CC BY
152
Применение внутривенного парацетамола в фармакотерапии послеоперационного болевого синдрома
Захаренко А.Г.1, 1ончарук В.В.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Zakharenko A.G.1, Goncharuk V.V.2
1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
2Grodno State Medical University, Belarus
Intravenous paracetamol in the pharmacotherapy
of postoperative pain
Резюме. В мире сегодня широко распространено назначение внутривенного парацетамола в качестве лекарственного средства выбора в послеоперационном периоде. Появление внутривенной формы парацетамола существенно повысило ценность и расширило показания к применению в качестве базисного компонента мультимодальной послеоперационной анальгезии. Доказательная база по клиническому применению внутривенного парацетамола достаточно широка. При выполнении ряда хирургических вмешательств назначение парацетамола внутривенно в виде монотерапии или в составе мультимодальной анальгезии приводит к развитию выраженного обезболивающего эффекта, снижению количества вводимых опиоидов и частоты обусловленных ими побочных эффектов. Ключевые слова: внутривенный парацетамол, анальгезия, лекарственные средства, послеоперационный период.
Summary. In the world today a widespread purpose of intravenous paracetamol as the drug of choice in the postoperative period. The appearance of the intravenous form of paracetamol significantly increased the value of and expanded indications for use as the basic component of multimodal postoperative analgesia. The evidence base on the clinical application of intravenous paracetamol is quite wide. When performing a number of surgical procedures appointment of paracetamol intravenously as monotherapy or as part of multimodal analgesia leads to the development of a marked analgesic effect, reducing the number of administered opioids and frequency of the resulting side effects. Keywords: intravenous paracetamol, analgesia, medications, postoperative period.
Проблема лечения послеоперационной боли остается актуальной как в нашей стране, так и за рубежом. Согласно данным клинических исследований, от 30 до 50% всех пациентов в послеоперационном периоде страдают от сильной боли [1]. Современный мультимодальный подход к обе-
спечению защиты пациента от боли в хирургии в настоящее время занимает все более прочные позиции в практической анестезиологии.
На сегодняшний день можно выделить некоторые тенденции послеоперационной анальгезии. Во-первых, ограничение традиционного
назначения опиоидных анальгетиков ввиду их недостаточной эффективности в монотерапии и наличием побочных эффектов (угнетение дыхания, тошнота, рвота, задержка мочи, кожный зуд, лекарственная зависимость). Во-вторых, более широкое применение современных наиболее эффективных неопио-идных анальгетиков, и в том числе внутривенного парацетамола. В-третьих, появилась тенденция к применению комплексного послеоперационного обезболивания с одновременным назначением нескольких анальгетических лекарственных средств для воздействия на различные механизмы формирования болевого синдрома и профилактики побочных реакций [2-8].
Таким образом, проблема после-операционного обезболивания должна рассматриваться с позиции не только качества анальгезии, но и безопасности для пациента [9, 10].
Большой мировой опыт использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), метамизола, регио-нарных блокад высветил не только их преимущества, но и серьезные недостатки, которые у многих пациентов могут превышать преимущества, что требует взвешенного подхода к индивидуальному выбору компонентов послеоперационного обезболивания [11].
В связи с этим в мире сегодня широко распространено назначение внутривенного парацетамола в качестве лекарственного средства выбора в послеоперационном периоде для всех пациентов, которые не получают местные анестетики [12-27].
Появление внутривенной формы парацетамола существенно повысило ценность и расширило показания к применению в качестве базисного компонента мультимодальной послеоперационной анальгезии. Внутривенный парацетамол превосходит таблетированные формы по безопасности, поскольку характеризуется более предсказуемой плазменной концентрацией в раннем послеоперационном периоде. При пероральном назначении выявлены значительные колебания концентрации парацетамола в плазме в раннем послеоперационном периоде, в том числе достижение опасно высоких уровней по сравнению с внутривенным применением [28].
Появление на рынке отечественных лекарственных средств готовой формы парацетамола для внутривенного введения сделало возможным применение этого неопиоидного аналгетика в качестве компонента послеоперационного обезболивания. Парацетамол для инфузий, производства СП ООО «Фармлэнд» представляет собой готовую форму
парацетамола для внутривенного введения в полимерных контейнерах, содержащих 1 г парацетамола в 100 мл раствора.
Внутривенный парацетамол обычно вводится во время операции, примерно за 30 минут до окончания хирургического вмешательства, после чего проводятся повторные инфузии каждые 6 часов. Общая суточная доза внутривенно введенного парацетамола у взрослых составляет 4 г.
Доказательная база по клиническому применению внутривенного парацетамола (в виде монотерапии или как одного из компонентов муль-тимодальной анальгезии) достаточно широка.
По данным Australian and New Zealand College of Anaesthetists (2010), выраженность анальгетиче-ского эффекта парацетамола не отличается от таковой у кеторолака 30 мг диклофенака 75 мг метамизо-ла и морфина 10 мг [29].
Среди исследований, в которых оценивалось применение внутривенного парацетамола сразу по нескольким показаниям, следует отметить исследование, которое было выполнено как открытое наблюдательное исследование на базе 6 клинических центров. В него включили
601 пациента, которым выполняли хирургические вмешательства на коленном суставе, гинекологические вмешательства, а также операции по поводу варикозно расширенных вен. Парацетамол вводили внутривенно в дозе 1 г примерно за 30 минут до запланированного конца операций. Парацетамол хорошо переносился, серьезные побочные эффекты зафиксированы не были. Большинство врачей (80,5%) и пациентов (81,6%) оценили эффективность лечения и удовлетворенность от него как «очень хорошие» или «хорошие». Таким образом, был сделан вывод, что внутривенный парацетамол, используемый в виде монотерапии или в комбинации с другими анальгетиками, эффективен при послеоперационной боли и хорошо переносится пациентами [30].
Также интерес представляет систематический обзор 16 проспективных рандомизированных контролируемых исследований из 9 стран мира. Все исследования были квалифицированы как исследования, выполненные на высоком методическом уровне. В результате оказалось, что в 7 из 8 исследований, в рамках которых внутривенный
(( Проблема послеоперационного обезболивания должна рассматриваться с позиции не только качества анальгезии, но и безопасности для пациента
парацетамол сравнивали с другим лекарственным средством (внутривенный парекоксиб, внутривенный метамизол, пероральный ибупро-фен), обезболивающий эффект парацетамола был сравним с таковым у перечисленных средств. В 10 из этих 14 исследований было сообщено о том, что назначение парацетамола приводило к уменьшению вводимой дозы опиоидных средств, уменьшению количества пациентов, которым требовалось назначение резервных обезболивающих средств. По результатам исследования авторы пришли к выводу, что внутривенный парацетамол является эффективным обезболивающим средством при разнопрофильных хирургических вмешательствах [31].
Существует аналогичный обзор литературы по применению инфу-зионного парацетамола в педиатрической практике. Полученные данные свидетельствуют о том, что внутривенный парацетамол является эффективным и безопасным лекарственным средством для борьбы с послеоперационной болью у детей при соблюдении правил дозирования лекарственного средства в конкретной возрастной группе [32].
Таким образом, данные проведенных клинических исследований свидетельствуют, что внутривенный парацетамол может использоваться
как в виде монотерапии при легкой и умеренной послеоперационной боли, так и в составе мультимодальной анальгезии.
Инфузионный парацетамол обладает потенциалом уменьшать вводимую дозу опиоидных средств.
Механизм действия парацетамола. Механизм действия парацетамола отличается от механизма действия НПВС. Парацетамол селективно блокирует циклооксигеназу-3 (ЦОГ 3), специфичную для центральной нервной системы (ЦНС) и не влияет на тканевые ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Именно этим объясняется отсутствие влияния парацетамола на агрегацию тромбоцитов и слизистую оболочку желудка (отсутствует риск кровоточивости и гастротоксичность, характерная для иных НПВС). Ингибирование ЦОГ-3 приводит к выраженному анальгетическому и жаропонижающему эффекту [33]. Кроме этого, парацетамол усиливает активность нисходящих бульбоспинальных тормозных серотонинергических путей [34].
Открытие механизма центрального действия парацетамола явилось основополагающим фактором включения данного лекарственного средства в схемы послеоперационного обезболивания.
Основными фармакокинетиче-скими характеристиками внутривенного парацетамола являются:
ЕабЕЕЕш Принципы дозирования и применения внутривенного парацетамола
Масса тела пациента Доза на прием Объем для введения Макс. объем на прием2 Максимальная суточная доза3
<10 кг1 7,5 мг/кг 0,75 мл/кг 7,5 мл 30 мг/кг
>10 до <33 кг 15 мг/кг 1,5 мл/кг 49,5 мл 60 мг/кг не >2 г
>33 до <50кг 15 мг/кг 1,5 мл/кг 75 мл 60 мг/кг не >3 г
>50 кг 1 г 100 мл 100 мл 4 г (3 г)4
Примечание. 1Не исследовалась безопасность и эффективность у недоношенных новорожденных. 2Основан на верхних пределах массы тела группы пациентов. 3Для пациентов, не получающих других лекарственных средств, содержащих параце -тамол. "Пациенты с гепатоцеллюлярной недостаточностью, хроническим алкоголизмом, хроническим недоеданием.
быстрое начало обезболивания - через 5 минут после начала инфузии; быстрое нарастание плазменной концентрации: максимальная концентрация через 15 минут после начала инфузии; максимальная концентрация в плазме сохраняется в течение первого часа после инфу-зии; концентрация в плазме, достаточная для обезболивания, сохраняется на высоком уровне длительное время - 4-6 часов [35]. Внутривенный парацетамол более безопасен, чем таблетированные формы, так как характеризуется более предсказуемой плазменной концентрацией в раннем послеоперационном периоде [36].
Сегодня в Европе парацетамол в послеоперационном периоде получают 90-95% пациентов [5].
Первое введение парацетамола возможно в операционной (примерно за 30 минут до окончания операции), это обеспечи-
вает спокойное, безболезненное пробуждение. Отсутствие боли в течение первых 4-5 часов после операции положительно влияет на последующую динамику болевого синдрома. Повторно 1 г парацетамола вводят через 4 часа, а затем - каждые 6 часов (максимальная доза - 4 г в сутки). При необходимости через 1-3 дня применения внутривенного парацетамола, пациента переводят на пероральную форму парацетамола [5].
Мультимодальная аналгезия. В настоящее время наиболее рациональным методом послеоперационного обезболивания является использование комбинации нескольких лекарственных средств с разным механизмом действия. Данный подход в клинике носит название «муль-тимодальной аналгезии». Сегодня мультимодальность - одно из основных требований к анестезиологической защите пациента.
Парацетамол не влияет на агрегацию тромбоцитов и экскрецию мочевой кислоты, не имеет побочных эффектов со стороны ЖКТ, характерных для других НПВС 5 5
В настоящий момент существуют регионарные, европейская и международная ассоциации по изучению боли, в которых состоит огромное количество специалистов и вырабатывается консенсус по лечению боли: алгоритмы, подходы, руководства. К таким подходам относятся мультимодальная терапия и поэтапное наращивание аналгезии.
При этом одним из направлений совершенствования анестезиологической защиты стала так называемая предупреждающая аналгезия, то есть начало применения анальгетических средств перед нанесением хирургической травмы тканей с целью уменьшения ее активирующего воздействия на ноцицептивную систему. Это значит, что задачу лечения послеоперационной боли нельзя решать по принципу «болит - значит пора обезболивать». Следует более широко рассматривать эту проблему: как защитить пациента от боли в хирургии. И эта защита должна начинаться не в послеоперационный период, а еще до начала оперативного вмешательства, с тем чтобы предотвратить эти процессы периферической и центральной сенситизации и гипералгезии.
Основная тенденция клинических исследований последних лет в этой области - использование принципа
мультимодальности защиты от боли с акцентом на профилактическую защиту.
В последние 15-20 лет вследствие целого ряда медицинских, социальных, экономических и юридических причин наблюдается отчетливая тенденция к усилению роли неопиоидного компонента в мульти-модальной аналгезии.
Наиболее частым сочетанием анальгетиков в схемах муль-тимодальной аналгезии является парацетамол + опиоидный (наркотический) анальгетик (проме-дол, морфин, фентанил). Основная цель мультимодальной аналгезии - достижение адекватного обезболивания с помощью дополняющих или синергичных эффектов различных аналгетиков при одновременном снижении побочных эффектов опиоидов посредством снижения их дозы [2-5, 37-39].
Следует отметить, что парацетамол является единственным НПВС, которое можно комбинировать с каким-либо другим НПВС в случае необходимости усиления анальгезирующего эффекта либо при противовоспалительной терапии [40].
Профиль безопасности парацетамола. Проблема эффективности
послеоперационной анальгезии не может рассматриваться в отрыве от проблемы ее безопасности, особенно если речь идет о пациенте, перенесшем большое хирургическое вмешательство со всеми его последствиями (травма тканей, кровопоте-ря, длительная анестезия с ИВЛ, вынужденное голодание, интенсивная терапия). В этих условиях нередко возникают ограничения к применению для послеоперационного обезболивания разных анальгетических средств, способных отрицательно повлиять на состояние оперированного пациента.
При условии корректного использования парацетамола в пределах терапевтических доз он является безопасным лекарственным средством (таблица).
Парацетамол не влияет на агрегацию тромбоцитов и экскрецию мочевой кислоты, не имеет побочных эффектов со стороны ЖКТ характерных для других НПВС [40, 41].
Плацебоконтролируемое клиническое исследование безопасности внутривенного парацетамола (III фаза, 303 пациента) выявило, что как для внутривенного параце-тамоли, так и для плацебо характерны одинаковая частота побочных реакций, сходная частота местных реакций, отсутствие различий в лабораторных тестах. Таким образом, профили безопасности парацетамо-
ла и плацебо были сопоставимы [24].
Отдельного внимания заслуживает вопрос печеночной безопасности инфузионного парацетамола. В терапевтических дозах гепато-токсичность встречается крайне редко (<1/2500). Случаи гепато-токсичности всегда обусловлены либо неправильным использованием (одномоментный прием >10 г), либо передозировкой (>4 г/сутки). В терапевтических дозах гепато-токсичность возможна только при одновременном приеме индукторов микросомальных ферментов (антигистаминные средства, глюкокортикоиды, фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, этакри-новая кислота), а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь. Ретроспективный анализ 126 779 случаев показал, что гепа-тотоксическое действие отмечено только в 49 случаях, все случаи связаны с превышением суточной дозы (>4 г/сутки) [24, 40-42].
R.C. Dart и соавт. был проведен объемный метаанализ под названием «Может ли использование ацетаминофена в терапевтических дозах вызвать острую печеночную недостаточность?». Было проанализировано 791 исследование: 30 865 пациентов в проспективных и 9337 - в ретроспективных исследованиях. В ходе метаанализа было установлено, что проспектив-
ные исследования свидетельствуют, что использование парацетамола в терапевтических дозировках может вызвать небольшое увеличение уровня активности аминотрансфераз в сыворотке крови, но не печеночную недостаточность или смерть. Результаты ретроспективных исследований сильно расходятся между собой, а также содержат неточную информацию о дозах парацетамола. Таким образом, мнение о теоретически возможном риске развития гепатоток-сичности базируется исключительно на данных некоторых ретроспективных клинических исследований, содержащих неточную информацию о дозах парацетамола, поэтому высока вероятность, что в этих случаях имели место непреднамеренные передозировки, а не использование терапевтических доз [1].
При этом парацетамол следует использовать с осторожностью при гепатоцеллюлярной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/ мин), хроническом алкоголизме, хроническом недоедании (низкий уровень глютатиона печени), а также при обезвоживании. В случаях тяжелой гепатоцеллюлярной недостаточности внутривенный парацетамол противопоказан.
Продолжительность внутривенной инфузии должна составлять 15 минут. Минимальный интер-
вал между инфузиями - не менее 4 часов, при клиренсе креатинина <30 мл/мин - не менее 6 часов. Не более 4 доз может быть введено в интервале 24 часов.
Таким образом, при выполнении большого количества хирургических вмешательств назначение парацетамола внутривенно в стандартных дозировках в виде монотерапии или в составе мультимодальной анальгезии приводит к развитию выраженного обезболивающего эффекта, снижению количества вводимых опи-оидов и частоты обусловленных ими побочных эффектов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Dart R.C., Bailey E. II Pharmacotherapy: J. Hum. Pharmacol. Drug Therapy. - 2007. - Vol.27, N9. -P.1219-1230.
2. Buvanendran A., Kroin J.S. II Curr. Opin. Anaes-thesiol. - 2009. - Vol.22, N5. - P.588-593.
3. Kehlet H, Dahl J.B. II Anesth. Analg. - 1993. -Vol.77, N5. - P.1048-1056.
4. Joshi G.P. II Anesthesiol. Clin. North Am. - 2005. - Vol.23, N1. - P.185-202.
5. Михалевич С.И., Недень Л.Ч. II Ars Medica. -2010. - №3(23). - С.87-115.
6. Oderda G.M., Said Q, Evans R.S., et al. II Ann. Pharmacother. - 2007. - Vol.41, N3. - P.400-406.
7. Осипова Н.А., Петрова В.В, Митрофанов С.В. и др. II Анестезиол. и реаниматол. - 2006. -№4. - С.12-16.
8. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. - М., 1998.
9. Осипова Н.А., Свиридов С.В. II Анестезиол. и реа-ниматол. - 1993. - №2. - С.3-9.
10. Ермолаев П.М. Анестезиологическое пособие и интенсивная терапия при операциях с микрохирургической аутопластикой в онкологии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2005.
11. Петрова В.В., Осипова НА, Береснев В.А., Долгополова Т.В. II Анестезиол. и реаниматол. -2005. - №5. - С.39-44.
12. Macario A, Royal M.A. II Pain Pract. - 2011. -Vol.11, N3. - P.290-296.
13. Tzortzopoulou A., McNicol E.D., Cepeda M.S., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. -N10: CD007126.
14. Warfield C.A., Kahn C.H. // Anesthesiology. -1995. - Vol.83, N5. - P.1090-1094.
15. Morrison R.S., Magaziner J., McLaughlin M.A., et al. // Pain. - 2003. - Vol.103, N3. - P.303-311.
16. Haljamae H, Stomberg MW. // Curr. Anaesth. Crit. Care. - 2003. - N14. - P.207-210.
17. Joshi G.R., Ogunnaike B.O. // Anesthesiol. Clin. North Am. - 2005. - Vol.23, N1. - P.21-36.
18. Perkins FM., Kehlet H. // Anesthesiology. - 2000.
- Vol.93. - P.1123-1133.
19. WiningerS.J, Miller H, Minkowitz H.S., et al. // Clin. Ther. - 2010. - Vol.32, N14. - P.2348-2369.
20. Murat I, Baujard C., Foussat C, et al. // Pediatr. Anaesth. - 2005. - Vol.15, N8. - P.663-670.
21. Cok OY, Eker H.E., Peitt A., et al. // Eur. J. An-aesthesiol. - 2011. - Vol.28, N12. - P.836-841.
22. Alhashemi J.A., DaghistaniM.F// Br. J. Anaesth.
- 2006. - Vol.96, N6. - P.790-795.
23. Alhashemi J.A., Daghistani M.F// Eur. J. Anaes-thesiol. - 2007. - Vol.24, N2. - P.128-133.
24. Sinatra R.S., Jahr J.S., Reynolds L.W., et al. // Anesthesiology. - 2005. - Vol.102, N4. - P.822-831.
25. Duncan C.M., Hall Long K., Warner D.O., Hebl J.R. // Reg. Anesth. Pain Med. - 2009. -Vol.34, N4. - P.301-307.
26. Elvir-Lazo O.L., White PI// Anesthesiol. Clin. -2010. - Vol.28, N2. - P.217-224.
27. Elia N., Lysakowski C, Tramer M. // Eur. J. Anas-thesiol. - 2005. - Vol.22, Suppl.34. - P.187, A726.
28. Moller P.L. et al. // Br. J. Anaesth. - 2005. -Vol.94, N5. - P.642-648.
29. Macintyre P.E. et al. Acute pain management: scientific evidence. - Melbourne, 2010.
30. Gries TS., Lambert M, Rinne T, et al. // Int. J. Clin. Pract. - 2009. - Vol.63, N1. - P.112-120.
31. Macario A., Royal M.A. // Pain Pract. - 2011. -Vol.11, N3. - P.290-296.
32. MaxwellL. IV Acetaminophen: On the horizon? Should it be used for analgesia in children? Is there
evidence for safety and efficacy? // www.pac.chla-accm.org.
33. Chandrasekharan N.V., Dai H,, Lamar Turepu Roos K,, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2002. -Vol.99, N21. - P.13926-13931.
34. Graham G.G., ScottK.F// Am. J. Ther. - 2005. -Vol.12, N1. - P.46-55.
35. Singla N.K., Parulan C,, Samson R,, et al. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetic parameters after single-dose administration of intravenous, oral or rectal acetaminophen. Proceedings and Abstracts of the 10th Annual American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Pain Medicine Meeting and Workshops. - New Orleans, Louisiana, 2011.
36. Pettersson P., OwallA,, Jakobsson J, // Acta Anaesth. Scand. - 2004. - Vol.48. - P.867--870.
37. Viscusi R,R,, Singla N,, Gonzalez A,, Saad N,, Stepanian J, IV acetaminophen improves pain management and reduces opioid requirements in surgical patients: a review of the clinical data and case-based presentations [Internet]. New York: McMahon Publishing; 2012 April. - Available from: www.pharmacyprac-ticenews.com/download/SR122_WM.pdf. (Accessed on 29 November 2012).
38. Memis D,, Inal MT,, Kavalci G,, Sezer A,, Sut N, // J. Crit. Care. - 2010. - Vol.25, N3. -P.458-462.
39. Duellman T.J, Gaffigan C, Milbrandt J,C,, Allan D,G, // Orthopedics. - 2009. - Vol.32, N3. - P.167.
40. Страчунский Л,С, Нестероидные противовоспалительные средства / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов; под ред. Л.С. Страчунского. - Смоленск, 1997. - 72 c.
41. Insel P,A, Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout / Goodman & Gilman eds. The pharmacological basis of therapeutics. - 9th edition. - McGraw Hill, 1996. - P.617-657.
42. Rumack B,H, // Clin. Toxicol. - 2002. - Vol.40, N1. - P.3-20.
Поступила 01,09,2016г,
