CC BY
33
Принципы антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме
f О.А. Кисляк*, О.Н. Царева**, А.В. Стародубова**
* Кафедра госпитальной терапии Московского факультета РГМУ **Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета РГМУ
Ожирение и метаболический синдром
В настоящее время в индустриально развитых странах наблюдается “эпидемия” ожирения: ожирение встречается у 20%, а избыточный вес — у 40—60% взрослого населения. С одной стороны, ожирение является следствием современного образа жизни, характеризующегося употреблением жирной и высококалорийной пищи при низкой физической активности. С другой стороны, к ожирению приводят генетические дефекты углеводного и жирового обмена, например, в системе гена, отвечающего за продукцию белка лептина, регулирующего чувство голода, насыщения, количество жировой ткани в организме, а также в системе у-рецепторов, активируемых про-лифератором пероксисом (РРЛЯ-у).
Проспективные эпидемиологические исследования показали, что ожирение является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от ССЗ. Во Фремингемском исследовании было установлено, что риск ССЗ и смертности от ССЗ прогрессивно возрастает с увеличением массы тела как у мужчин, так и у женщин, причем риск ССЗ начинает повышаться уже при массе тела на уровне верхней границы нормы. В этом же исследовании было показано, что степень увеличения массы тела у людей старше 25 лет прямо коррелировала со степенью риска ССЗ, если же индекс массы тела (ИМТ) снижался, то уменьшалась и степень риска ССЗ. Важно и то, что наличие
Лечебное дело 1.2007----------------
ожирения увеличивает не только риск ССЗ, но и риск развития сахарного диабета (СД) II типа в несколько раз. Ожирение предрасполагает к гиперлипидемии, СД, артериальной гипертензии (АГ), поэтому лица с избыточной массой тела, как правило, имеют несколько факторов риска и особенно неблагоприятный прогноз.
Наибольшее значение имеет абдоминальное ожирение. И.Е. Чазова и В.Б. Мыч-ка (2004) подчеркивают, что именно развитие абдоминального ожирения запускает дальнейшие метаболические нарушения. Известно, что жировая клетчатка, локализованная в области сальника и брыжейки, легко подвергается липолизу (например, при стрессе) благодаря высокой плотности на адипоцитах Р-адренорецепторов. При этом значительное количество неэстери-фицированных жирных кислот по портальной вене поступает в печень, где одним из ведущих путей их утилизации является включение в процесс глюконеогенеза. В результате в кровоток поступает избыточное количество глюкозы и развивается гипергликемия, в ответ на которую снижается метаболизм инсулина печенью, что способствует возникновению гиперинсу-линемии. Другой путь утилизации поступающих в печень неэстерифицированных жирных кислот — это синтез триглицеридов. Развивается гиперлипидемия с преимущественным повышением в плазме уровня триглицеридов за счет липопротеи-дов очень низкой плотности (ЛОНП).
Принципы антитртензивной терапии
Дислипидемия
• повышение общего холестерина
• пшертриглицеридемия
• повышение ЛНП
• снижение ЛВП
• повышение апо-В Признаки воспаления Артериальная гипертензия Гипертрофия левого желудочка Микроальбуминурия
Инсулинорезистентностъ Гиперинсулинемия Нарушение толерантности к глюкозе Нарушения фибринолиза
• повышение уровня фибриногена
• увеличение уровня ингибитора активатора плазминогена-1
Эндотелиальная дисфункция
Эти нарушения ведут к возникновению СДII типа и ССЗ
Рис. 1. Связь абдоминального ожирения и метаболических нарушений.
Следствием их метаболизма становится накопление в сыворотке высокоатероген-ных липопротеидов низкой плотности (ЛНП), стимулирующих атерогенез и атеротромбоз. В результате гиперинсулине-мии концентрация глюкозы на ранних этапах поддерживается на нормальном уровне. Однако в дальнейшем развиваются нарушение толерантности к глюкозе и СД, являющийся одним из основных факторов риска развития и прогрессирования ССЗ.
Как следствие, при абдоминальном типе ожирения определяется клинико-лабораторный симптомокомплекс, включаю -щий в себя нарушения углеводного обмена (инсулинорезистентность, гиперинсули -немия, нарушение толерантности к глюкозе), нарушения жирового обмена (дис-липидемия: повышение уровней общего холестерина и триглицеридов при снижении уровня липопротеидов высокой плотности — ЛВП), артериальную гипертензию, гипертрофию миокарда левого желудочка, микроальбуминурию, эндотелиальную дисфункцию, повышение в плазме уровней фибриногена и ингибитора активатора плазминогена-1 (рис. 1). Это сочетание факторов риска получило название метаболический синдром (МС). В настоя-
щее время критерии метаболического синдрома определяются рекомендациями Международной диабетологической федерации (МДФ, 2004):
• абдоминальное ожирение — окружность талии у мужчин >94 см, у женщин >80 см (для лиц европеоидной расы) — в сочетании по крайней мере с двумя признаками:
• концентрация триглицеридов в сыворотке крови >150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение по поводу данного нарушения липидного обмена;
• концентрация ЛВП в сыворотке крови <40 мг/дл (1,03 ммоль/л) для мужчин и <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) для женщин или специфическое лечение по поводу данного нарушения липидного обмена;
• артериальное давление (АД) >130/85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной АГ;
• гликемия натощак >100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный СД II типа.
Подходы к лечению АГ при МС
АГ часто возникает в структуре МС и является основным объектом терапевтических вмешательств при МС. Взаимосвязь АГ с инсулинорезистентностью при МС ши-------------------ечебное дело 1.2007
Врачу первичного звена
АО АО + АГ
Рис. 2. Экспрессия генов АТ1-рецепторов ангиотензина II в адипоцитах при АГ, абдоминальном ожирении (АО) и их сочетании ^огаеШак К. ^ а1., 2002).
роко обсуждается. В развитии АГ при МС важнейшее значение имеет разностороннее влияние инсулинорезистентности и сопутствующих метаболических нарушений на активацию ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (РААС), стимуляцию симпатической нервной системы и задержку воды и натрия.
Основные принципы лечения АГ при МС совпадают с основными принципами анти-гипертензивной терапии у пациентов с СД, перечисленными в рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (2003):
• немедикаментозные мероприятия (снижение массы тела, ограничение употребления соли) должны проводиться всем пациентам независимо от исходного уровня АД;
• для достижения целевых уровней АД (менее 130/80 мм рт. ст.) в большинстве случаев необходима комбинированная антигипертензивная терапия;
• с целью ренопротективного действия в комбинации для лечения больных СД I типа должны присутствовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а у больных СД II типа — блока-торы рецепторов ангиотензина (БРА);
• наличие микроальбуминурии у пациентов с СД является показанием к началу
антигипертензивной терапии независимо от уровня АД, при этом преимущество отдают препаратам, влияющим на РААС.
Таким образом, важнейшим принципом, который должен соблюдаться при выборе антигипертензивного средства у больных с МС, является назначение препаратов, блокирующих РААС. В настоящее время медикаментозное воздействие на РААС можно считать устоявшейся терапевтической методикой, применяемой для лечения АГ и профилактики ССЗ. Как ИАПФ, так и БРА (сартаны) уменьшают эффекты ангиотензина (АТ) II и доказали свою действенность в отношении контроля АГ. ИАПФ уменьшают эффекты АТ II путем блокирования последнего этапа превращения АТ I в АТ II, а БРА не препятствуют образованию и циркуляции АТ II, но специфически ингибируют его связывание с АТ ^рецепторами. Помимо отчетливого гипотензивного эффекта оба эти класса препаратов обладают способностью оказывать органопротектив-ное действие.
История создания БРА связана с уточнением роли различных рецепторов АТ II, благодаря чему и появились альтернативные по отношению к ИАПФ подходы к блокаде РААС — через АТ ^рецепторную систему. В настоящее время известно, что АТ II реализует свои эффекты через два типа рецепторов — АТ1 и АТ2.
Стимуляция АТ1-рецепторов приводит к вазоконстрикции и повышению АД, реабсорбции натрия в почечных канальцах, увеличению выработки вазопрессина, пролиферации клеток (в том числе миоцитов в сосудах и сердце), т.е. ко всем неблагоприятным эффектам в сердечно-сосудистом континууме. Интерес представляют данные о том, что при абдоминальном ожирении и АГ увеличивается экспрессия генов АТ1-рецепторов, что, по-видимому, спо-
Лечебное дело 1.2007
Принципы антитртензивной терапии
30 Г
25
20
<а 15
Рн
8
S
о 10
J___с
□___I___с
И___I___с
□___I___с
□___I___Е
о
Телмисартан Кандесартан Олмесартан Лозартан
Ирбесартан Валсартан Эпросартан
Рис. 3. Активация различными БРА рецепторов PPAR-y in vitro (Benson S.C. et al., 2004).
собствует усиленной реализации отрицательных эффектов АТ II (рис. 2).
Свойства АТ2-рецепторов во многом противоположны. Они способствуют диффе-ренцировке клеток, регенерации тканей, апоптозу и, возможно, вазодилатации, подавляют клеточный рост. БРА блокируют только АТ^рецепторы при сохранении способности циркулирующего АТ II взаимодействовать с АТ2-рецепторами, что способствует дополнительным органопро-тективным эффектам.
Принципиальные отличия БРА от ИАПФ заключаются именно в сохранении функции АТ2-рецепторов при применении БРА. Именно поэтому БРА заняли ведущее место в ряду антигипертензивных средств во многих странах и с каждым годом получают все более широкое распространение. У этой группы препаратов в ряде клинических исследований (LIFE, RENAAL) продемонстрированы выраженные органопро-тективные свойства: они способны вызывать значительный регресс поражений органов-мишеней, ассоциированных с МС, таких как гипертрофия левого желудочка и микроальбуминурия.
БРА не только являются эффективными и патогенетически обоснованными средствами для контроля АД при МС, но также способны влиять на другие составляющие МС — нарушения жирового и углеводного обмена. Данный эффект в той или иной мере характерен для большинства БРА. Процесс дифференцировки адипоцитов в большой степени зависит не только от влияния АТ II, но и от активности рецепторов РРАК-у. Существует гипотеза, что снижение дифференцировки адипоцитов служит причиной СД II типа. Агонисты рецепторов РРАЯ-у (пиоглитазон, розиглитазон) известны как стимуляторы дифференци-ровки адипоцитов, а эти рецепторы являются установленной терапевтической целью при лечении инсулинорезистентности, СД и МС. Препарат из группы БРА телми-сартан (Микардис) продемонстрировал способность значительно активировать рецепторы РРАК-у, причем оказался единственным БРА, способным активировать эти рецепторы в физиологических концентрациях (рис. 3).
Нами проведено исследование эффективности телмисартана (Микардиса) в отношении коррекции АГ и метаболических нарушений у женщин с менопаузальным МС.
--------------------Лечебное дело 1.2007
Врачу первичного звена
Эффективность телмисартана у женщин с менопаузальным МС
Существование у женщин во время и после менопаузы комплекса взаимодействующих между собой метаболических факторов риска позволило исследователям выделить менопаузальный метаболический синдром. Менопаузальный МС является одним из вариантов метаболического синдрома, а его причиной служит дефицит эстрогенов, который может приводить к увеличению риска ССЗ у женщин в постменопаузальном периоде.
Нами обследовано 30 женщин в постменопаузальном периоде в возрасте от 49 до 59 лет (средний возраст 52,2 ± 3,8 года) с метаболическим синдромом по критериям МДФ. У всех пациенток наблюдалось естественное течение менопаузы, которая наступила в возрасте 46—55 лет (средний возраст 52,2 ± 3,0 года).
Программа обследования, которое проводилось на базе клинико-диагностического центра и стационара клинической больни-
мм рт. ст.
140 г
120
100
80
60
40
20
0
(а)
134,7
122,2
83,8 *
■Ш 75>2
САД
ДАД
цы МСЧ № 1 АМО ЗИЛ, включала помимо рутинных методов дополнительные инструментальные и лабораторные методы. Масса тела и рост измерялись на медицинских весах со встроенным ростомером, окружность талии и окружность бедер измерялись гибкой сантиметровой лентой. Рассчитывали отношение окружности талии к окружности бедер и ИМТ (отношение массы тела в кг к квадрату роста в м). Избыточная масса тела определялась при ИМТ 25—29,9 кг/м2, ожирение — при ИМТ >30 кг/м2. Абдоминальное ожирение диагностировали при окружности талии >80 см. Проводилось суточное монитори-рование АД. Лабораторные исследования включали клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (измерялись концентрации общего холестерина, холестерина ЛВП, ЛНП и ЛОНП, триглицеридов, глюкозы натощак), оценивалась микроальбуминурия.
После диагностики МС пациенткам на срок 8 нед назначалась соответствующая диета, затем после проведенного обследо-
(б)
100 г
80
60
40
20
45,6
25,8
27,5
1
15,8
ИВСАД
ИВДАД
До лечения □ После лечения
Рис. 4. Динамика показателей АД у пациенток с АГ и МС на фоне лечения телмисартаном. САД — систолическое АД (среднее), ДАД — диастолическое АД (среднее), ИВСАД — индекс времени гипертензии по САД, ИВДАД — индекс времени гипертензии по ДАД. * — динамика достоверна, р < 0,05.
Лечебное дело 1.2007---------------------------------------------------------------------------
і 5 З
О
7,00 *
^—6,70
До лечения □ После лечения
ОХС
ЛНП
ЛОНП
Рис. 5. Динамика показателей липидного обмена у пациенток с АГ и МС на фоне лечения телми-сартаном. ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды. * — динамика достоверна, р < 0,05.
вания была сформирована группа из 30 пациенток, у которых сохранялись критерии МС. Этой группе был назначен телмисар-тан (Микардис) в дозе 80 мг 1 раз в сутки утром. После 8 нед терапии телмисартаном детальное обследование повторяли.
Было установлено, что телмисартан в дозе 80 мг/сут оказывает значительный анти-гипертензивный эффект у женщин с мягкой и умеренной АГ и менопаузальным МС. Использование телмисартана позволило значительно и достоверно снизить как систолическое, так и диастолическое АД во все периоды суток (рис. 4), что соответствует данным целого ряда исследований о значительной эффективности монотерапии тел-мисартаном в дозе 80 мг у пациентов с МС и мягкой и умеренной АГ. Значительно снизилась нагрузка давлением по индексу времени гипертензии (см. рис. 4), что особенно важно для предотвращения влияния повышенного АД на состояние органов-мишеней.
Помимо отчетливого антигипертензив-ного эффекта было выявлено, что у женщин с менопаузальным МС телмисартан оказывает положительное влияние на мета-
болические нарушения, особенно на липидный обмен. У пациенток в результате лечения было выявлено достоверное снижение ИМТ (с 33,6 ± 4,3 до 32,2 ± 4,2 кг/м2) и окружности бедер (со 113,8 ± 10,3 до 112,0 ± ±11,0 см) при относительно стабильной окружности талии. Наибольшее влияние телмисартан оказал на показатели липидного обмена — на уровень общего холестерина, ЛОНП и, что особенно важно, на уровень триглицеридов в сыворотке крови (рис. 5). Если до начала терапии уровень триглицеридов >1,69 ммоль/л определялся у 77% пациенток, то через 8 нед лечения телмисартаном уровень триглицеридов сохранился повышенным только у 45%. Нами не было обнаружено достоверного повышения уровня ЛВП в сыворотке крови (возможно, потому что исходно снижение этого показателя наблюдалось только у 5 пациенток в группе), тем не менее, после лечения сниженный уровень ЛВП (<1,29 ммоль/л) определялся лишь у 2 пациенток. Таким образом, в конце периода лечения только у 58% пациенток сохранялись критерии, позволявшие поставить им диагноз МС, причем решающее значение в достижении
---------------------Лечебное дело 1.2007
Врачу первичного звена
таких результатов имело значительное сокращение частоты выявления АГ и гипер-триглицеридемии.
Наконец, нами выявлено достоверное и значительное уменьшение уровня микроальбуминурии у пациенток с менопаузальным МС, что свидетельствует о выраженном ор-ганопротективном действии телмисартана. До лечения средний уровень микроальбуминурии составлял 93,5 ± 49,5 мг/л, а через 8 нед лечения практически у всех пациенток он значительно уменьшился, составив в среднем 62,3 ± 41,3 мг/л.
Таким образом, нами установлено, что БРА телмисартан (Микардис) у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом не только является эффективным антигипертензивным средством, но также способен положительно влиять на имеющиеся метаболические нарушения (особенно липидного обмена) и оказывать ор-ганопротективное действие.
Рекомендуемая литература
Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии // Consilium medicum.
2003. № 9. С. 528-534.
Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации ВНОК (второй пересмотр). Приложение к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”. М., 2004.
Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Чазова Е.И., Чазовой И.Е. М., 2005. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М., 2004.
2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens.
2003. V. 21. P. 1011-1053.
Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR у-modulating activity // Hypertension.
2004. V. 43. P 993-1002.
Mallion J.M., Siche J.P, Lacourciere Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension // J. Hum. Hypertens. 1999. V. 13. P 657-664.
Sharma A.M., Chetty V.T. Obesity, hypertension and insulin resistance // Acta Diabetol. 2005. V. 42. P. 3-8.
Unger T Blood pressure lowering and renin angiotensin system blockade // J. Hypertens. 2003. V. 21. Suppl. 6. P 3-7.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Нервные болезни”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 80 руб., на один номер - 40 руб. Подписной индекс 81610.
