide) core-shell nanoparticle //
Proceedings of the National Academy of Sciences.
- 2015. - Vol. 112(42). - P. 12928-12932. - DOI: 10.1073/pnas.l510342112.
37. Иванова А. С. и др. Концентрация газовых передатчиков при катехоламиновом повреждении миокарда крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 165.
- № 6. — С. 681-683.
38. Старикова Е.Г. и др. Участие редокс-сиг-нализации в опосредованной оксидом азота, монооксидом углерода и сульфидом водорода регуляции апоптоза и клеточного цикла // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 1. - № 1.-С. 49-54.
39. Шаталов В. М., Филиппов А. Е., Нога И. В. Пузырьковая природа флуктуаций некоторых свойств водных растворов // Биофизика. - 2012. -Т. 57. -№4. - С. 565-572.
40. Зинченко А. А., Шаталов В. М. Влияние центрифугирования плазмы крови на функциональную активность тромбоцитов in vitro // Физика живого. -2012. - Т. 1. -№ 12. - С. 281-287.
41. Зинченко А. А., Шаталов В. М. Влияние растворенного в крови воздуха на динамику свертывания в лабораторных условиях // Физика живого. - 2010. - Т. 18. -№ 1. - С. 37-43.
42. Назаров Е.И. и др. Озоно и ксеноновая коррекция стресса // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2012. - Т 3. - № 29. - С. 129-134.
43. Ullman R., Reichenberg-Ullman J. Healing hearts with homeopathy // Townsend Letter for Doctors and Patients. - 2004. - Vol. 253-254. - P. 48-50.
References
1. Nazarov, E. I. (2016). Ozonovaya, ksenonovaya i ozono-ksenonovaya terapiya. Obzor. Bulletin of physiotherapy and balneology, 22(2), 124-167 (In Russian).
2. Karagul, S. and Kartaloglu, I. F. (2023). Retrospective observational study of paravertebral intramuscular ozone/oxygen injection in the treatment of chronic nonspecific low back pain. Journal of Turkish Spinal Surgery, 34(1), 31-35.
3. Igoshina, Т. V. et al. (2014). Primenenie ingalja-cii subnarkoticheskih doz ksenona pri sanatornom lechenii posttravmaticheskih stressovyh rasstrojstv. Aerospace and Environmental Medicine, 48, 5, 5863 (In Russian).
4. Ohta, S. (2014). Molecular hydrogen as a preventive and therapeutic medical gas: initiation, development and potential of hydrogen medicine. Pharmacology & therapeutics, 144(1), 1-11, DOI: 10.1016/j .pharmthera. 2014.04.006.
5. Nazarov, E. I. and Jakimov, S. V. (2017). Medi-cinskie gazy. Razlichija i edinstvo terapevtichesk-ogo dejstvija ozona, ksenona i vodoroda: mono-grafija. Krasnoyarsk: Sign, 284 p. (In Russian).
6. Nestler, E. J. et al. (2020). «Nestler, Hyman & Malenka's molecular neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience» (No Title).
7. Papathanasiou, A. E. et al. (2019). Geoifrey Harris prize lecture 2018: Novel pathways regulating neuroendocrine function, energy homeostasis and metabolism in humans. European journal of endocrinology, 180(2), 59-71, D01:10.1530/eje-18-0847.
8. Nazarov, E. I., Khlusov, I. A. and Noda, M. (2021). Homeostatic and endocrine responses as the basis for systemic therapy with medical gases: Ozone, xenon and molecular hydrogen. Medical Gas Research, 11(4), 174-186, DOI: 10.4103/20459912.318863.
9. Thomson, E. M. et al. (2018). Ozone modifies the metabolic and endocrine response to glucose: Reproduction of effects with the stress hormone corticosterone. Toxicology and applied pharmacology, 342, 31-38, DOI: 10.1016/j.taap.2018.01.020.
10. Thomson, E. M. et al. (2016). Ozone inhalation provokes glucocorticoid-dependent and-in-dependent effects on inflammatory and metabolic pathways. Toxicological Sciences, 152(1), 17-28, DOI: 10.1093/toxsci/kfw061.
11. Nazarov, E. (2017). Adaptive hypothesis of system ozone therapy or why the ozone shifts always physiological and biochemical parameters of the organism towards the standard level? Proceedings of The World Conference on Ozone Therapy in Medicine, Dentistry and Veterinary. Ancona (Italy), 3(4), 47, DOI: 10.7203/jo3tJ.4.2019.15528.
12. Shavkatova, A., Shopulotova, Z. and Khu-doyarova, D. (2021). Vliyanie ozonoterapii nafeto-placzentarnuyu nedostatochnost . Journal of Hepa-to-Gastroenterological Research, 2(3.2), 63-66 (In Russian).
13. Medvedev, B. I., Sjundjukova, E. G. and Sashenkov, S. L. (2017). Vozmozhnosti profilak-tiki prejeklampsii. Sovremennye problemy zdra-voohranenija. Science and education, 2, 83 (In Rus-
H W
si an).
14. Noda, M. et al. (2019). Circulating messenger for neuroprotection induced by molecular hydrogen. Canadian journal of physiology and pharmacology, 97(10), 909-915, D01:10.1139/cjpp-2019-0098.
15. Noda, M. et al. (2014). Beneficial effects of hydrogen in the CNS and a new brain-stomach interaction. Eur J Neurodegener Dis, 3(1), 25-34.
16. Shingarov, G. H. (2012). Uslovnyj refleks-es-testvenno-nauchnaja model' izuchenija znakovyh system. Bulletin of the Moscow State Academy of Business Administration. Series: Philosophical, social and natural sciences, 1, 5-18 (In Russian).
17. Pacheco-Lopez, M-B., Niemi, G., Engler, H., Riether, C., Doenlen, R. and Schedlowski, M. (2008). «6 Neuro-Immune Associative Learning». Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology: Neuroimmunology, 123-150.
18. Kusnecov, A. W. (2014). Behavioral Conditioning of Immune Responses. The Wiley Blackwell handbook of operant and classical conditioning, 143-163, DOI: 10.1002/9781118468135.ch7.
19. Ader, R. et al. (2010). Conditioned pharma-cotherapeutic effects: a preliminary study. Psychosomatic Medicine, 72(2), 192, DOI: 10.1097/ psy.0b013e3181cbd38b.
20. Monsey, M. S. et al. (2014). Chronic corticoste-rone exposure persistently elevates the expression of memory-related genes in the lateral amygdala and enhances the consolidation of a Pavlovian fear memory. PloS one, 9(3), 915-930, DOI: 10.1371/ journal.pone.0091530.
21. Brown, W. A. (2013). The Placebo effect in clinical practice. New York: Oxford University Press, 183 p.
22. Bocci, V. (2011). The potential toxicity of ozone: side effects and contraindications of ozone-therapy. OZONE: Anew medical drug, 75-84.
23. Burov, I. E. (2012). Patogeneticheskie osnovy ksenonoterapii. Third conference «Anesthesiologists and resuscitators of medical institutions of the Ministry of Defense of the Russian Federation», 2530 (In Russian).
24. Dovgusha, V. V. (2007). Sposob jendoterapii obshhesomaticheskih zabolevanij [General somatic disease xenotherapy method]. Patent RU № 2305565, 10.09.2007 (In Russian).
25. Hirayama, M. et al. (2018). Inhalation of hydrogen gaselevatesurinary 8-hydroxy-2'-deoxy guanine
in Parkinson's disease. Medical Gas Research, 8(4), 144, DOI: 10.4103/2045-9912.248264.
26. Stirling, R., Kus, S. (2019). Characterization of pacific silver fir impregnated with extractives from western redcedar. Maderas. Ciencia y tecnologia, 21(3), 285-296, DOI: 10.4067/S0718-221X2019005000301.
27. Hirayama, M., Ito, M., Minato, T. et al. (2018). Inhalation of hydrogen gas elevates urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanine in Parkinson's disease. Medical Gas Research, 8(4), 144.
28. Re, L., Malcangi, G., Martinez-Sanchez, G. (2012). Medical ozone is now ready for a scientific challenge: current status and future perspectives. Journal of experimental and Integrative Medicine, 2(3), 193-196, DOI: 10.5455/jeim.070612.ir.012.
29. Cutler, G. C. (2013). Insects, insecticides and hormesis: evidence and considerations for study. Dose-response, 11(2), 154-177, DOI: 10.2203/ dose-response. 12-008.Cutler.
30. Agathokleous, E. and Calabrese, E. J. (2019). Hormesis: The dose response for the 21st century: The future has arrived. Toxicology, 425, 152249, DOI: 10.1016/j .tox.2019.152249.
31. Jon, H-S., Jo, Y-G., and Jo, G.-A. (2022). The Experimental Study on the Alterations of Hemodynamics and Mechanical Characteristics of Erythrocyte Membrane after Different Training. International Journal of Clinical and Experimental Physiology, 9(1), 33-36, DOI: 10.5530/ijcep.2022.9.1.6.
32. Yoshii, Y. et al. (2017). Complexity of stomach-brain interaction induced by molecular hydrogen in Parkinson's Disease model mice. Neurochemical Research, 42, 2658-2665, D01:10.1007/sll064-017-2281-1.
33. Kazimirko, V. K. et al. (2014). Perekisnoe okislenie lipidov: protivorechija i problemy. // Ukrainian Rheumatological Journal, 3, 13-17 (In Russian).
34. Cantor, D. andRamsden, E. (ed.). (2014). Stress, shock, and adaptation in the twentieth century. Rochester, 28, DOI: 10.26530/OAPEN 478052.
35. Garkavi, L. H., et al. (1975). Zakonomernost' razvitija kachestvenno otlichajushhihsja obshhih nespecificheskih adaptacionnyh reakcij organizma. Diploma for discovery No. 158 of the Committee of the Council of Ministers of the USSR for Inventions and Discoveries. Discoveries in the USSR, 3, 56-61 (In Russian).
36. Niu, K. et al. (2015). Bubble nucleation and
migration in a lead-iron hydr (oxide) core-shell nanoparticle. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(42), 12928-12932, DOI: 10.1073/ pnas.1510342112.
37. Ivanova, A. S., et al. (2018). Koncentracija gazovyh transmitterov pri kateholaminovom povrezhdenii miokarda krys. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(6), 681-683 (In Russian).
38. Starikova, E. G. et al. (2013). Uchastie redoks-signalizacii v oposredovannoj oksidom azota, mo-nooksidom ugleroda i sul'fidom vodoroda reguljacii apoptoza i kletochnogo cikla. Bulletin of Siberian Medicine, 12(1), 49-54 (In Russian).
39. Shatalov, V. M, Filippov, A. Je. and Noga, I. V. (2012). Puzyr'kovaja priroda fluktuacij nekotoryh
svojstv vodnyh rastvorov. Biophysics, 57(4), 565572. (In Russian).
40. Zinchenko, A. A. and Shatalov, V. M. (2012). Vlijanie centrifugirovanija plasmy krovi na funkt-sionalnuyu aktivnost' trombocytov in vitro. Physics of living things, 1(12), 281-287 (In Russian).
41. Zinchenko, A. A. and Shatalov, V. M. (2010). Vlijanie rastvorennogo v krovi vozduha na dinami-ku svertyvanija in vitro. Physics of living things, 18(1), 37-43 (In Russian).
42. Nazarov, E. I. et al. (2012). Ozono i ksenonova-ja korrekcija stressa. Current problems of transport medicine, 3(29), 129-134 (In Russian).
43. Ullman, R. and Reichenberg-Ullman, J. (2004). Healing hearts with homeopathy. Townsend Letter for Doctors and Patients, 253-254, 48-50.
МЕДИЦИНАЛЬЩ ГАЗДАРМЕН ОЦЛ. П УД А ПАЦИЕНТТЩ ГОРМОНАЛДЫ МЭР ГЕБЕС1Н 03ГЕРТУ ПРИНЦИПТЕР1
Е. И. Назаров1*, Мами Нода2, И. А. Хлусов3, С. А. Панов4
1 «Эконика» ЖКО, Б у юл Украинальщ озон терапевттер1 мен озон терапиясыньщ медициналык жабдьщтарын ещцрушшер кауымдастыгы, Украина, Одесса 2Кюсю университет!, Сиань Цзяотун университет! нщ медицина мен технология мектебшщ митохондриялык биология мен медицина институты, Кытай, Сиань 3 Ресей Федерациясыньщ Денсаулык сарайыныц Министрлпспк мамандандырылган жогары оку орындарынын мемлекетпк жобасы «Слб1р мемлекетпк медицина университет!», Ресей, Томск
4Кдзакстан Республикасы Корганыс М и нистрлЗ п ш н Эскери-Клиникальщ Госпитале
Казахстан, Алматы *Корреспондент автор
Ацдатпа
Медицинальщ газдар угымы терапия немесе медициналык диагностика уипн колданылатын барлык газдарды 01лд1ред1 - озон-оттеп коспасы, сутеп, асыл газдар (ксенон, криптон, аргон, гелий), куюртсутек, азот оксида азот оксщц, кем! рте Н тотыгы жэне кем1ркышкыл газы. Бул шолуда заттардыц уш класыньщ еюлдер1 болып табылатын уш газдьщ (ксенон, озон жэне сутеп) салы-стырмалы фармакологияльщ белсендш п карастырылады - инертп, титл к тотыктыргыштар жэне типтш тотыксыздандыргыштар. Эдеби жэне ез! нд1 к деректерд! талдау нег1з! нде аталган газдардьщ фармакологияльщ белсенд1л1пшц жалпы зандылыгы нейроэндокринд1 к жYЙeнiн т1т1ркенд1рпшке бешмделу1, атап айтканда, оньщ шартсыз гомеостатикалык рефлекстентуындаган гормоналды бел1 м1 деген корытындыга келд1. Медицинальщ газдарды кол да на отырып, процедуралар курсы кезшде осы рефлекст1 унем1 белее нд!ру шартты рефлекс^ курайды, ол медициналык газдар эсер! не карама-карсы организмшн озьщ реакциясында кер1нед1. Жана окылымда медицинальщ газдардьщ емд1к белсенд1л!пн1н кыскаша метафорасы ретлнде шартты рефлекторльщ Н0гт0^0818 тужырымдамасы усынылган (грек т1л1нде Иогтао - белсенд1рщгз жэне oligos - аз мелшерде).
Тушн евздер: озон, сутег/, асыл газдар, гомеостаз, шартты рефлекс.
PRINCIPLES OF CHANGING THE PATIENT'S HORMONAL STATUS IN REHABILITATION WITH MEDICAL GASES
E. I. Nazarov1*, Mami Noda2,1. A. Khlusov3, S. A. Panov 4
1 The Research and Production Center «Econika», the All-Ukrainian Association of Ozone Therapists and Manufacturers of Medical Equipment for Ozone Therapy, Ukraine, Odessa 2Kyushu University, Institute of Mitochondrial Biology and Medicine of Xi'an Jiaotong University
School of Life Science and Technology, Xi'an, China 3Siberian State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, the Department of
Morphology and General Pathology, Russia, Tomsk 4 the Military Clinical Hospital of the Ministry Defense of the Republic of Kazakhstan, Kazakhstan,
Almaty "Corresponding author
Abstract
The concept of medical gases includes all gases used for therapy or medical diagnostics - ozone-oxygen mixture, hydrogen, noble gases (xenon, krypton, argon, helium), hydrogen sulfide, nitrous oxide, nitric oxide, carbon monoxide and carbon dioxide. This review considers the comparative pharmacological activity of three gases (xenon, ozone, and hydrogen), which are simultaneously representatives of three classes of substances - inert, typical oxidizing and typical reducing agents. Based on analysis of published and proprietary data, it was concluded that general regularity of pharmacological activity of these gases is the adaptation of neuroendocrine system, in particular its hormonal section, to stimulus caused by unconditioned homeostatic reflex. Regular activation of this reflex, during procedures with use of medical gases, forms conditioned reflex, which appears like an anticipatory reaction of organism opposite to the action of medical gases. The concept of conditioned reflex Hormoligosis in a new reading (from the Greek hormao - to activate and oligos - a small amount) is proposed as a short metaphor for the therapeutic activity of medical gases.
Keywords: ozone, hydrogen, noble gases, homeostasis, conditioned reflex
АВТОРЛАР ТУРА ЛЫ
Назаров Евгений Иванович - техникальщ гылымдар докторы, химия лык гылымдар кандидаты, НИУ «Эконика» директоры, Украина озонтерапияльщ дэр! герлер мен озонтерапия медицинальщ жабдьщтар эссоциациясыныц президент!; e-mail: ozoneinfo@yahoo.com; https://orcid.org/0009-0007-2011-4688.
Мами Нода - философнялык доктор, ассоциирленген профессор, Кюсю Университет!, Сиань Цзяотун университетнщ медицина мен технология мектебшщ митохондрияльщ биология мен медицина институты, Сиань, Кытай; e-mail: maminoda39@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-9674-069Х.
Хлусов Игорь Альбертович - медицинальщ гылымдар докторы, профессор, Ресей Федерациясы денсаулык сакдау министр л i ri «Ci6ip ¥лттык Денсаулык гылым университет!», морфология жэне жалпы патология кафедрасыныц профессоры; e-mail: khlusov.ia@ssmu.ru; https://orcid.org/0000-0003-3465-8452.
Панов Станислав Александрович - медицина гылымыныц кандидаты, философияльщ доктор (PhD), Сурандык детоксикация жэне гемодиализ oejri Mi Hi н бас ординаторы, Казакстан Республикасыныц коргалмалы сауыттьщ орныныц аскери клиникасы; e-mail: panov_stanislav@mail.ru; https://orcid. org/0000-0003-0596-8777.
ОБ АВТОРАХ
Назаров Евгений Иванович - доктор технических наук, кандидат химических наук, директор НИН «Эконика», Президент Всеукраинской ассоциации озонотерапевтов и производителей медицинского оборудования для озонотерапии; e-mail: ozoneinfo@yahoo.com, https://orcid.org/0009-0007-2011-4688.
Мами Нода - доктор философии, ассоциированный профессор Университета Кюсю, Институт митохондриальной биологии и медицины, Школы естественных наук и технологий Сианьского университета Цзяотун, Китай, Сиань; e-mail: maminoda39@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-9674-069Х.
Хлусов Игорь Альбертович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры морфологии и общей патологии; e-mail: khlusov.ia@,ssmu.ru; https://orcid.org/0000-0003-3465-8452.
Панов Станислав Александрович - кандидат медицинских наук, доктор философии (PhD) Старший ординатор отделения экстракорпоральной детоксикации и гемодиализа Военного клинического госпиталя Министерства обороны Республики Казахстан, e-mail: panov_stanislav@mail.ru, https:// orcid.org/0000-0003-0596-8777.
ABOUTAUTHOR
Nazarov Evgeny Ivanovich - Doctor of Technical Sciences, Candidate of Chemical Sciences, Director of the Scientific and Production Enterprise «Ekonomika», President of the All-Ukrainian Association of Ozonotherapists and Manufacturers of Medical Equipment for Ozonotherapy; ozoneinfo@yahoo.com; https://orcid.org/0009-0007-2011-4688.
Nöda Mami - Doctor of Philosophy, Associate Professor, Kyushu University, Institute of Mitochondrial Biology and Medicine of Xi'an Jiaotong University School of Life Science and Technology, Xi'an, China; maminoda39@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-9674-069X.
Khlusov Igor Albertovich - Doctor of Medical Sciences, Professor, Siberian State Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Professor of the Department of Morphology and General Pathology; khlusov.ia@ssmu.ru; https://orcid.org/0000-0003-3465-8452.
Panov Stanislav Alexandrovich - PhD, Senior Resident in the Extracorporeal Detoxification and Hemodialysis Department, Military Clinical Hospital of the Ministry of Defense of the Republic of Kazakhstan, panov_stanislav@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0596-8777.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, связанных с публикацией данного обзора, о котором необходимо сообщить.
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации. Заявляем, что данный материал ранее не публиковался и не находится на рассмотрении в других издательствах.
Финансирование. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.
Статья поступила: 01.07.2023. Принята к публикации: 01.09.2023.
