CC BY
2
ходчиков должен будет сформироваться при концентрации пыли не ниже 51 мг/м3. При более низких концентрациях в соответствии с расчетами по формуле (3) случаи заболевания пневмо-кониозом должны полностью отсутствовать. Отсюда и возможность ошибок при оценке реальной опасности воздействия пыли на работающих.
Таким образом, среднесменная концентрация пыли более информативна при оценке потенциальной опасности пылевого фактора, чем максимальная разовая. Но так как основной задачей пылевого контроля является оценка потенциальной опасности пылевого фактора, возникающего в процессе трудовой деятельности, то информация, получаемая при осуществлении такого контроля, должна представляться прежде всего в виде среднесменных концентраций. Задача получения среднесменной концентрации пыли должна быть положена в основу организации работ по пылевому контролю всеми службами, выполняющими эти функции (лаборатории санэпидстанций, горноспасательных отрядов,ведомственные санитарные лаборатории), что должно найти отражение в ГОСТе 12.1.005—76 при его пересмотре, а также в «Методике измерения концентрации аэрозолей преимущественно фибро-генного действия».
Такой подход к оценке запыленности воздуха, не требуя специального аппаратурного оснаще-
ния, позволит решить ряд практически важных задач: повысит информативность результатов пылевого контроля, сделает более логичной процедуру и более точными результаты определения максимальных разовых концентраций, позволит накапливать материалы для банка дан-ных о состоянии запыленности воздуха на рабо- • чих местах, облегчит решение экспертных вопросов при установлении связи заболевания с профессией.
Литература
1. ГОСТ 12.1.005—76. ССБТ: Воздух рабочей зоны: Общие санитарно-гигиеинческие требования. — М.. 1977.
2. Инструкция по контролю содержания пыли на предприятиях горнорудной и нерудной промышленности: рудниках, карьерах, геологоразведочных работах, обогатительных, агломерационных и дробильно-сортировочных фабриках. — М., 1981.
3. Клостеркеттер В. // Глюкауф. — 1967. — № 2. — С. 13— . 21.
4. Методические указания на гравиметрическое определение ^ пыли в воздухе рабочей зоны и в системах вентиляцион- ™ ных установок: Утвер. зам. гл. гос. сан. врача СССР.—
№ 1719—77, —М„ 1977.
5. Санитарные нормы проектирования промышленных предприятии: НС-245—71. — М„ 1972.
6. Суханов В. В. // Физиологическое нормирование труда,—Донецк, 1981, —С. 212—213.
7. Хухрина Е. В.// Гиг. и сан. — 1956.— Л1» 1, —С. 31—37.
8. Ле^нел М. // БШкоэеЬепсМ. МогсН1е1п-\УезШ1еп. — 1975,—В<1 10. — Б. 209—231.
Поступила 27.07.87
УДК 614.7-07:681.31
В. И. Павлов, В. Б. Караваев
ПРИМЕНЕНИЕ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ГИГИЕНИЧЕСКИХ ЗАДАЧ НА ОСНОВЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ
БИОКИНЕТИКИ
НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
Интенсификация научных исследований и эффективное решение актуальных гигиенических задач, таких, например, как ускоренное гигиеническое регламентирование, выяснение механизма токсического действия ксенобиотиков и др., невозможны без использования идей и методов фундаментальных дисциплин [5], основанных на применении современной вычислительной техники.
Ранее была изучена возможность применения закономерностей химической и биологической кинетики для вывода уравнений зависимости концентрация — время — эффект при описании об-. щетоксического действия загрязнений окружающей среды [2, 3]; показано, что токсичность определяется скоростями процессов взаимодействия ксенобиотика и организма [3]. Решением дифференциальных уравнений зависимости скорости реакций от концентрации ксенобиотика для случая, когда токсический эффект вызван непосредственным взаимодействием ксенобиотика и
рецептора в критическом органе, были получены уравнения зависимости концентрация — время — эффект и структура — биологическая активность [2, 3].
Однако, как показывают многочисленные данные литературы, возможна ситуация, когда токсический эффект вызван взаимодействием как исходного ксенобиотика, так и его метаболита с рецептором, причем метаболит может быть токсичнее исходного ксенобиотика [1]. В этом, а также и в более сложных случаях (например, с участием нескольких рецепторов) решение системы дифференциальных уравнений в аналитическом виде затруднительно, а иногда и нецелесообразно. При условии широкого распространения ЭВМ рациональнее другой путь, о котором и пой-, дет речь в настоящей статье.
Для случая одновременного взаимодействия с рецептором ксенобиотика и его метаболита (при наличии одной области быстрого обмена [4])
представим систему дифференциальных уравнений в соответствии с законами биокинетики [6]:
-4Ш. = Х/(ХС-[Х])
^¡¡- = кх[Х)-к2[У![/?].
Не будем давать полностью всю систему уравнений, чтобы не усложнять восприятие материала. В приведенной системе уравнений обозначения следующие: £ — время, с; и [У] — концентрация ксенобиотика и метаболита в организме, моль/л; — концентрация рецепторов в критическом органе, моль/л; и — константы скорости взаимодействия с рецептором ксенобиотика и его метаболита, л/(моль-с); хь и х/ — константы скоростей выведения и поступления ксенобиотика, с-1; кх — константа скорости метаболизма, с-1; "к — коэффициент распределения организм — среда; С — концентрация ксенобиотика в окружающей среде.
Далее с помощью ЭВМ осуществляется численное решение всей системы уравнений на основе специально составленной на языке ФОРТРАН программы. При этом используются конкретные численные значения всех параметров, входящих в данную систему уравнений. В таблице в качестве примера приведены некоторые численные значения указанных констант, а также получаемые значения концентрации рецепторов после истечения указанного в таблице времени воздействия. Для проведения указанных вычислений использовали ЭВМ марки СМ-4.
Ранее [2, 3] отмечалось, что кинетический подход позволяет рассматривать сложный механизм взаимодействия ксенобиотиков и организма с использованием более простых схем, без учета отдельных стадий, которые с позиций кинетики несущественны. Результаты машинного эксперимента показывают, что предложенный выше механизм можно (при данных Х]< Хь> кх) упростить; важное значение имеют в данном случае реакция образования метаболита и дальнейшее взаимодействие метаболита с рецептором. Если увеличение ¿1 в 100 раз приводит к уменьшению содержания рецептора лишь в 1,5 раза, то увеличение всего лишь в 10 раз снижает концентрацию рецептора почти в 1000 раз.
Из результатов машинного эксперимента можно сделать вывод, важный для практической гигиены и токсикологии. В работе [2] была показана возможность получения расчетным путем с помощью уравнений зависимости концентрация — время — эффект, выведенных на основе биокинетики,
величин 1Х50. В дальнейшем с помощью указанных уравнений концентрация — время — эффект или систем дифференциальных уравнений, описанных выше, можно в ряде слу-
Концентрация ксенобиотика, метаболита и рецептора в критическом органе в зависимости от численных значении констант после воздейстия ксенобиотика в течение 4 ч при его содержании в окружающей среде на постоянном уровне
Л'? п/п вариаций констант ** Ь, X У К
2 3 4 5 — ООО — оооо о о о о о — —. о ООО — -. оооо о I I 1 1 10 1 • 1 О-' 0,99-10-« 0,87-!О"1 0,87-10-> 0,87-1 О-1 0,14-1 О"3 0, 14 - Ю-3 0,79-10"* 0. 1 2 • 1 0-' 0, 12- 10"' 0.36- 1 0-' 0,37- 10-« 0,69-1 0"" 0,44-10-» 0,34-10"»
Примечание. Исходная концентрация ксенобиотика 1-10-* моль/л, Х= 1. Х/=Ю-* С"1, Хь = 510"1 с"". «0 = I • I моль/л.
чаев рассчитывать величины ПДК. При этом необходимо знать соответствующие константы для данного соединения, т. е. константы скоростей поступления, выведения, метаболизма и т. д. Многие из этих констант можно получить с той или иной точностью из данных литературы. Машинный эксперимент, подобный описанному выше, позволяет оценить требуемую или допустимую погрешность определения той или иной константы. Ориентировочное значение константы можно получить (в пределах одного — двух порядков) практически для любого химического соединения. Введя эти ориентировочные значения констант в ЭВМ и проделав необходимые вычисления, подставив два — три варианта численных значений констант в пределах одного — двух порядков, можно определить /? и сделать вывод, какие константы существенны, а какие нет. После этого следует уделить особое внимание лишь 1—2 константам, в данном случае /г2 и в меньшей степени /г*.
После распечатки имеем фрагмент машинной информации: левый столбец — увеличение времени в секундах, например 0,3744Е + 04 соответ-
.1------------.1—^--------**
I I ********
I *****
I *** I
г *** I
х *** I
I ** I •
I** *
1_----
I
* I
* I
1--------{.
I
I
* I
Рис. 1. График зависимости концентрации ксенобиотика в организме от времени, полученный с помощью графопостроителя ЭВМ марки СМ-4.
Здесь н на рис. 2: по осн абсцисс — время от 0 до 2 ч; по оси ординат — максимальная концентрация ксенобиотика в данном случае составляет 0,339'10-' моль/л.
* * I
* * I
I* 1
I * I * I *
I
i i
i * i i
{
-J-
i i i i I i i i i
-*-*-*—*-»_*-*-*-*-«-*
Рис. 2. График зависимости концентрации ксенорецептора в критическом органе от времени, полученный с помощью графопостроителя ЭВМ марки СМ-4.
По оси ординат—концентрация ксенорецептора, которая уменьшается от МО-" до 0.5- 1СИ моль/л.
ствует времени 3,744-103 с, т. е. около 1 ч. Второй столбец показывает накопление ксенобиотика в организм (X), третий столбец (У) — изменение содержания метаболита, а последний, четвертый (/?), — изменение концентрации рецепторов в критическом органе.
На рис. 1 показан график зависимости концентрации ксенобиотика в организме от времени, построенный машиной, а на рис. 2 — график зависимости концентрации рецептора от времени,
полученный с помощью графопостроителя ЭВМ. Кроме того, на рис. 3 нами построены графики зависимости концентраций ксенобиотика (X), метаболита (У) и рецептора (/?) от времени при различных значениях констант %/, !гх, к\, к2 и при постоянном значении А,= 1 и С= 10~4 моль/л.
В данной работе приведен лишь один пример решения гигиенической задачи, однако математический аппарат и методические подходы химической и биологической кинетики позволяют построить практически неограниченное число систем уравнений, описывающих взаимодействие ксенобиотика и организма, для различных кинетических механизмов и экспериментальных условий. При этом целью решения системы уравнений может быть определение концентрации рецепторов, сохранившихся к данному моменту времени, или величины ЬС50, ПДК и т. д.
Выводы. 1. Применение ЭВМ позволяет отказаться от решения сложной системы дифференциальных уравнений в аналитическом виде; рекомендовано применять численный метод решения сложных систем дифференциальных уравнений на основе биокинетики.
2. Показана возможность установления приоритетности констант в результате численного эксперимента на ЭВМ, выделения одной — двух констант, которые требуют высокой точности их определения.
3. Проведен машинный эксперимент для кинетического механизма, включающего взаимодействие ксенобиотика с одним рецептором в одном критическом органе (компартменте) при одновременном протекании процесса метаболизма, с образованием метаболита, взаимодействующего с тем же рецептором в том же критическом органе. Показано, что для данного механизма приоритетной является константа скорости взаимодействия метаболита с рецептором.
4. Возможно теоретическое моделирование с помощью ЭВМ на основе закономерностей биокинетики— процесса накопления ксенобиотика и метаболита в организме, снижения концентрации ксенорецептора в критическом органе и т. д.
Рис. 3. График зависимости концентрации ксенобиотика X (-------), метаболита У (-----) и ксенорецептора /? (-) в критическом органе от времени
воздействия ксенобиотика. По оси абсцисс — время от 0 до 10* с, по оси ординат — концгпт-рация рецептора в критическом органе от 0,33-10-° до 1 • 10-* моль/л, концентрация ксенобиотика и метаболита от 0 до 1-Ю-5 моль/л. Условия задачи: Д0-10-4 моль/л, Х-1, С-10-* моль/л, Х/= 10-1 с-', X/,— 5-Ю-5 с-1. Кривые соответствуют следующим значениям констант скоростей взаимодействия ксенобиотика и метаболита с рецепторами в критическом органе: / — &, = 10-г, 1, кх—\0-,\ 2 — Л,—0.1. ¿2-1. кх=1(Н; 3 — 4, =0.1. ¿2-10, ¿х=-10"3; 4 — ¿1-0,1, ¿2-0,1,
Литература
1. Лазарев Н. В. Вредные вещества в промышленности: Справочник. — М„ 1976, —Т. 1—3.
2. Павлов В. Н., Литвинов Н. Н.Ц Гиг. и сан.— 1984.— № П. —С. 57—59.
3. Павлов В. Н. // Там же.— 1985. — № 10. — С.' 83—84.
4. Пиотровски Е. Использование кинетики метаболизма и выведения токсических веществ в решении проблем промышленной токсикологии: Пер. с англ. — М., 1976.
5. Сидоренко Г. И. // Гиг. и сан,— 1982. — № 3. — С. 4—7.
6. Химическая и биологическая кинетика / Под ред. Н. М. Эмануэля и др. — М., 1983.
Поступила 2D.05.88
