CC BY
27ПРИМЕНЕНИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ПРИ СЛОЖНЫХ ФОРМАХ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ И АЗООСПЕРМИИ
Т.В. Шатылко1, С.И. Гамидов1' 2, А.Х. Тамбиев2, Р.И. Сафиуллин1, А.Ю. Попова1 1 Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
Шатылко Тарас Валерьевич, dialectic.law@gmail.com Ключевые слова:
мужское бесплодие, ВРТ, азооспермия, micro-TESE, антиоксиданты, окислительный стресс, БЕСТФертил
Для цитирования:
Шатылко Т.В., Гамидов С.И., Тамбиев А.Х. и др. Применение вспомогательных репродуктивных технологий при сложных формах мужского бесплодия и азооспермии. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (3): 10-16.
БО! 10.46393/27132129_2022_3_10
Аннотация
Применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) прочно внедрилось в клиническую практику и рассматривается как один из основных вариантов лечения бесплодия, в том числе ассоциированного с мужским фактором. На успешность ВРТ влияют многие факторы, в том числе образование избыточного количества активных форм кислорода, что приводит к оксидативному стрессу и существенно снижает результативность внутриматочной инсеминации, ЭКО и ICSI. Это наблюдение побудило клиницистов лечить бесплодных мужчин с помощью антиоксидантных добавок. На сегодняшний день большинство клинических исследований показывают, что применение антиоксидантов эффективно с точки зрения улучшения функции сперматозоидов и целостности ДНК. Благоприятный эффект антиоксидант-ных добавок для защиты сперматозоидов от оксидантов был продемонстрирован в большинстве исследований.
THE USE OF ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNOLOGIES IN COMPLEX FORMS OF MALE INFERTILITY AND AZOOSPERMIA
T.V. Shatylko1, S.I. Gamidov1' 2, A.Kh. Tambiev2, R.I. Safiullin1, AYu. Popova1 1 V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics,
Gynecology and Perinatology
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
For correspondence:
Taras V. Shatylko, dialectic.law@gmail.com
Key words:
male infertility, ART, azoospermia, micro-TESE, antioxidants, oxidative stress, BESTFertil
For citation:
Shatylko T.V., Gamidov S.I., Tambiev A.Kh. et al. The use of assisted reproductive technologies in complex forms of male infertility and azoospermia. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (3): 10-16.
DOI 10.46393/27132129_2022_3_10
Annotation
Use of assisted reproductive technologies (ART) has become firmly established in clinical practice and is considered as one of the main options for the treatment of infertility, including cases associated with male factor. Success of ART is influenced by many factors, including formation of an excessive amount of reactive oxygen species, which leads to oxidative stress and significantly reduces the efficacy of intrauterine insemination, IVF and ICSI. This observation prompted clinicians to treat infertile men with antioxidant supplements. To date, most clinical studies show that antioxidant supplementation is effective in improving sperm function and DNA integrity. The beneficial effect of antioxidant supplementation in protecting sperm from oxidants has been demonstrated in most studies.
Применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) прочно внедрилось в клиническую практику и рассматривается как один из основных вариантов лечения бесплодия, в том числе ассоциированного с мужским фактором.
В настоящее время основными методами вспомогательной репродукции являются внутриматочная инсеминация, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и его модификация - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI) [1].
Внутриматочная инсеминация
Искусственную инсеминацию можно считать методом вспомогательной репродукции, но ее, как правило, не относят к методам ВРТ, потому что при ней не подразумеваются прямые манипуляции с гаметами. Самым простым методом, применяемым в клиниках репродукции, является внутриматочная инсеминация, при которой сперматозоиды мужчины вводятся с помощью катетера в полость матки женщины в день овуляции. Эффективность самой процедуры остается относительно невысокой, частота рождения ребенка в пересчете на один цикл составляет от 5 до 18% [1]. Несмотря на это, внутриматочная инсеминация позволяет преодолеть некоторые пространственные (эякуляторная дисфункция, нарушенная анатомия влагалища, цервикальный барьер) и временные факторы (редкие и нерегулярные половые акты), мешающие естественному оплодотворению [2].
Экстракорпоральное оплодотворение
Классическое ЭКО включает в себя стимуляцию яичников, получение яйцеклеток при трансвагинальной пункции с последующим оплодотворением их in vitro, культивацией эмбрионов и переносом наиболее качественного эмбриона в полость матки. На данный момент трудно выделить какие-то специфические показания со стороны мужчины для проведения ЭКО [3].
Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида
Главным методом вспомогательных репродуктивных технологий для преодоления мужского фактора бесплодия является наиболее успешная модификация ЭКО - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида. Благодаря этой методике стало возможным добиться беременности и рождения ребенка даже при наличии единичных сперматозоидов в эякуляте, а также использовать в процедуре сперматозоиды, полученные хирургическим путем. ICSI позволяет преодолеть даже полное нарушение подвижности и угнетение функциональной способности сперматозоидов [4].
Модификации ICSI
Вариантом ICSI является PICSI - физиологическая (преселективная) ICSI, при которой зрелость сперматозоидов перед инъекцией определяется с помощью реакции
с гиалуроновой кислотой (ГК). Зрелые сперматозоиды, способные связываться с ГК, могут иметь меньшую вероятность анеуплодии и повреждения ДНК [5, 6].
Еще одной модификацией ICSI является интраци-топлазматическая инъекция микроскопически отобранного сперматозоида (IMSI). При данной методике отбор происходит по структурным характеристикам: вакуолизация, строение шеечной части и даже отдельных органелл, что позволяет отобрать максимально пригодный с точки зрения морфологии сперматозоид. Эта процедура может сочетаться с методикой PICSI, хотя клиническая целесообразность такой комбинации пока не доказана [7].
Перспективные методы ВРТ
Перспективными, но пока не вошедшими в рутинную практику направлениями ВРТ являются инъекция круглых сперматид (ROSI/ROSNI), культивирование сперматоцитов и сперматид in vitro, а также криоконсервация и отсроченная аутотрансплантация сперматогониальных стволовых клеток, полученных в препубертатном периоде у мальчиков, которым предстоят цитотоксические виды лечения [8].
Криоконсервация
Важным, но необязательным элементом протоколов ВРТ является криоконсервация. Возможны несколько вариантов процедуры: медленная заморозка в течение 24 часов и быстрая заморозка менее чем за 15 минут. Второй вариант является более благоприятным, поскольку позволяет избежать формирования кристаллов льда внутри клеток. Для криоконсервации чрезвычайно малого количества сперматозоидов, например, полученных в результате процедуры microTESE, необходимо применение способов, облегчающих идентификацию гамет после оттаивания. Для этого предлагается использовать специальные соломинки, пустые блестящие оболочки ооцитов, микропипетки, микрокапли, альгинатные зерна, нейлоновые петли, пустые колонии водоросли Volvox globator [9].
Преимплантационная генетическая диагностика
В рамках протокола ВРТ может применяться пре-имплантационная генетическая диагностика (ПГД), при которой определяется количество хромосом у эмбриона или проводится исследование на носительство определенных моногенных заболеваний (муковисцидоз, хорея Хантингтона, талассемия и др.). В некоторых государствах эта методика может применяться для отбора пола будущего ребенка, но в большинстве стран, включая Россию, выполняется только по медицинским показаниям (мутации AZF-фактора, X-сцепленные заболевания и др.), а в других случаях остается нелегальной. Преимплантационный генетический скрининг снижает риск геномных аномалий у ребенка (важно при роберт-соновских транслокациях, анеуплоидии сперматозоидов, мутациях AZFc, возможно при синдроме Кляйн-фельтера). ПГД показана парам, в которых хотя бы один из партнеров является носителем гена CFTR [10].
фармакология & фармакотерапия / Выпуск № 3, 2022
11
ВРТ-ассоциированные риски
Несмотря на то что вспомогательные репродуктивные технологии позволили преодолеть многие проблемы бесплодных пар, с их внедрением появился ряд уникальных ВРТ-ассоциированных медицинских рисков. Это могут быть, к примеру, риски, связанные с многоплодной беременностью, возникающей при переносе нескольких эмбрионов с целью повышения эффективности ВРТ. К рискам более глобального масштаба можно отнести наследование и накопление в популяции генетических аномалий, в частности, гипотетическое накопление триплетов ЦАГ в гене рецептора к андрогенам (AR), которое может приводить к повышению частоты болезни Кеннеди [11].
Мужской биологический материал при ВРТ
Чаще всего в качестве мужского биологического материала в ВРТ выступает эякулят, полученный с помощью мастурбации после 27 дней воздержания. В редких случаях в качестве биологического материала может применяться содержащая сперматозоиды моча при ретроградной эякуляции (нежелательный вариант) или полученный при хирургическом вмешательстве субстрат - ткань яичка или эпидидимальная плазма. У пациентов с анэякуляцией или задержанной эякуляцией возможно применение методов виброэякуляции или электроэякуляции. Пациентам с ретроградной эякуляцией возможно предварительное введение буферного раствора в мочевой пузырь, поскольку применение сперматозоидов из мочи является довольно неэффективным методом [12-14]. Перед вступлением в программу ВРТ обследованию мужчины должна придаваться большая роль, так как пренебрежение им грозит тяжелыми потенциально обратимыми последствиями, в том числе генетического характера. Так, в исследование Kolettis и соавт. вошли 536 мужчин из пар, вступающих в протокол ВРТ. Значительные проблемы были обнаружены у 33 (6%) пациентов: 24 случая мутаций CFTR, три аномалии кариотипа, один случай рака яичка, один случай рака простаты, три случая сахарного диабета, один случай гипотиреоидизма.
Андрологические факторы и выбор метода ВРТ
Выбор метода ВРТ зависит в том числе и от андро-логических факторов. При общем количестве подвижных сперматозоидов (TMSC) более 9 млн возможно естественное зачатие (ВОЗ, 2010). При TMSC > 5 млн возможно применение внутриматочной инсеминации [15], а при TMSC < 5 млн эффективно лишь применение ЭКО и его модификаций [16]. По данным, представленным на конгрессе ASRM в 2008 г., показаниями к ICSI являются:
• TMSC < 1 млн;
• TMSC > 10 млн при двух или более неудачных
фертилизациях;
• сперматозоиды, полученные хирургическим путем;
• TMSC < 10 млн при хотя бы одной неудачной попытке фертилизации;
• TMSC < 5 млн и доля морфологически нормальных сперматозоидов < 4%.
ВРТ и иммунное бесплодие
Также показанием к ICSI является иммунное бесплодие, когда иммобилизирующие или инакти-вирующие антитела связываются со сперматозоидами, приводят к агглютинации и препятствуют естественному зачатию. Результат MAR-теста по иммуноглобулинам класса G более 50% рассматривается в настоящее время как показание к ICSI по рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology).
Хирургические методы получения сперматозоидов
Сперматозоиды могут быть получены из придатков яичек или непосредственно из паренхимы яичка. Существуют перкутанные и открытые методы хирургического получения сперматозоидов. Показанием к хирургическому получению сперматозоидов является в первую очередь азооспермия, которая может быть об-структивной (ОА) и необструктивной (НОА). Также существуют элективные показания, такие как нарушения эякуляции, низкое качество сперматозоидов в эякуляте при привычном невынашивании беременности или неудачах применения ВРТ.
Обструктивная азооспермия является одним из основных показаний к биопсии яичка. Это самый благоприятный вариант азооспермии, при котором сперматогенез сохранен в 100% случаев (хотя может быть угнетен в зависимости от этиологии и длительности обструкции). Клинико-лабораторные данные при подозрении на ОА могут быть обманчивы: при отсутствии четких анамнестических данных обструкцию легко спутать с некоторыми формами гипосперматогенеза и остановки созревания сперматозоидов [17, 18].
При ОА возможны следующие сценарии: выполнение биопсии в день пункции фолликулов у супруги, выполнение биопсии с целью криоконсерва-ции сперматозоидов или биопсия как первый этап микрохирургической реконструкции, при котором проводятся идентификация проксимального конца анастомоза и криоконсервация полученных клеток (аспирация из семявыносящего протока или MESA).
У здорового мужчины качество сперматозоидов возрастает по мере их созревания и прохождения через придаток. В противоположность этому описан обратный градиент подвижности и качества сперматозоидов у пациентов с ОА. При ОА качество тестикуляр-ных сперматозоидов может оказаться более высоким по сравнению с эпидидимальными.
При НОА ситуация гораздо сложнее, и «золотым стандартом» здесь является микродиссекционная биопсия яичка (microTESE), при которой осуществляются поиск сохранного участка паренхимы яичка и передача материала эмбриологам для углубленного исследования и выделения единичных сперматозоидов. Мультифокальная TESE - альтернатива при недостаточной оснащенности клиники, а TESA применима лишь в исключительных случаях.
Почему microTESE при НОА дает лучшие результаты в сравнении с другими методами? Это связано с возможностью дифференцировать друг от друга канальцы с разной толщиной (сперматозоиды обнаруживаются в канальцах диаметром не менее 110 мкм), возможностью забора образцов ткани, лежащей непосредственно вблизи кровеносных сосудов, а также с истинной мультифокальностью [19-21]. Плохие репродуктивные исходы при необструктивной азооспермии связаны преимущественно с низкой вероятностью получения сперматозоидов при биопсии. При условии получения тестикулярных сперматозоидов удовлетворительного качества частота рождения детей не имеет значимых различий с таковой при ОА [22].
У пациентов с анэякуляцией при неэффективности виброэякуляции могут рассматриваться электроэякуляция и хирургические методы получения сперматозоидов. Решающий фактор - стоимость электроэякуляции, хирургического вмешательства и процедур ВРТ [12].
При ретроградной эякуляции предпочтительным методом является получение сперматозоидов из буферного раствора, введенного в мочевой пузырь, также допустима процедура электроэякуляции, при которой спазм гладкой и поперечнополосатой мускулатуры препятствует обратному забросу спермы. Описаны методика ощелачивания мочи с помощью лекарственных препаратов и успешное проведение интравагинальной инсеминации в домашних условиях, но этот подход нельзя считать стандартным [23].
При недостаточном количестве или качестве сперматозоидов либо при множественных неудачах ВРТ с использованием сперматозоидов из буферного раствора в качестве альтернативы возможно выполнение биопсии яичка.
К хирургическому методу получения сперматозоидов прибегают иногда и при низком качестве сперматозоидов в эякуляте. Использование тестикулярных сперматозоидов для ICSI в отсутствие азооспермии (Testi-ICSI) можно предлагать только парам с неоднократными неудачными попытками ВРТ или привычным невынашиванием беременности при высокой фрагментации ДНК сперматозоидов. Прототипом этого метода можно считать биопсию яичка с последующей ICSI при тотальной некроспермии [24].
В настоящее время в качестве маркера плохого качества сперматозоидов выступает индекс фрагментации ДНК. При наличии времени и возможностей первоначально должны быть испробованы все консервативные способы снижения фрагментации ДНК сперматозоидов, а при их неэффективности используется Testi-ICSI, но исключительно во fresh-прото-коле, то есть процедура получения мужских половых клеток должна проводиться в тот же день, что и трансвагинальная пункция у партнерши [25]. Способами преодоления высокой фрагментации ДНК сперматозоидов являются этиотропное воздействие
(варикоцелэктомия, терапия инфекций), антиокси-дантная терапия, сокращение интервала между эякуляциями, отбор сперматозоидов для ЭКО/ICSI (PICSI, MACS и т.д.) и, наконец, использование тестикулярных сперматозоидов [26].
Moskovtsev и соавт. изучили индекс фрагментации ДНК сперматозоидов (TUNEL) у 12 мужчин с отсутствием эффекта от антиоксидантной терапии: 39,7 ± 14,8% в эякуляте и 13,3 ± 7,3% в тестикулярной ткани. Steele и соавт. с помощью Comet показали, что при обструктивной азооспермии 83,0 ± 1,2% сперматозоидов в тестикулярной ткани имели целый хроматин, а в хвосте придатка - 75,4 ± 2,3%.
В эксперименте на мышах Suganuma и соавт. показали, что транзит через придаток яичка был ассоциирован с повреждением ДНК сперматозоидов и снижением их оплодотворяющей способности.
Mehta и соавт. изучили 24 мужчин с олигозоо-спермией (< 5 млн/мл) и TUNEL > 7% с предшествующими неудачными попытками ICSI у партнерши. Любопытно, что пациентам выполнялась microTESE. Клиническая беременность достигнута у 50% пар, и все беременности привели к рождению ребенка. Средний индекс фрагментации в эякуляте и ткани составлял 24,5 и 4,6% соответственно.
Сперматозоиды, полученные из яичка, обладают более высокими показателями анеуплоидии по хромосомам 18, 21, X и Y. При подтвержденной анеуплоидии эмбрионов при предыдущих попытках ВРТ или аномалиях FISH-теста метод нецелесообразен [27].
Оксидативный стресс и ВРТ
Оксидативный стресс (ОС) - патологическое состояние, вызванное наличием в организме избыточного количества свободнорадикальных частиц (R*). Свободные радикалы при избыточном ОС повреждают клетки, а именно разрушают мембраны, повреждают митохондрии и ДНК в хромосомах. Наиболее распространенными основными типами активных форм кислорода (АФК) являются супероксидный анион, перекись водорода и гидроксильные радикалы, каждый из которых имеет различные биологические мишени в зависимости от своих химических свойств (химическая реакционная способность, период полураспада и растворимость в липидах) [28]. У АФК есть два разных действия. Во-первых, в силу нестабильной и высокореактивной химической природы АФК реагируют и могут вызывать повреждение белков, липидов, углеводов и ДНК, воздействуя на различные клеточные процессы (апоптоз, некроз, аутофагия и старение), связанные со старением, различными заболеваниями и гибелью клеток. Во-вторых, АФК действуют как стимулирующий агент для биологических процессов в клетке. На нормальном физиологическом уровне АФК напрямую взаимодействуют с критическими сигнальными молекулами, участвующими в клеточных гомеостатических функ-
циях, таких как пролиферация и выживание, посредством транскрипционного фактора теплового шока 1, NF-kB, p53, тирозинфосфатаз, Nrf-2, PI3K и MAP-ки-назных путей.
Еще в 1943 г. американский физиолог Джон Ма-клеод на опыте показал, что движение сперматозоидов, помещенных в насыщенную кислородом среду, очень скоро прекращается. Поскольку концентрация ненасыщенных жирных кислот в мембране высока, сперматозоиды особенно чувствительны к перекисному окислению липидов. Исследователи также обращают внимание на то, что в дефективных человеческих сперматозоидах повышено содержание свободных полиненасыщенных жирных кислот, поэтому они особенно чувствительны к окислительному стрессу. От пере-кисного окисления липидов изменяется подвижность сперматозоидов. Механизмы потери подвижности окончательно не известны, но считается, что повреждается аксонема и истощается внутриклеточный аде-нозинтрифосфат. При ненарушенной же подвижности влияние АФК проявляется в том, что сперматозоид не может слиться с яйцеклеткой.
Сверхобразование АФК может вызвать истощение энергетического буфера половых клеток и изменения в основных регуляторных молекулах, таких как белки, ДНК, липиды [29]. В настоящее время окислительный стресс и повреждение ДНК сперматозоидов связывают с увеличением сроков достижения беременности, нарушением эмбрионального развития, увеличением числа выкидышей, наличием хронических болезней у потомства, в том числе детских онкологических заболеваний [30].
Предполагается, что в 80% случаев идиопатиче-ского бесплодия мужчин повреждающим фертильную функцию фактором становится воздействие ОС, формирующегося в результате дисбаланса между активными АФК и антиоксидантной способностью эякулята. Умеренный оксидативный стресс даже полезен, однако если количество АФК резко повышается, то повреждается ДНК, окисляются аминокислоты белков и полиненасыщенные жирные кислоты липидов, меняется текучесть мембраны и нарушается работа клеточных ферментов.
Роль ОС как патогенетического фактора мужского бесплодия при применении ВРТ не уменьшается, а, наоборот, увеличивается, учитывая, что pO2 в лабораторных условиях в три раза выше, чем в фаллопиевых трубах, и в 20 раз выше, чем внутриклеточное. Хорошая освещенность в лаборатории является источником фотодинамического стресса. Криоконсервация и оттаивание сперматозоидов также являются значимыми повреждающими факторами. Однако в то же время при ICSI негативные последствия ОС выражены меньше, чем при ЭКО [31].
Оксидативный стресс существенно снижает результативность внутриматочной инсеминации, ЭКО и ICSI [32]. В исследованиях с участием пар, включенных
в программу ЭКО, антиоксиданты не были ассоциированы с повышением частоты наступления клинической беременности по сравнению с плацебо (ОВ 2,64, 95% ДИ 0,947-0,41, р = 0,07). Однако антиоксиданты были ассоциированы с повышением частоты рождения детей в этих парах (ОВ 3,61, 95% ДИ 1,271-0,29, р = 0,02) [33, 34].
Если у мужчины имеется клинически выраженное варикоцеле, возможным путем решения проблемы оксидативного стресса является варикоцелэктомия. Метаанализ КгЬу и соавт. (2016) демонстрирует, что после хирургического лечения варикоцеле значительно повышается частота наступления беременности и частота рождения детей при олигозооспермии и других формах мужского бесплодия. Более того, в таких ситуациях при азооспермии существенно возрастает частота успешного получения сперматозоидов хирургическим путем.
Применение антиоксидантов
Антиоксидантная терапия является одним из наиболее рациональных методов «прегравидарной» подготовки мужчины, а также способом терапии идио-патического бесплодия. Антиоксиданты - полифункциональные соединения различной природы, способные устранять или тормозить свободнорадикальное окисление как прямым, так и непрямым способом.
Прямые антиоксиданты действуют сами, нейтрализуют свободные радикалы или препятствуют их образованию (витамины А и Е, селен, цинк, Ь-кар-нитин, Ь-карнозин), а непрямые - стимулируют, восстанавливают или производят другие антиоксиданты для борьбы со свободными радикалами (коэнзим 010, Ь-аргинин, глицирризиновая кислота, цинк, селен, Ь-карнитин).
Прямые антиоксиданты с точки зрения химии могут выступать в следующих ролях.
1. Доноры протона - вещества с легкоподвижным атомом водорода, которые связывают свободные радикалы в менее активные соединения (витамины С и Е).
2. Полиены - вещества с несколькими ненасыщенными связями, взаимодействуют с различными радикалами, ковалентно присоединяя их по двойной связи. Обладают невысокой антиоксидантной активностью, но значительно усиливают антиок-сиданты, являющиеся донорами протона (витамин А).
3. Катализаторы эффективны в низких концентрациях, могут использоваться в небольших дозах, их эффект в организме сохраняется дольше (селен, цинк).
4. Ловушки радикалов имеют сродство к какому-то определенному свободнорадикальному продукту (ловушки синглетного кислорода, гидроксил-ра-дикала и др.) (витамин А, Ь-карнозин, селен, витамины А, С, Е).
5. Комплексообразователи (хелаторы) ингибиру-ют металлозависимые реакции радикального окисления за счет связывания катионов металлов переходной валентности, катализирующих реакции образования активных форм кислорода (L-карнозин).
Антиоксиданты по химической принадлежности могут быть жирорастворимыми (витамин Е, витамин А, коэнзим Q10) и водорастворимыми (L-карнитин, L-кар-нозин). Особенно перспективным для предотвращения оксидативного стресса и снижения его негативного влияния на сперматогенез является одновременное применение жирорастворимых и водорастворимых антиокси-дантов, однако при использовании обычных технологий это является трудновыполнимым [35].
Антиоксиданты в избыточных дозах вредны для фертильности. Они разрушают дисульфидные связи белков, способствуя их денатурации, что приводит к окислению мембран в фазах I и III сперматогенеза и неправильной упаковке (деконденсации) ядерного хроматина сперматозоидов. Деконденсация хроматина затрудняет процесс имплантации и повышает риск привычного невынашивания беременности [36-39].
Несбалансированные антиоксидантные комплексы или непродуманные и неизученные монокомбинации могут вызвать чрезмерную элиминацию свободных радикалов кислорода, необходимых для регуляции нескольких функций сперматозоида. Это может негативно сказаться на мужской фертильности и индуцировать восстановительный стресс в качестве ребаунд-эффекта [40].
Как уже было упомянуто, одновременное применение жирорастворимых и водорастворимых ан-тиоксидантов представляется эффективным в случае оксидативного стресса, но возможно только при применении высокотехнологичных препаратов. По данным литературы, определенные результаты наблюдались при использовании микрокапсулирования для разделения активных ингредиентов. Согласно нашему мнению, наилучшие результаты могут быть достигнуты при полном физическом разделении водорастворимых и жирорастворимых витаминов, что было достигнуто только в комплексе БЕСТФертил за счет утреннего и вечернего приема. Благодаря нахождению активных веществ, которые могут взаимодействовать друг с другом, в двух различных капсулах, имеющих собственные названия - «утро» и «вечер» - и принимаемых в первой и во второй половине дня соответственно, БЕСТФертил позволяет исключить нежелательное взаимодействие компонентов. БЕСТФертил содержит не только антиоксиданты, но и молекулы с активностью метаболических кофакторов и важные аминокислоты. В исследовании С.И. Гамидова и соавт. прием пациентами комплекса БЕСТФертил на протяжении трех месяцев приводил к повышению доли сперматозоидов с прогрессивной подвижностью (категория А и В) практически на треть (41,15 против 31,2%; р = 0,001).
Этот параметр спермограммы определяет мужскую фертильность. Кроме этого, было отмечено положительное влияние антиоксидантной терапии на морфологию сперматозоидов. Также анализ показал снижение концентрации активных форм кислорода и индекса фрагментации ДНК сперматозоидов на фоне приема БЕСТФертил. В этом исследовании были получены многообещающие результаты: у 12 пар из 55 наступила беременность в течение трех месяцев, в ходе которых проводилось исследование. Другим важным результатом исследования явилось то, что при назначении комплекса БЕСТФертил наблюдалась высокая приверженность лечению [41]. Показания к применению антиоксидантных комплексов могут быть расширены и применяться с хорошим результатом и в составе адъювантной терапии после хирургического лечения варикоцеле [42].
Таким образом, комплекс БЕСТФертил может успешно применяться не только в «прегравидарной» подготовке мужчины, но и в терапии идиопатического бесплодия и в составе адъювантной терапии после хирургического лечения варикоцеле.
Литература
1. Rosenbluth E.M., van Voorhis B.J. Evolving role of assisted reproductive technologies. Clin. Obstet. Gynecol. 2011; 54 (4): 734-735.
2. Tijani A.H., Bhattacharya S. The role of intrauterine insemination in male infertility. Hum. Fertil. (Camb.). 2010; 13 (4): 226-232.
3. Eskew A.M., Jungheim E.S. A history of developments to improve in vitro fertilization. Mo. Med. 2017; 114 (3): 156-159.
4. Vaughan D.A., Sakkas D. Sperm selection methods in the 21st century. Biol. Reprod. 2019; 101 (6): 1076-1082.
5. Morrell J.M., Rodriguez-Martinez H. Practical applications of sperm selection techniques as a tool for improving reproductive efficiency. Vet. Med. Int. 2010; 2011: 894767.
6. Avalos-Duran G., Canedo-Del Angel A.M.E., Rivero-Mu-rillo J. et al. Physiological ICSI (PICSI) vs. conventional ICSI in couples with male factor: a systematic review. JBRA Assist. Reprod. 2018; 22 (2): 1391-1347.
7. Mangoli E., Khalili M.A., Talebi A.R. et al. IMSI procedure improves clinical outcomes and embryo morphokinet-ics in patients with different aetiologies of male infertility. Andrologia. 2019; 51 (8): e13340.
8. Tanaka A., Suzuki K., Nagayoshi M. et al. Ninety babies born after round spermatid injection into oocytes: survey of their development from fertilization to 2 years of age. Fertil. Steril. 2018; 110 (3): 4434-4451.
9. Just A., Gruber I., Wober M. et al. Novel method for the cry-opreservation of testicular sperm and ejaculated spermatozoa from patients with severe oligospermia: a pilot study. Fertil. Steril. 2004; 82 (2): 445-447.
10. Sullivan-Pyke C., Dokras A. Preimplantation genetic screening and preimplantation genetic diagnosis. Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2018; 45 (1): 113-125.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21.
22.
23.
24.
25.
26.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Chen M., Heilbronn L.K. The health outcomes of human 27.
offspring conceived by assisted reproductive technologies (ART). J. Dev. Orig. Health. Dis. 2017; 8 (4): 388-402. Ohl D.A., Quallich S.A., S0nksen J. et al. Anejaculation and retrograde ejaculation. Urol. Clin. North. Am. 2008; 35 (2): 211-220.
Jeyendran R.S., Caroppo E., Rouen A. et al. Selecting the most competent sperm for assisted reproductive technologies. Fertil. Steril. 2019; 111 (5): 851-863. Zhao Y., Garcia J., Jarow J.P., Wallach E.E. Successful management of infertility due to retrograde ejaculation using assisted reproductive technologies: a report of two cases. Arch. Androl. 2004; 50 (6): 391-394. Khalil M.R., Rasmussen P.E., Erb K. et al. Intrauterine insemination with donor semen. An evaluation of prognostic factors based on a review of 1131 cycles. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001; 80 (4): 342-348.
Danis R.B., Samplaski M.K. Sperm morphology: history, challenges, and impact on natural and assisted fertility. Curr. Urol. Rep. 2019; 20 (8): 43.
Гамидов С.И., Попова А.Ю., Гасанов Н.Г. и др. Роль методов хирургического получения сперматозоидов у пациентов с азооспермией в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы). Андрология и генитальная хирургия. 2018; 19 (3): 273-274.
Гасанов Н.Г., Гамидов С.И., Шатылко Т.В. и др. Роль пункционной биопсии яичка в ведении пациентов с азооспермией. Исследования и практика в медицине. 2020; 7 (3): 43-50.
Mostafa T., Amer M.K., Abdel-Malak G. et al. Seminal plasma anti-Müllerian hormone level correlates with semen parameters but does not predict success of testicular sperm extraction (TESE). Asian J. Androl. 2007; 9 (2): 265-270. Schlegel P.N. Testicular sperm extraction: microdissection improves sperm yield with minimal tissue excision. Hum. Reprod. 1999; 14 (1): 131-135.
Colpi G.M., Colpi E.M., Piediferro G. et al. Microsurgical TESE versus conventional TESE for ICSI in non-obstructive azoospermia: a randomized controlled study. Reprod. Biomed. Online. 2009; 18 (3): 315-319. Vernaeve V., Bonduelle M., Tournaye H. et al. Pregnancy outcome and neonatal data of children born after ICSI using testicular sperm in obstructive and non-obstructive azoospermia. Hum. Reprod. 2003; 18 (10): 2093-2097. Cleine J.H. Retrograde ejaculation: can sperm retrieval be simpler and noninvasive? Fertil. Steril. 2000; 74 (2): 416-417. Tournaye H., Liu J., Nagy Z. et al. The use of testicular sperm for intracytoplasmic sperm injection in patients with necro-zoospermia. Fertil. Steril. 1996; 66 (2): 331-334. Lopes L.S., Esteves S.C. Testicular sperm for intracytoplas-mic sperm injection in non-azoospermic men: a paradigm shift. Panminerva Med. 2019; 61 (2): 178-186. Agarwal A., Majzoub A., Esteves S.C. et al. Clinical utility of sperm DNA fragmentation testing: practice recommen- 42.
dations based on clinical scenarios. Transl. Androl. Urol. 2016; 5 (6): 935-950.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
Moskovtsev S.I., Jarvi K., Mullen J.B. et al. Testicular spermatozoa have statistically significantly lower DNA damage compared with ejaculated spermatozoa in patients with unsuccessful oral antioxidant treatment. Fertil. Steril. 2010; 93 (4): 1142-1146.
Гамидов С.И., Шатылко Т.В., Ли К.И., Гасанов Н.Г. Роль антиоксидантных молекул в терапии мужского бесплодия и подготовке мужчины к зачатию ребенка. Медицинский тевет. 2020; (3): 122-129. Tremellen K., Miari G., Froiland D., Thompson J. A randomised control trial examining the effect of an antioxidant (Menevit) on pregnancy outcome during IVF-ICSI treatment. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2007; 47 (3): 216-221.
Aitken R.J., Krausz C. Oxidative stress, DNA damage and the Y chromosome. Reproduction. 2001; 122 (4): 497-506.
Bisht S., Faiq M., Tolahunase M., Dada R. Oxidative stress and male infertility. Nat. Rev. Urol. 2017; 14 (8): 470-485. Zini A., Agarwal A. A Clinician's Guide to Sperm DNA and Chromatin Damage. 1st ed. Springer, 2018: 624. Kessopoulou E., Powers H.J., Sharma K.K. et al. A double-blind randomized placebo crossover controlled trial using the antioxidant vitamin E to treat reactive oxygen species associated male infertility. Fertil. Steril. 1995; 64 (4): 825-831.
Tremellen K., Woodman R., Hill A. et al. Use of a male antioxidant nutraceutical is associated with superior live birth rates during IVF treatment. Asian J. Androl. 2021; 23 (1): 16-23.
Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И. Подготовка мужчины к зачатию. Урология. 2015; (3): 97-104. Absalan F., Ghannadi A. Value of sperm chromatin dispersion test in couples with unexplained recurrent abortion. J. Assist. Reprod. Genet. 2012; 29: 11-14. Lombardo F., Sansone A., Romanelli F. et al. The role of antioxidant therapy in the treatment of male infertility: an overview. Asian J. Androl. 2011; 13: 690-697. Giustarini D., Dalle-Donne I., Colombo R. et al. Is ascorbate able to reduce disulfide bridges? A cautionary note. Nitric. Oxide. 2008; 19: 252-258.
Menezo Y., Evenson D., Cohen M., Dale B. Effect of antioxidants on sperm genetic damage. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 791: 173-189.
Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И., Кастри-кин Ю.В. Факторы образа жизни при подготовке мужчины к зачатию. Проблемы репродукции. 2018; 24 (6): 149-159.
Гамидов С.И., Попова А.Ю., Гасанов Н.Г. и др. Оценка влияния комплекса «БЕСТФертил» на показатели спермограммы, оксидативного стресса и фрагментации ДНК сперматозоидов у мужчин с бесплодием. Андрология и генитальная хирургия. 2019; 20 (1): 91-98.
Гамидов С.И., Попков В.М., Шатылко Т.В. и др. Место медикаментозной терапии в лечении мужчин с варико-целе. Урология. 2018; 5: 114-121.
