CC BY
77
35. Stein, S. C. Coagulopathy in traumatic brain injury / S. C. Stein, D. H. Smith // Neurocrit. Care. - 2004. - Vol. 1. -P. 479-488.
36. Traumatic coagulopathy: The effect of brain injury / C. H. Halpern [et al.] // J. Neurotrauma. - 2008. - Vol. 25. -P. 997-1001.
37. Coagulation disorders after traumatic brain injury / B. S. Harhangi [et al.] // Acta Neurochir. - 2008. - Vol. 150. -P. 165-175.
38. Kuo, J. R. Coagulopathy as a parameter to predict the outcome in head injury patients - Analysis of 61 cases / J. R. Kuo, T. J. Chou, C. C. Chio // J. Clin. Neurosci. - 2004. - Vol. 11. -P. 710-714.
39. The incidence and significance of hemostatic abnormalities in patients with head injuries / J. D. Oslon [et al.] // Neurosurgery. -1989. - Vol. 24. - P. 825-832.
40. Damage Control in severely injured trauma patients -A ten-year experience / A. Frischknecht [et al.] // J. Emerg. Trauma Shock. - 2011. - Vol. 4. - P. 450-454.
41. A proactive approach to the coagulopathy of trauma: the rational and guidelines for treatment / E. Kirkman [et al.] // J. Royal Army Med. Corps. - 2008. - Vol. 153. - P. 302-306.
42. The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital / M. A. Borgman [et al.] // J. Trauma. - 2007. - Vol. 63. - P. 805-813.
43. Recombinant factor Vila as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel
randomized, placebo controlled, double blind clinical trials / K. D. Boffard [et al.] // Trauma. - 2005. - Vol. 59. - P. 8-12.
КОРЖУК Михаил Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии Омской государственной медицинской академии.
КОЗЛОВ Константин Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры общей хирургии Омской государственной медицинской академии, заслуженный врач РФ.
ЧЕРНЕНКО Сергей Владимирович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей хирургии Омской государственной медицинской академии. ЮДАКОВА Татьяна Николаевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением реанимации и интенсивной терапии № 1 городской клинической больницы № 1 им. Кабанова А. Н. ХАСАНОВ Альгис Равильевич, ординатор кафедры общей хирургии Омской государственной медицинской академии.
Адрес для переписки: [email protected]
Статья поступила в редакцию 28.01.2015 г. © М. С. Коржук, К. К. Козлов, С. В. Черненко, Т. Н. Юдакова, А. Р. Хасанов
№
УДК 616.323-007.61:616.323-002.2-053.2:519.237.5:001.8 Н. В. ТЕРСКОВА
В. В. КОЗЛОВ С. Г. ВАХРУШЕВ
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого
ПРИМЕР МЕТОДОЛОГИИ НАУЧНОГО ОБОСНОВАНИЯ ПРЕДИКТИВНОГО ПОДХОДА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ АДЕНОИДИТЕ У ДЕТЕЙ
Методология научного обоснования предусматривает выполнение многофакторного статистического анализа. В связи с этим мы демонстрируем возможности и описываем параметры, которые задействованы в процедурах, реализующих указанный метод, на примере научного обоснования предиктивного подхода при хроническом аденоидите у 388 детей.
Ключевые слова: хронический аденоидит, логистическая регрессия, клинический предиктор.
В дискуссиях оториноларингологов хронический аденоидит (ХА) актуализирован в связи с оценкой возможности достижения контроля над течением болезни. Достижение контроля возможно благодаря патогенетической терапии, направленной на различные механизмы его развития. Контроль
над течением ХА имеет в виду модулирование активности воспалительного процесса в глоточной миндалине, сохранение функции слуха, контроль над системными изменениями, купирование признаков, связанных с болезнью. Однако нет доказанных, как клинически, так и статистически,
предиктивных признаков, предлагающих научное обоснование патологических процессов при ХА. Кроме того, выделение предиктивных признаков способно оптимизировать принятие решения при выборе оперативного или консервативного лечения.
На современном этапе развития оториноларингологии изучение особенностей течения ХА соответствует развитию научных исследований в рамках задач платформы «Педиатрия» [1]. Кооперация специалистов разных областей медицины с использованием арсенала современных медицинских и лабораторных технологий несомненно будет обуславливать оптимизацию диагностики, первичной и вторичной профилактики. Обзор форсайт-исследований демонстрирует основополагающую роль фундаментальных заделов в клинической практике, в том числе в оториноларингологии. Однако помимо фиксируемых клинических эффектов любого исследования, несомненно, имеются статистические аналитические данные, позволяющие определять нефиксируемые или малофиксируемые эффекты, а также выделять главное из совокупности клинических признаков. Указанный подход является значимым при установлении предикторов конкретного заболевании, в частности ХА у детей. Если в качестве события рассматривать нозологию — хронический аденоидит, то анализ множества кли-нико-лабораторных и катамнестических сведений позволяет сформировать модель, применимую для установления прогноза в отношении последующих единиц исследования — субъектов-детей с ХА.
В связи с вышеизложенными фактами можно заключить, что значимость выделения предиктор-ных признаков с аналитическими доказательствами с клинической и теоретической точки зрения, поиск и внедрение прогностических критериев неблагоприятного течении ХА является актуальным.
Цель — прогнозирование вероятности наступления события (ХА) — по имеющимся данным, которые представляли собой факторы риска.
Материалы и методы. В 2010 — 2013 гг. было проведено рандомизированное проспективное кли-нико-лабораторно-инструментальное исследование на валидной выборке здоровых и больных ХА детей (п = 483), проходивших стационарное лечение в ЛОР-отделении КГБУЗ «ККБ № 1» и амбулаторное лечение и/или обследование в университетской клинике ГБОУ ВПО «КрасГМУ» Минздрава РФ, МБУЗ «Городская детская больница № 4» (МБУЗ ГДБ № 4), МБУЗ «Городская детская поликлиника № 1» (МБУЗ ГДП № 1) и ООО «Клиника новых технологий» г. Красноярска. Критерии включения: 1) дети с верифицированным диагнозом ХА (обоего пола, в возрасте от 3-х до 10-и лет; 2) проживание на территории определяемого для проведения исследования региона с рождения — г. Красноярск; 3) европеоидная раса; 4) состояние ремиссии при сопутствующих заболеваниях; 5) отсутствие терапии в течение предшествующего месяца; 6) наличие информированного согласия на участие в исследовании, обработку персонализированных данных; 7) способность выполнять процедуры протокола исследования.
Критерии исключения: 1) нормальная аэрация полости носа на основании данных передней активной риноманометрии; 2) симптомы интоксикации, требующие применения системной антибио-тикотерапии; 3) дети с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ); 4) анатомические аномалии носа; 5) наличие клинически значимых
гемопоэтических, сердечно-сосудистых заболеваний или других, которые могли угрожать безопасности исследуемых, препятствовать оценке результатов; 6) участие в других клинических испытаниях в предыдущие 3 месяца; 7) отказ родителей ребёнка от участия в клиническом исследовании; 8) нарушение протокола исследования.
Из 388 детей с ХА было 197 (50,8 ± 2,5 %) мальчиков и 191 (49,2 ± 2,5 %) девочка. Из 95 здоровых детей было 47 (49,5 ± 5,1 %) мальчиков и 48 (50,5 ± ± 5,1 %) девочек. Медианы возраста больных детей с ХА и здоровых детей были сопоставимы (p>0,05). Характеристика наиболее поражаемого возраста у мальчиков и девочек с ХА по возрастным группам не отличалась между собой (p>0,05).
Обследование включало анализ жалоб, анамнестических данных с уточнением давности заболевания и причин, способствующих развитию ХА, включая причины наследственной предрасположенности. Диагноз ХА устанавливался оториноларингологом по традиционным субъективным и объективным признакам (с использованием трёхбалльной шкалы).
В обследовании участвовали аллерголог, педиатр. Дополнительно оценивали концептуальные субъективные и объективные признаки: дебют и стаж заболевания, возраст ребёнка на момент верификации диагноза, тяжесть течения, частоту и длительность манифестации ХА, характер ослож-нёний; степень гипертрофии глоточной миндалины (ГГМ), проявления аллергии, степень повышения температуры тела при ХА и/или ОРВИ, распространённость гипертрофии шейных лимфатических узлов.
Инструментальное исследование подразумевало оптическую эндоскопию полости носа и носоглотки проводили по методике М. Р. Богомильского и Т. И. Гаращенко (1995).
Для объективной оценки респираторной функции полости носа, носоглотки проводили переднюю активную риноманометрию (ПАРМ) на приборе Rhinomanometer 300 (Atmos Medizintechnik GMBH, Германия), измеряя суммарное сопротивление воздушному потоку (Res R + L) и суммарный воздушный поток (Fl R + L).
Иммунологические методы включали (34 параметра):
1) анализ крови на иммунный статус, с включением клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев (17 параметров) в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Государственного научного центра Института иммунологии Федерального медико-биологического агентства методом проточной цитофлуориме-трии с помощью определения экспрессии кластеров клеточной дифференцировки (CD — cluster of differentiation, с англ.): CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, HLA-DR+ с использованием панели сертифицированных моноклональных антител, меченных флуоресцеинизотиоционатом, фикоэритрином, фи-коэритрином линии IOTest. Уровни иммуноглобулинов (Ig) A, M, G, концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Оценка макрофагальной системы проводилась с помощью изучения макрофагальной активности нейтрофилов — определение фагоцитарного показателя (ФП), фагоцитарного числа (ФЧ);
2) определение в сыворотке крови уровня концентрации интерлейкина-1в, интерлейкина-4,
фактора некроза опухолей-а (3 параметра) методом твёрдофазного ИФА с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента на базе сертифицированного Регионального лаборатор-но-диагностического центра иммуно-химических методов исследования г. Красноярска (директор — кандидат биологических наук А. В. Светлаков). Использовали сертифицированные тест-системы IL-ip, IL-4, TNF-а (BioChemMack Diagnostics, Россия);
3) биолюминесцентное определение активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов в крови (14 параметров): глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (Г3ФДГ), малик-фермента (НАДФМДГ), НАД- и НАДН-зависимой реакции лактатдегидрогеназы (ЛДГ и НАДН-ЛДГ), НАД- и НАДН-зависимой реакции малатдегидрогеназы (МДГ и НАДН-МДГ), НАДФ- и НАДФН-зависимой глутаматдегидроге-назы (НАДФГДГ и НАДФН-ГДГ), НАД- и НАДН-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДГДГ и НАДН-ГДГ), НАД- и НАДФ-зависимых изоцитрат-дегидрогеназ (НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ, соответственно) и глутатионредуктазы (ГР). Исследование активности лимфоцитов периферической крови проводилось на базе Лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии (заведующий — профессор, доктор медицинских наук А. А. Савченко) НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (директор — заслуженный деятель науки Российской Федерации, член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук В. Т. Манчук).
Составлены логистические регрессионные модели для прогнозирования частоты и длительности обострений ХА при помощи предикторных переменных. В анализ были включены 388 детей с диагнозом ХА.
В качестве возможных предикторов рассматривались параметры ПАРМ: суммарный воздушный поток, суммарное сопротивление воздушному потоку; иммунологические показатели: количество лейкоцитов, абсолютное и относительное количество лимфоцитов, Т-лимфоцитов, несущих маркёры, CD3+CD4 + , CD3+CD8 + , CD4+/CD8+, CD3+CD16+CD56 + , CD3+HLA-DR+, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток с фенотипом CD3-CD16+CD56 + , уровни Ig A, Ig M, Ig G, ФИ, ФЧ, ЦИК, уровни концентрации IL-ip, IL-4, TNF-а; показатели ферментативной активности лимфоцитов периферической крови: Г6ФДГ, Г3ФДГ, ЛДГ, МДГ, НАДФМДГ, НАДФГДГ, НАДФН-ГДГ, НАДГДГ, НАДН-ГДГ, НАДН-ЛДГ, НАДН-МДГ, НАДИЦДГ, НАДФИЦДГ, ГР.
Поэтапное логическое исключение несвязанных с частотой обострений ХА признаков осуществлялось с помощью корреляционной матрицы (при |г < 0,27|) и однофакторной логистической регрессии.
В результате отбора осталось 2 признака, которые ассоциировались с вероятностью увеличения частоты обострений ХА у больного ребёнка.
Выбранные факторы были включены в многофакторный регрессионный анализ [2]. Он осуществлялся пошаговым методом в двух направлениях: с включением переменных (при р < 0,05) и исключением переменных (при р > 0,1) с одинаковым результатом.
Математически модель логистической регрессии представлена в виде зависимости логарифма шанса наступления прогнозируемого события (логита) от линей ной комбинации факторных переменных:
Р =
1
1 + е-(bo +bixl +...+bnxn)
(1)
где р — вероятность прогнозируемого события;
е — математическая константа 2,72;
Ъ0 — константа модели;
Ъ1 — коэффициент при предикторной переменной х, показывающий изменение логарифмических шансов, вызванное единичным изменением независимых переменных;
п — порядковый номер предиктора, включенного в уравнение.
Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового включения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов по оценке квадрата Нейджелкерка (значения коэффициента детерминации Я2, показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной).
Проверка значимости модели осуществлялась при помощи критерия %2. При значении р < 0,05, гипотеза о незначимости модели отвергалась.
Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера — Лемешева. При р > 0,05 принималась гипотеза о согласованности модели.
Интерпретация параметров логистической регрессии производилась на основе величины ехр(Ъ): если коэффициент Ъ положительный, то ехр(Ъ) больше 1 и шансы наступления прогнозируемого события возрастали, если коэффициент Ь отрицательный — шансы снижались.
Результаты и обсуждение. Многофакторность фенотипических клинико-лабораторных признаков в прогнозировании течения хронического аде-ноидита у детей.
В качестве переменной отклика для частоты обострений использовалась бинарная переменная, где:
0 — обострения ХА, возникающие 1 раз в 4 месяца и реже;
1 — обострения ХА, возникающие 1 раз в 3 месяца и чаще.
Для прогнозирования частоты обострений была получена логистическая регрессионная модель, выраженная следующим уравнением:
Р =
1
1 + е
-(0,124-0,040 x1 +0,050 x2)
(2)
где р — вероятность обострений ХА, возникающих 1 раз в 3 месяца и чаще;
Х1 - активность МДГ (Ъ1 = -0,040);
х2 — активность ЛДГ (Ъ2 = 0,050);
Ъ0 — константа равная 0,124.
Модель являлась статистически значимой (р < 0,001).
Результаты построения регрессионной представлены в табл. 1.
Коэффициент детерминации (Я2) данной модели составил 0,351. Конкордантность двух анализируемых предикторов составила 35,1 % (вклад фактора активность МДГ — 21,2 %, активность ЛДГ — 13,9 %), что показывало статистически значимое объяснение данными предикторами изменения переменной отклика на 35,1 %.
При внесении в модель предиктора активность МДГ, на первом шаге ее построения правильность прогнозирования частоты обострений ХА 1 раз в 4 месяца и реже составила 76,6 % случаев, а частота обострений ХА 1 раз в 3 месяца и чаще была
№
Таблица 1
Сводные данные по регрессионной модели прогнозирования частоты обострений хронического аденоидита у детей
Предикторы Коэф., регрессии b Стд. ошибка Статистика Вальда х2 Значимость р Exp(b) 95 % ДИ для Ехр(Ь)
Нижняя Верхняя
ЛДГ -0,040 0,008 23,317 < 0,001 0,961 0,945 0,977
МДГ 0,050 0,009 29,845 < 0,001 1,051 1,032 1,070
Константа 0,124 0,150 0,676 0,411 1,132
Рис. 1. ROC-кривая регрессионной модели прогнозирования частоты обострений хронического аденоидита
правильно прогнозирована в 51,0 % случаев. При добавлении предиктора активность ЛДГ выросла доля правильных прогнозирований частоты обострений 1 раз в 3 месяца и чаще — до 91,7 %, при этом доля правильных прогнозирований частоты обострений 1 раз в 4 месяца и реже составила 44,7 %. Общий процент корректных прогнозирований на втором шаге построения модели составил 71,8 %.
Чувствительность и специфичность предикторов была оценена при помощи ДОС-анализа (Receiver Operator Characteristic — операционная характеристика приёмника, с англ.) (рис. 1).
По результатам построения ROC-кривой показатель AUC (Area under ROC curve — площадь под ROC-кривой, англ.) составил 0,808 ± 0,024 (95 % ДИ: 0,762 — 0,854; р < 0,001), что соответствовало высокому качеству модели для предсказания частоты ХА.
При логистическом регрессионном анализе длительности обострений бинарная переменная отклика включала в себя следующие значения:
0 — длительность обострений менее 14 суток;
1 — длительность обострений от 14 до 21 суток.
Для прогнозирования длительности обострений
ХА была получена логистическая регрессионная модель, выраженная следующим уравнением:
Р =
1
-(9,964+0,037+0,018 x2 + J g+0011x2-0,018x2 +0,008x2)
(3)
где р — вероятность обострения ХА, длительностью от 14 до 21 суток;
х1 — уровень концентрации 1Ь-1Р (Ъ1 = 0,037); х2 — уровень концентрации ТЫБ-а (Ъ2 = 0,018); х3 — активность ЛДГ (Ъ2 = 0,011); х4 — активность НАДГДГ (Ъ2 = -0,018);
х5 — активность НАДФН-ГДГ (Ъ2 = 0,008);
Ъ0 — константа равная -9,964.
Модель являлась статистически значимой (р < 0,001). Результаты построения регрессионной представлены в табл. 2. Данная модель имела коэффициент детерминации (Я2) 0,426. Конкордантность анализируемых предикторов по результатам составила 42,6 %. Наибольшим был вклад фактора уровень концентрации 1Ь-1Р — 31,0 %, что показывало статистически значимое объяснение данным предиктором изменения переменной отклика на 31,0 %. В дальнейшем пошаговое включение показателей уровня концентрации ТЫБ-а, активности ЛДГ, НАДГДГ и НАДФН-ГДГ увеличивало конкордант-ность, соответственно, на 6,3; 2,3; 1,7 и 1,4 %, что суммарно объясняло 42,6 % случаев. Правильность прогнозирования длительности обострения ХА до 14 суток на 5-м шаге построения модели составила 80,3 %. Длительность обострения от 14 до 21 суток была правильно предсказана в 80,9 % случаев.
Общий процент корректных прогнозирований на втором шаге построения модели составил 80,6 %.
Чувствительность и специфичность предикторов была оценена при помощи ДОС-анализа (рис. 2).
По результатам построения ДОС-кривой показатель АиС составил 0,630 ± 0,033 (95 % ДИ: 0,569-0,697; р < 0,001), что соответствовало среднему качеству модели.
Таким образом, составлены логистические регрессионные модели для прогнозирования частоты и длительности обострения ХА при помощи преди-кторных переменных соответственно:
1) активность ферментов МЛГ и ЛДГ;
2) уровень концентраций 1Ь-1р, ТЫБ-а, активность ферментов ЛДГ, НГАДГДГ, НАДФН-ГДГ.
Таблица 2
Сводные данные по регрессионной модели прогнозирования длительности обострений хронического аденоидита
Предикторы Коэфф. регрессии Ь Стд. ошибка Статистика Вальда х2 Значимостьр Ехр(Ь) 95 % ДИ для Ехр(Ь)
Нижняя Верхняя
ИЛ-1Р 0,037 0,006 41,496 < 0,001 1,038 1,026 1,050
ФНО-а 0,018 0,005 13,453 < 0,001 1,018 1,008 1,028
лдг 0,011 0,005 4,731 0,030 1,011 1,001 1,021
НГАДГДГ — 0,018 0,009 3,891 0,049 0,983 0,965 1,000
НАДФН-ГДГ 0,008 0,003 5,765 0,016 1,008 1,001 1,014
Константа — 9,964 1,365 53,257 < 0,001 0,000
>
Рис. 2. ROC-кривая регрессионной модели прогнозирования длительности обострений хронического аденоидита
Представленные диагностические модели осуществлялись не ради поиска статистических закономерностей, не отрицая их значимости в целом. Практическая значимость диагностических моделей состояла в научном обосновании имеющихся сведений как этиологических, патогенетических факторов с доказанной положительной корреляционной связью с хроническим воспалением глоточной миндалины.
В аспекте экстраполяции на ХА ферменты лимфоцитов крови следует рассматривать как маркёр интенсификации/ингибирования метаболизма и отражение тяжести течения, предопределяющего прогноз, но не как клинический признак обструкции носоглотки.
В целом, на основании результатов исследования можно сделать вывод, что, несмотря на клиническую значимость и информативность применяемых диагностических методов обследования ребёнка с ХА в отдельности, целесообразно устанавливать предикторные признаки, позволяющие максимально фиксировать диагностический эффект. В контексте концепции доказательной медицины продемонстрированный многофакторный регрессионный анализ медицинских данных, в частности описываемый подход, позволяет корректно интерпретировать результаты. Унифицированную оценку статуса ребёнка с ХА при вариативном фенотипи-ческом разнообразии патологии можно считать научно обоснованной, так как заданы необходимые условия исследования с возможностью расширения
границ анализируемых параметров, продемонстрированы чёткие фиксируемые эффекты, разрешим вопрос малой однородности выборки.
Библиографический список
1. Баранов, А. А. Развитие научных исследований и инфраструктуры в рамках задач платформы «Педиатрия» / А. А. Баранов // Педиатрическая фармакология. — 2012. — Т. 9. — № 4. — С. 6—10.
2. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТЛТБТ1СЛ / О. Ю. Реброва. — М. : Медиасфера, 2006. — 312 с.
ТЕРСКОВА Наталья Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент (Россия), доцент кафедры ЛОР-болезней с курсом.
Адрес для переписки: [email protected] КОЗЛОВ Василий Владимирович, кандидат медицинских наук, доцент (Россия), доцент кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья.
Адрес для переписки: [email protected] ВАХРУШЕВ Сергей Геннадиевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ЛОР-болезней с курсом.
Адрес для переписки: [email protected]
Статья поступила в редакцию 29.09.2014 г. © Н. В. Терскова, В. В. Козлов, С. Г. Вахрушев
