CC BY
45
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-71-76
УДК 616.8-07
ПРИМЕНИМОСТЬ ТЕМЕННО-БАЗАЛЬНОГО ИНДЕКСА В ЦЕЛЯХ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Кондаков1'2'3А.К., Мосин1'2Д.Ю., Страбыкина2Д.С., Филимонова2А.М., Гречко1 А.В., Знаменский1'2'3И.А.
1ФГБНУ "Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии", г. Москва, Российская Федерация 2ФГБУЗ Центральная клиническая больница РАН, г. Москва, Российская Федерация 3ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва,
Российская Федерация
Аннотация. Рост продолжительности жизни населения приводит к увеличению частоты нейродегенеративных заболеваний у пациентов. Применение функциональных методов нейровизуализации, в том числе перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) головного мозга позволяет проводить надёжную дифференциальную диагностику деменций. В настоящем клиническом исследовании оценена эффективность показателя «теменно-базальный индекс» (ТБИ), основанного на разности расчётного регионарного мозгового кровотока в поражаемых и сохранных специфических регионах головного мозга при болезни Альцгеймера. В исследование включено 45 пациентов со средним возрастом 70,7, в том числе 10 пациентов группы контроля, которым проведена перфузионная ОФЭКТ головного мозга, по результатам которой рассчитан регионарный мозговой кровоток в лобных, височных, теменных и затылочных долях головного мозга, а также в области базальных ядер. Для каждой группы пациентов проведён расчёт ТБИ, оцененный как разность мозгового кровотока в области теменных долей и базальных ядер. Проведение ROC-анализа показало, что при применении ТБИ равного 14,4 мл/100 г ткани в минуту достигается чувствительность 78,1% и специфичность 68,1% для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера от состояний лёгкого когнитивного снижения и сохранной функции головного мозга. Полученные результаты могут быть непосредственно применены в отделениях радионуклидной диагностики, исследующих пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, с целью выявления болезни Альцгеймера.
Ключевые слова: Деменция, ядерная медицина, болезнь Альцгеймера, ОФЭКТ, перфузия головного мозга
Введение. С увеличением средней продолжительности жизни населения увеличивается частота заболеваний, связанных с возрастом, в том числе нейродегенеративных [1]. Развитие деменции у человека проявляется нарушением целого ряда высших психических функций (памяти, речи, счёта, поведения, мышления, способности ориентироваться в пространстве и т.д.), что в конечном итоге приводит к потере возможности к самообслуживанию и стойкой инвалидизации. [2]
Среди визуализационных методик для оценки нейродегенеративных заболеваний, среди которых ведущее место занимают болезнь Альцгеймера (БА), сосудистая и смешанная деменции, наиболее распространёнными являются структурные методы исследования: мультиспиральная рентгеновская компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Параллельно с применением этих методик происходит развитие более специфичных - функциональных - методов, таких как однофо-тонная эмиссионая компьютерная томография (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионная томография
(ПЭТ), в том числе совмещённых с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ, соответственно).
В соответствии с рекомендациями Европейской федерации неврологических обществ (EFNS, European Federation of Neurological Societies), диагноз болезни Альцгеймера устанавливается на основании клинических проявлений заболевания, оценке когнитивного статуса и нейропсихологического тестирования [3]. В качестве дополнительных модальностей для исследования болезни Альцгеймера Рекомендации Национального Института Старения (National institute of aging, NIA) и Альцгеймеровской Ассоциации (Alzheimer's Association) отмечают также ценность перфузионных ОФЭКТ и ПЭТ исследований показана при установлении стадии или степени выраженности болезни [4].
Поскольку доступность ПЭТ-исследований в России ограничена, а стоимость их достаточно высока, мы сфокусировали наше исследование на более простом и
тчном методе функциональной визуализации - пер-фузионной ОФЭКТ головного мозга с эксаметазимом. Эксаметазим, также известный как гексаметилпропи-ленаминоксим (ГМПАО), является одним из наиболее широко используемых РФП для оценки перфузии головного мозга. Эксаметазим показал сходные значения с ксеноном-133 при оценке регионарной перфузии головного мозга через 10 минут после внутривенного введения РФП [5].
На получаемых при ОФЭКТ сцинтиграммах для разных типов деменций определяется различные особенности (паттерны) распределения РФП [6]. Широкомасштабное исследование ТшПог et а1. называет гипо-перфузию в теменной области основным отличием между БА и здоровыми субъектами. Кроме того, у пациентов с БА снижена перфузия в префронтальной коре, задних отделах височных долей и задних отделов правой теменной доле. Отличий в перфузии гиппо-кампа, затылочных долей и базальных ядер у пациентов с БА и здоровых контролей с использованием ОФЭКТ с эксаметазимом не выявлено [7].
Кроме того, использование специальных методов оценки перфузии головного мозга позволяет проводить количественный расчёт регионарного мозгового кровотока, что даёт в руки исследователя чувствительный и воспроизводимый инструмент оценки пациентов. В настоящем исследовании на основании расчёта регионарного мозгового кровотока вводится новый показатель оценки состояния пациентов - теменно-ба-зальный индекс (ТБИ), основанный на расчёте разности мозгового кровотока в сохранной области базаль-ных ядер и зоне наибольшего специфичного повреждения - теменных долях.
Результаты диагностики пациентов с дегенеративными заболеваниями головного мозга оказывают влияние на лечение, в частности при дифференциальной диагностике болезни Альцгеймера и лёгких когнитивных нарушений, а также деменции, вызванной депрессивными расстройствами, что значимо влияет на выбор лечения, поэтому разработанный параметр, ТБИ, требует изучения в клинической практике.
Материалы и методы. В исследование включены пациенты, которым по направлению лечащего врача была назначена перфузионная ОФЭКТ головного мозга в связи с жалобами на снижение памяти и подозрением на болезнь Альцгеймера. Кроме того, была сформирована контрольная группа пациентов, направленных на перфузионную ОФЭКТ головного мозга только для исключения возможных нарушений перфузии головного мозга вследствие отягощённого семейного анамнеза (группа К).
Опрос пациентов по шкале ММБЕ производился в день исследования, в тихом помещении, без посторонних людей (или в присутствии сопровождающих), в
спокойной обстановке и комфортных для пациента условиях. С учётом высокого уровня образованности пациентов, включенных в исследование, были использованы скорректированные категории, рекомендованные по результатам специального исследования [8]: «сохранная когнитивная функция» при балле свыше 26, «лёгкое когнитивное снижение» при балле 18-26, «умеренное когнитивное снижение» - при балле 9-18 и «тяжёлое когнитивное снижение» при балле меньшем или равном 9.
Всего в исследование вошло 45 пациентов со средним возрастом 70,7 (72; 67-79), из них 21 мужчина и 24 женщины (соотношение мужчины: женщины составило 1:1,14).
В группу пациентов с лёгкими когнитивными нарушениями (группа ЛКН) вошло 15 пациентов в среднем возрасте 73,3 лет (71; 67-80), средний балл по шкале MMSE составил 25,2 (26; 25-27). В группу пациентов с болезнью Альцгеймера (группа БА) вошло 20 пациентов в среднем возрасте 74,0 года (75; 70-77), средний балл по шкале MMSE составил 22,3 (23; 19-24). В группу контроля (группа К) вошло 10 пациентов в возрасте 56,1 года (57,5; 46-61), средний балл по шкале MMSE составил 28,7 (29; 27-30).
Перфузионное исследование проводили не позднее чем через 7 дней после включения в исследование. Приготовление РФП происходило в соответствии с утверждённой инструкцией по применению. За 15 минут до начала введения пациент располагался в кресле для инъекций, в процедурном кабинете с приглушённым светом. Инъекция РФП производилась внутривенно, болюсно. Вводимая активность РФП составляла 600-750 МБк, в зависимости от веса пациента (9,4 МБк на 1 килограмм веса), лучевая нагрузка - 5,64-7,05 мЗв (0,0094 мЗв/МБк).
Регистрация ОФЭКТ томограмм происходила через 30 минут после введения РФП с использованием совмещённого ОФЭКТ/КТ томографа Infinia 4 Hawkeye (General Electric, США) Регистрация проекционных изображений производилась в матрицу 128х128 пикселов, в 120 проекциях (по 60 на каждый детектор), с оборотом детекторов 360 градусов (дуга каждого из детекторов составила 180 градусов). Полученные изображения реконструировались на рабочей станции Xeleris 2.1 (General Electric, США, Израиль) с использованием итеративного алгоритма
OSEM/MLEM и пилообразного фильтра Butterworth (с пороговой частотой 0,4) и корректировались с учётом возможных движений головы пациента.
После завершения реконструкции на срезах выбирались зоны интереса, соответствующие области мозжечка, височных (на уровне области гипофиксации, соответствующей межножковой цистерне и цистерне
перекреста), теменных (на уровне тел боковых желудочков), лобных и затылочных долей головного мозга (на уровне третьего желудочка и передних рогов боковых желудочков), а также базальных ядер (на уровне
третьего желудочка и передних рогов боковых желудочков). Расположение областей интереса и сопоставление их с анатомическими регионами представлено на рисунке 1.
Рис. 1. Расположение областей интереса для оценки рМК при нейродегенеративных заболеваниях. В левом столбце - МР-томограммы головного мозга в аксиальной плоскости, в правом столбце - соответствующие им по уровню перфузионные ОФЭКТ-томограммы. Салатовым цветом указана область интереса, соответствующая мозжечку, тёмно-зелёным - височным долям, красным - лобным долям, жёлтым - теменным долям, чёрным -
затылочным долям, синим - базальным ядрам.
На основании зарегистрированного числа импульсов для каждой зоны интереса рассчитывалось значение рМК с использованием уравнения Лассена, причём коэффициент линеаризации а устанавливался на уровне 1,5, а референсный кровоток в мозжечке - 60 мл/100 г в минуту, по формуле:
60 х 1.5 х (С/ )
F. =
В этой формуле Fi обозначает рМК в ьом (исследуемом) регионе, О и Сг обозначают счёт в ьом регионе и в референсной области, а а является корректирующим фактором для линеаризации.
Дополнительно определялось значение параметра, обозначенного ранее как теменно-базальный индекс (ТБИ), и определяемого как разность усреднённого рМК между областями интереса, соответствующим ба-зальным ядрам и теменным долям, в соответствии с формулой:
ТБИ =
Flb3 + F,
F<y
bg
Ъп + Ъ
В этом уравнении 1 1Ьэ и у'ьэ обозначают рассчитанный рМК в области базальных ядер слева и
г г
справа, соответственно, а и - рМК в левой и правой теменных долях, соответственно. Теменно-базальный индекс, как и рМК имеет размерность мл/100 г ткани в минуту.
Через 6 месяцев после проведённого исследования пациент приглашался на повторный консультативный
приём врача-невролога, в ходе которого устанавливался заключительный диагноз, используемый как «золотой стандарт» в настоящем исследовании. Усреднённый ТБИ был использован для проведения ROC-анализа с целью установления оптимальной граничной величины, позволяющей идентифицировать снижение перфузии, характерное для болезни Альцгеймера. ROC-анализ производился в программной среде Stata 13 MP (StataCorp., США) при помощи программы непараметрического ROC-анализа с расчётом чувствительности и специфичности и площади под ROC-кри-вой. Аналогичные расчёты рМК и ТБИ были произведены для контрольной группы пациентов.
Статистическая обработка результатов исследования производилась с применением различных пакетов программ для работы с данными с учётом рекомендаций по работе с биомедицинскими данными [9, 10].
Для первичного набора данных, их регистрации и произведения математических операций использовалась программа Microsoft Excel 2016 MSO (MicrosoftCorp., США). Для статистической обработки данных использовалась специализированная статистическая программа Stata 13 MP (StataCorp., США). В этой программе осуществлялось получение описательной статистики для всех исследуемых переменных, включая среднее арифметическое, медиану, стандартное отклонение, межквартильный (25%-75%) размах и разброс. Количественные данные представлены в виде M (m; q25-q75), где M - среднее арифметическое, m -медиана распределения, q25 - значение 25% квартиля, q75 - значение 75% квартиля.
Результаты исследования. В ходе визуальной оценки томосцинтиграмм выявлено, что у пациентов выявлялись специфичные, описанные в литературе, паттерны снижения накопления РФП, являющиеся характерными семиотическими признаками болезни Альцгеймера.
При исследовании пациентов группы контроля распределение РФП было равномерным по всему веществу головного мозга. Рассчитанный рМК в сером веществе составил 47,9 мл/100 г в минуту (46,8, 43,3 -50,9). В 70% случаев (п=7) отмечалась физиологическая гиперфиксация РФП в проекции затылочных долей, обусловленная недостаточным ограничением воздействия зрительных раздражителей._
При болезни Альцгеймера определялся «классический» паттерн снижения перфузии в височных и теменных долях головного мозга. При этом базальные ядра и затылочные доли оставались интактными, а перфузия лобных долей снижалась только на поздних стадиях развития заболевания (рисунок 2). При исследовании пациентов группы БА рМК в сером веществе поражённых долей варьировался в широких пределах, а его среднее значение составило 35,6 мл/100 г в минуту (35,8, 32,3 - 40,6). Эти значения были статистически-значимо отличны от аналогичных величин рМК в ин-тактном веществе головного мозга, которые, в среднем, составили 46,8 мл/100 г в минуту (46,0, 42,3 -52,7)
О.
> /
Рис. 2. Перфузионная ОФЭКТ/КТ головного мозга (слева - низкодозная КТ, справа - томосцинтиграмма, посередине - совмещённое изображение), аксиальный срез на уровне рогов боковых желудочков. Женщина, 77 лет, балл по MMSE 19. Белыми треугольными стрелками указана гипофиксация РФП в теменных долях, белой тонкой стрелкой - зона атрофии вещества головного мозга.
У пациентов группы ЛКН паттернов снижения перфузии, характерных для нейродегенеративных заболеваний головного мозга выявлено не было. При исследовании этой группы пациентов рМК в сером веществе, в среднем, составил 45,6 мл/100 г в минуту (44,3, 41,9 - 51,4).
По данным клинического обследования пациентов экспериментальной когорты диагноз «болезнь Альц-геймера» был установлен в 23 случаях, лёгкое когнитивное снижение - в 12 случаях. Для проведения ROC-анализа была сформирована выборка из 23 пациентов
с установленным по данным клинического обследования диагнозом «болезнь Альцгеймера» (случаи), а также 10 пациентов группы контроля и 12 пациентов с диагнозом «лёгкие когнитивные нарушения» (кон-троли). Параметром, используемым в качестве дифференциально-диагностического критерия, была выбрана разность усреднённых рМК между областью базаль-ных ядер и областью теменных долей, обозначенная как ТБИ. В результате проведённого анализа построена ROC-кривая (рисунок 3), с площадью под кривой 0,72 (95% биномиальный доверительный интервал 0.58 - 0.84).
1 - Специфичность
Площадь под ROC-кривой = 0.7182
Рис. 3. ROC-кривая для диагностического критерия "разность рМК между областью базальных ядер и теменными долями".
Максимальная применимая в практике точность классификации была достигнута на уровне ТБИ - 17,5 мл/100 г в минуту. Таким образом, ТБИ превышающей 17,5 мл/100 грамм ткани в минуту является параметром, дифференцирующим болезнь Альцгеймера с чувствительностью 73,9 % и специфичностью 61,8%. Уменьшение дифференцирующего уровня ТБИ до 14,4 позволит увеличить чувствительность до 78,1% без существенного влияния на общую точность исследования.
Выводы. Как показывают результаты настоящего исследования, перфузионная ОФЭКТ головного мозга позволяет выявлять и надёжно дифференцировать болезнь Альцгеймера с другими типами деменций. Впервые применённый ТБИ, основанный на расчёте рМК в специфических регионах головного мозга, может быть использован для исключения болезни Альцгеймера у пациентов, проходящих перфузионную ОФЭКТ головного мозга с чувствительностью 78,1% и специфичностью 61,8% при использовании дифференцирующего уровня ТБИ 14,4 мл/100г в мин. При этом использование ТБИ представляется предпочтительным в связи с тем, что снижение абсолютного рМК в теменных долях может быть обусловлено сосудистыми факторами, глобальным снижением мозгового кровотока, что будет влиять и на перфузию базальных ядер, не приводя к значимому снижению ТБИ. В то же время, другие регионы, такие как лобные, височные и затылочные доли головного мозга не являются надёжным референсным регионом, так как кровоток в них снижается как при болезни Альцгеймера, так и при других видах демен-ции.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИИ СПИСОК
[1 ] Prince M. et al. World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia - An analysis of prevalence, incidence, cost and trends // Alzheimer's Dis. Int. 2015.
[2] Меркин А.Г. et al. Деменция в общей практике (дифференциальная оценка и терапия) // Нервные болезни. Общество с ограниченной ответственностью «АТМО», 2016. № 2. P. 18-23.
[3] Hort J. et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of AlzheimerOs disease // Eur. J. Neurol. EFNS Eur. J. Neurol. 2010. Vol. 17. P. 1236-1248.
[4] Albert M.S. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease // Alzheimer's Dement. Elsevier,
2011. Vol. 7, № 3. P. 270-279.
[5] Andersen A.R. et al. Quantitative measurements of cerebral blood flow using SPECT and [99mTc]-d,l-HM-PAO compared to xenon-133. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1988. Vol. 8, № 6. P. S69-81.
[6] Кондаков А.К. et al. Возможности ядерной медицины в диагностике деменций // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2016. № 4. P. 43-47.
[7] Trollor J.N. et al. Regional cerebral blood flow deficits in mild Alzheimer's disease using high resolution single photon emission computerized tomography. // Psychiatry Clin. Neurosci. 2005. Vol. 59, № 3. P. 280-290.
[8] O'Bryant S.E. et al. Detecting dementia with the minimental state examination in highly educated individuals. // Arch. Neurol. NIH Public Access, 2008. Vol. 65, № 7. P. 963-967.
[9] Glantz S.A. Primer of biostatistics. McGraw-Hill Medical,
2012. 306 p.
[10] Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Москва: МедиаСфера, 2002. 312 p.
APPLICATION OF THE PARIETAL-BASAL INDEX FOR THE DIAGNOSIS OF
ALZHEIMER'S DISEASE
Kondakov1'2'3A.K., Mosin1'2D.Yu., Strabykina2D.S., Filimonova2A.M., Grechko1 A.V., Znamensky1'2'31.A.
1Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow, Russian Federation 2Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation 3Pirogov Russian National Medical Research University, Moscow, Russian Federation
Annotation. The increase in the life expectancy of the population leads to an increase in the incidence of neurodegenerative diseases in patients. The use of functional methods of neuroimaging, including perfusion single-photon emission computed tomography (SPECT) of the brain makes it possible to conduct reliable differential diagnosis of dementias. In this clinical study, the effectiveness of the parameter "parietal-basal index" (PBI), based on the difference in the calculated regional cerebral blood flow in the affected and preserved specific regions of the brain in Alzheimer's disease, was evaluated. The study included 45 patients with an average age of 70.7 years, including 10 patients in the control group who underwent perfusion SPECT of the brain, according to which the regional cerebral blood flow was calculated in the frontal, temporal, parietal and occipital lobes of the brain, as well as in the region basal nuclei. For each group of patients, PBI was calculated, estimated as the difference in cerebral blood flow in the region of parietal lobes and basal nuclei. The ROC analysis showed that when TBI equal to 14.4 ml / 100 g of tissue per minute has a sensitivity of 78.1% and a specificity of 68.1% as a differential diagnostic parameter for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment and preserved brain function. The results obtained can be directly applied in radionuclide diagnostics departments, investigating patients with neurodegen-erative diseases to identify Alzheimer's disease.
Key words: dementia, nuclear medicine, Alzheimer's disease, SPECT, perfusion of the brain
REFERENCES
[1 ] Prince M. et al. World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia - An analysis of prevalence, incidence, cost and trends // Alzheimer's Dis. Int. 2015.
[2] Merkin A.G. et al. Demencija v obshhej praktike (differen-cial'naja ocenka i terapija) // Nervnye bolezni.JSC "ATMO", 2016. № 2. P. 18-23.
[3] Hort J. et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of AlzheimerÖs disease // Eur. J. Neurol. EFNS Eur. J. Neurol. 2010. Vol. 17. P. 1236-1248.
[4] Albert M.S. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease // Alzheimer's Dement. Elsevier, 2011. Vol. 7, № 3. P. 270-279.
[5] Andersen A.R. et al. Quantitative measurements of cerebral blood flow using SPECT and [99mTc]-d,l-HM-PAO compared to xenon-133. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1988. Vol. 8, № 6. P. p 69-81.
[6] Kondakov A.K. et al. Vozmozhnosti jadernoj mediciny v diagnostike demencij // Vestnik Rossijskogo gosudarstven-nogo medicinskogo universiteta. 2016. № 4. P. 43-47.
[7] Trollor J.N. et al. Regional cerebral blood flow deficits in mild Alzheimer's disease using high resolution single photon emission computerized tomography. // Psychiatry Clin. Neurosci. 2005. Vol. 59, № 3. P. 280-290.
[8] O'Bryant S.E. et al. Detecting dementia with the mini-mental state examination in highly educated individuals. // Arch. Neurol. NIH Public Access, 2008. Vol. 65, № 7. P. 963-967.
[9] Glantz S.A. Primer of biostatistics. McGraw-Hill Medical, 2012. 306 p.
[10] Rebrova O.Ju. Statisticheskij analiz medicinskih dannyh. Moskva: MediaSfera, 2002. 312 p.
