CC BY
16
УДК 577.161.2:614.448
М.Л. МАКСИМОВ1- 2- 3- 4, А.А. ЗВЕГИНЦЕВА1- 2, М.А. ИСМАИЛОВА2, Л.Ю. КУЛАГИНА1- 2
1Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань,
2Казанская государственная медицинская академия — филиал ГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ, г. Казань, 3Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань,
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва
Применение витамина D в профилактике инфицирования и развития тяжелых форм новой коронавирусной инфекции COVID-19
Контактная информация:
Максимов Максим Леонидович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии, профессор кафедры фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессор кафедры фундаментальных основ клинической медицины
Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел.: +7-916-1145955, e-mail: [email protected]
На сегодняшний день новой коронавирусной инфекцией в мире инфицированы более 182 млн человек и более 3 млн — умерли. Карантинные мероприятия не могут всесторонне предупредить дальнейшее распространение SARS-CoV-2, так как не затрагивают «внутренние» механизмы защиты от вируса, поэтому необходимо рассмотреть другие методы профилактики инфицирования и развития тяжелых форм COVID-19. Низкие уровни витамина D в крови обусловливают более неблагоприятное течение инфекции и связаны с большим числом смертельных исходов от COVID-19, кроме того, низкие уровни витамина коррелируют с большей восприимчивостью людей к SARS-CoV-2. Причем метаанализ 25 рандомизированных исследований продемонстрировал, что прием витамина D достоверно способствуют снижению риска инфицирования ОРВИ в среднем на 12% и снижению риска повторного заражения ОРВИ у лиц, имевших хотя бы один эпизод ОРВИ в год. Необходимо использовать доступные методы профилактики COVID-19, одним из которых может быть адекватная обеспеченность организма витамином D.
Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, витамин D, профилактика COVID-19, ОРВИ, SARS-CoV-2, кальциферол, кальцитриол, иммунный ответ, противовирусный иммунитет.
(Для цитирования: Максимов М.Л., Звегинцева А.А., Исмаилова М.А., Кулагина Л.Ю. Применение витамина D в профилактике инфицирования и развития тяжелых форм новой коронавирусной инфекции COVID-19. Практическая медицина. 2021. Т. 19, № 4, С. 37-44)
DOI: 10.32000/2072-1757-2021-4-37-44
M.L. MAKSIMOV1- 2- 3- 4, A.A. ZVEGINTSEVA1-2, M.A. ISLAMOVA2, T.YU. KULAGINA1- 2
1 Republic Clinical Hospital of the Republic of Tatarstan, Kazan
2 Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, , Kazan 3Kazan (Volga) Federal University, Kazan
4Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow
Vitamin D in prophylactics of contamination
and development of severe forms
of the new coronavirus infection COVID-19
Contact details:
Maksimov M.L. — MD, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, Professor of the Department of Pharmacology of RNRMU named after N.I. Pirogov, Professor of the Department of Fundamentals of Clinical Medicine Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-916-1145955, e-mail: [email protected]
Today, over 182 mln people worldwide are infected with the new coronavirus infection and over 3 mln people have died of it. Quarantine measures cannot comprehensively prevent further spread of SARS-CoV-2, as they do not involve the inner mechanisms of antiviral protection; thus, it is necessary to consider other prophylactic methods of contamination and development of severe forms of COVID-19. Low levels of vitamin D in blood determine a more unfavorable course of the disease and are associated with a large number of lethal outcomes of COVID-19. Also, low levels of this vitamin correlate with higher vulnerability to SARS-CoV-2. Meta analysis of 25 randomized studies showed that intake of vitamin D reliably reduces the risk of ARVI contamination by 12% on average and also reduces the risk of repeated ARVI contamination in persons having at least one ARVI episode in a year. It is essential to use the available methods of COVID-19 prophylactics, one of which is adequate provision with vitamin D.
Key words: new coronavirus infection, vitamin D, prophylactics of COVID-19, ARVI, SARS-CoV-2, claciferol, calcitriol, immune response, antiviral immunity.
(For citation: Maksimov M.L., Zvegintseva A.A., Islamova M.A., Kulagina T.Yu. Vitamin D in prophylactics of contamination and development of severe forms of the new coronavirus infection COVID-19. Practical medicine. 2021. Vol. 19, № 4, P. 37-44)
Конец 2019 — начало 2020 гг. ознаменовались распространением ранее неизвестного вируса, определенного 11.02.2020 Международным комитетом по таксономии вирусов как SARS-CoV-2. Данный вирус является представителем семейства РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать и животных, и человека.
31.12.2019 в г. Ухань Китайской Народной Республики была впервые зарегистрирована вспышка новой коронавирусной инфекции — COVID-19. С конца января 2020 г. случаи заражения стали регистрироваться во многих других странах мира. В феврале 2020 г. значительно ухудшилась эпидемиологическая обстановка в Италии, Иране, Южной Корее и др., а уже 11 марта ВОЗ объявила, что COVID-19 приобрела характер пандемии. Опасность инфекции заключается в высокой контагиоз-ности за счет высокой патогенности ее возбудителя, длительного инкубационного периода и во многих случаях бессимптомного носительства. Кроме того, коронавирусная инфекция характеризируется развитием острого респираторного дистресс-синдрома у части больных с нарушениями иммунного ответа и тяжелым течением инфекции при наличии у пациентов коморбидной патологии, особенно в виде сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Данная ситуация послужила одновременному заболеванию большого количества людей, привела к чрезмерной нагрузке на системы здравоохранения во всем мире и к крайне неблагоприятным последствиям в ряде стран, которые по тем или иным причинам не смогли вовремя или в полном объеме ввести изоляционно-ограничительные мероприятия для предупреждения стремительного и массового распространения вируса. Использование карантинных мер (ношение средств индивидуальной защиты, обработка и дезинфекция рук и предметов, ограничение общественных контактов, самоизоляция и пр.) позволяет в определенной мере предупредить массовое распространение, однако не затрагивает «внутренние» механизмы защиты иммунной системы и тем самым не приводит к всестороннему предупреждению экспансии cOvID-19.
Так, пандемия COVID-19 стала толчком для изучения и поиска всевозможных путей решения про-
блем быстрой диагностики и оказания эффективной медицинской помощи больным, а также для исследования способов, позволяющих прогнозировать характер течения, исход заболевания и результативных методов проведения первичной профилактики коронавирусной инфекции.
Одним из таких методов может быть использование витамина D для предупреждения развития тяжелых форм COVЮ-19, а его низкий уровень содержания в крови является предиктором развития цитокинового шторма и высокой смертности от инфекции.
Метаболизм витамина D
Витамин D (кальциферол) — жирорастворимый витамин, который образуется в коже при действии ультрафиолетовых лучей (витамин D3, холекальци-ферол) или поступает в организм с пищевыми продуктами ^2, эргокальциферол). Наиболее важным для организма является витамин D3, или холекаль-циферол, образующийся в коже человека под действием уФ-лучей В-спектра (280-350 нм) путем превращения 7-дегидрохолестерола в нестабильный прекальциферол в шиповатом и базальном слоях эпидермиса, который в дальнейшем изомеризуется в витамин D3. Независимо от источников, обе формы витамина D являются гидрофобными и транспортируются в плазме крови с помощью связывания со специфическим переносчиком — а-глобулином (58 000 Да) — витамин^-связывающим белком (VDBP) [1]. Транспортируясь в печень, витамин D подвергается действию мембранного фермента ци-тохрома Р-450 25-гидрокслиазы (CYP27A1), после чего превращается в25-гидроксихолекальциферол (25-ОН^3), который является стабильным, но малоактивным соединением [2]. Комплекс 25-ОН^3/ VDBP взаимодействует с эндоцитозными рецепторами клеток проксимальных канальцев почек — мега-лином и кубилином, реабсорбирующими 25-ОН^3 из клубочкового фильтрата [3]. Здесь же биологически неактивная форма 25-ОН^3 гидроксилиру-ется при помощи митохондриального фермента семейства цитохрома Р-450 1а-гидроксилазы (CYP27 В1) до биологически высокоактивного гормонопо-добного метаболита кальцитриола — 1,25(ОН)^. Отметим, что некоторая часть кальцитриола синте-
зируется в разнообразных типах клеток, экспресси-рующих CYP27B1. [4]
Почечная продукция кальцитриола происходит в ответ на снижение уровня кальция в крови. Кроме этого, снижение кальция в крови ведет к выработке паратирина (паратиреоидный гормон) паращито-видными железами, который индуцирует экпрессию CYP27B1 в клетках первичных почечных канальцев. Помимо снижения уровня кальция, на продукцию кальцитриола влияют уровень фосфатов, фактор роста фибробластов 23 (FGF-23) в сыворотке крови [4, 5].
Кальцитриол реализует свое действие в организме через взаимодействие со специфическими рецепторами клеток — рецептором витамина D (vitamin D receptor- VDR) и X-рецептором рети-ноевой кислоты (retinoic acid X-receptor — RXR). Комплекс 1,25(OH)2D/VDR/RXR обусловливает взаимодействие VDR с витамин^-регуляторными элементами промоторных областей целевых генов, что приводит к усилению их транскрипции, в частности генов, влияющих на обмен кальция, — гена переходного рецепторного потенциального катионного канала подсемейства V, шестого члена (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6 — TRPV6), гена кальций связывающего белка (calcium-binding protein — CaBP) каль-биндина 9К. Продукты данных генов обеспечивают увеличение абсорбции ионов кальция в тонком кишечнике. Достаточный уровень ионов кальция и фосфатов HPO4-2 в сыворотке крови лежит в основе адекватной минерализации костной ткани. В остеобластах 1,25(OH)2D индуцирует экспрессию трансмембранного лиганда рецептора активатора ядерного фактора kB (receptor activator of nuclear factor — kBligand-RANKL). Остеобластный RANKL, взаимодействуя с рецепторами RANK преостеокла-стов, способствуют их матурации в зрелые остеокласты. Зрелые остеокласты участвуют в резорбции ионов кальция и фосфатов из костной ткани для поддержания их концентрации в сыворотке крови. Увеличение продукции 1,25(OH)2D происходит до того момента, пока по принципу обратной связи он сам не остановит собственную продукцию. В основе данной отрицательной обратной связи лежит подавление VDR экспрессии гена CYP27B1. Кроме того, 1,25(OH)2D увеличивает продукцию остеоцитами FGF-23, который ингибирует синтез паратирина. Под влиянием 1,25(OH)2D увеличивается экспрессия 24-гидроксилазы, превращающей кальцитриол в биологически неактивную кальцитроевую кислоту, которая выделяется с желчью. Таким образом, ключевая роль витамина D заключается в регуляции кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма [4].
Взаимосвязь между витамином D и COVID-19
Интерес к использованию витамина D в качестве потенциального метода профилактики респираторных инфекций возрос еще в 1930-е гг. Дело в том, что витамин D не является витамином в классическом понимании этого термина, а является гормо-ноподобным веществом и регулятором экспрессии множества генов в подавляющем большинстве клеток организма, проявляя свое действие в регуляции не только кальций-фосфорного обмена, но и иммунной системы, тем самым прямо или опосредованно влияет на все системы организма. В последние годы установлено, что рецепторы (VDR) гормональной формы витамина имеются в иммунокомпетентных клетках, легочной ткани, клетках мозга, кишечни-
ка, простаты, яичек, плаценты, селезенки, лимфатических узлов, скелетных мышц, печени, что объясняет внескелетный спектр эффектов витамина [6].
Проведенные ранее обсервационные исследования сообщают о независимых ассоциациях между низкой концентрацией 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и восприимчивостью к острым инфекциям дыхательных путей [7]. В систематическом обзоре и метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований Martineau et al. описали, что витамин D обладает защитным эффектом от острых респираторных инфекций в целом. Однако в отношении гриппа такие данные были весьма противоречивыми [8].
Petre Cristian Ilie и другие британские ученые весной 2020 г. выдвинули гипотезу о том, что средний уровень содержания витамина D в сыворотке крови может коррелировать с показателями заболеваемости и смертности от COVID-19. Проведенный ими анализ показал: в странах, где средние показатели содержания 25(OH)D являются низкими, случаи смерти и заболеваемости от коронави-русной инфекции более высоки по сравнению со странами, где сывороточный уровень витамина D был относительно оптимальным. Кроме того, показано, что у пожилых лиц дефицит витамина D является наиболее выраженным, особенно в Италии, Испании и Швейцарии, данный контингент одновременно является фактически самым уязвимым в отношении COVID-19 [9].
Исследование Seneca показало средний уровень витамина D в сыворотке крови, равный 26 нмоль/л в Испании, 28 нмоль/л в Италии и 45 нмоль/л в северных странах у пожилых людей [10]. В Швейцарии средний уровень витамина D в домах престарелых составляет 23 нмоль/л, а в Италии у 76% женщин старше 70 лет уровень циркулирующего витамина D ниже 30 нмоль/л [10]. Это страны с высоким числом случаев COVID-19, а стареющие люди — группа с самым высоким риском заболеваемости и смертности от SARS-CoV2. Isaia и др. сообщалось о циркулирующих уровнях 25 (OH) D менее 12 нг/мл (30 нмоль/л) у 76% итальянских женщин старше 70 лет в конце зимы [11]. Такие показатели объясняются тем, что сывороточный уровень витамина прямо связан с воздействием солнечного света и широтой: чем ниже широта, тем ниже уровень витамина в крови. Причиной низкого содержания уровня 25(OH)D в странах Южной Европы является снижение солнечной экспозиции (предпочтение тени солнцу), а также более пигментированная кожа у жителей (меланин является естественным «солнцезащитным кремом»). Напротив, в странах Северной Европы средние показатели 25(OH)D лучше благодаря частому потреблению печени трески и добавок с витамином D, а также обогащению молока и молочных продуктов (Финляндия, Швеция, см. табл. 1) [9].
Выявленная отрицательная корреляция между сывороточными уровнями витамина D и показателями смертности и заболеваемости COVID-19 в 20 европейских странах (рис. 1) доказывает, что дефицит витамина D может рассматриваться как фактор риска большего числа летальных случаев инфекции и высокой заболеваемости среди пожилого населения.
Позже, еще в одном исследовании, выполненном иранскими учеными совместно с учеными из Бостонского университета, была выявлена значимая связь
Таблица 1. Средний уровень витамина D, случаи COVID-19/1 млн и смерти, вызванные COVID-19 (8.04.2020) [9]
Table 1. Mean levels of vitamin D, cases of COVID-19/1 mln and deaths caused by COVID-19 (as of April 8, 2020) [9]
Страны Средний уровень витамина D, нмоль/л Случаи COVID-19 / 1 млн населения Смертность, вызванная COVID-19 / 1 млн населения
Исландия 57 4736 18
Норвегия 65 1123 19
Швеция 73,5 834 68
Финляндия 67,7 449 7
Дания 65 933 38
Соединенное королевство 47,4 895 105
Ирландия 56,4 1230 48
Нидерланды 59,5 1199 131
Бельгия 49,3 2019 193
Германия 50,1 1309 25
Франция 60 1671 167
Швейцария 46 2686 103
Италия 50 2306 292
Испания 42,5 3137 314
Эстония 51 893 18
Чехия 62,5 488 9
Словакия 81,5 125 0,4
Венгрия 60,6 93 6
Турция 51,8 453 10
Португалия 39 1289 37
Рисунок 1. Средние уровни витамина D по сравнению со случаями COVID-19 и смертностью на 1 млн населения [9]
Figure 1. Mean vitamin D levels per country versus COVID-19 cases and mortality / 1M population [9]
между недостаточностью витамина D и снижением клинической тяжести, уровнем С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови и увеличением процента лимфоцитов в стационаре. Только 9,7% пациентов старше 40 лет, в крови у которых было достаточно витамина D, умерли от инфекции по сравнению с
20%, у которых был низкий циркулирующий уровень 25(ОН)^ [12].
Сообщалось также, что более низкие циркулирующие концентрации 25(ОН)^ ассоциируются с более высокой восприимчивостью к инфекции SARS-0^-2 [13, 14].
Роль витамина D в регуляции иммунной системы при коронавирусной инфекции
Как было отмечено выше, биологическая роль витамина D не ограничивается только лишь регуляцией костного метаболизма. Научные исследования последних десятилетий существенно расширили знания о роли витамина D в организме человека. Установлено, что дефицит витамина D в крови ассоциирован с нарушением регуляции ряда белковых факторов, участвующих в пролиферации и диффе-ренцировке и апоптозе различных клеток организма человека [37]. Вследствие этого низкие сывороточные концентрации 25(ОН)^ увеличивают вероятность злокачественного роста клеток. Витамин D подавляет синтез провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли (ФНО-а) и ин-терлейкина-6 (ИЛ-6), хемокиновСХ^8, СХ^10, а также повышает образование противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и стимулирует синтез антимикробных пептидов (кателицидин, дефенсин), которые также проявляют противовирусные свойства. Макрофаги и эпителиальные клетки имеют С/Р27В1 и при наличии субстрата 25(ОН^ могут самостоятельно синтезировать витамин D. Открытие рецепторов к кальцитриолу во многих клетках иммунной системы (на активированных Т-лимфоцитах, макрофагах, незрелых лимфоцитах тимуса и зрелых CD8-клетках) явилось доказательством участия витамина в функционировании иммунной системы [6, 15].
Входные ворота возбудителя SARS-CoV-2 — эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоци-ты желудка и кишечника. Начальным этапом заражения является проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа (АПФ2). Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) способствует связыванию вируса с АПФ-2, активируя его S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку. В соответствии с современными представлениями АПФ2 и ТСП2 экс-прессированы на поверхности различных клеток органов дыхания, пищевода, кишечника, сердца, надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга (гипоталамуса) и гипофиза, а также эндотелия и макрофагов. Основной и быстро достижимой мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа (АТ2) легких, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения. На основании способности SARS-CoV-2 поражать различные органы и ткани высказывается идея о существовании дополнительных рецепторов и ко-рецепторов вируса помимо АПФ2. В частности, обсуждается роль CD147 в инвазии клеток SARS-CoV-2 [16-18].
Критической формой COVID-19 является развитие цитокинового шторма — нарастания выработки многих маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ФНО-а, различных хемокинов и др.), приводящее к разрушению лимфоцитов и развитию лимфопении, еще более усугубляющей течение инфекции. В данной ситуации развивается патологическая активация компонентов врожденного и приобретенного иммунитета (Т1п1-, Т1п17-типы), выраженная дисрегу-ляция синтеза про- и противовоспалительных, им-мунорегуляторных хемокинов и цитокинов: Ил-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, гранулоцит-стимулирующий фактор (Г-КСФ), ФНО-а, ИФН-/, ИФН-а, ИФН-р, моноцитар-ный хемоаттрактантный белок 1 (МХБ1), макрофа-гальный воспалительный белок 1а (МВБ1а), а также СРБ [16-19].
Ответ организма и течение вирусных инфекций в значительной степени зависит от продукции ИФ типа 1, экспрессия которого и запускаемые им нисходящие сигнальные каскады модулируют ответ клеток и программируют их на противовирусное действие. На начальном этапе иммунные клетки распознают вирусную инфекцию посредством идентификации связанных с ней молекулярных структур (pathogen associated molecular patterns — PAMPs), таких как вирусная РНК. PAMPs связываются и, соответственно, активируют образ-распоз-нающие рецепторы (PRRs) в/на иммунных клетках, что приводит к их активации. РНК-вирусы, такие как SARS-CoV, SARS-CoV2 и MERS-CoV, распознаются эндосомальными РНК PRRs, в том числе Toll-подобными рецепторами (TLR-)3 и 7 и/или сенсорами цитоплазматической РНК, а именно индуцируемым ретиноевой кислотой геном 1 (RIG-I) и белком 5, ассоциированным с дифференциров-кой меланомы (MDA5). Активация Toll-рецепторами приводит к ядерной транслокации факторов транскрипции NFkB и ИФН-3, а активация RIG-1/MDA5 приводит к активации ИФН-3. Это в свою очередь усиливает экспрессию ИФ типа 1 (через ИФН-3) и других врожденных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а через NFkB). В данной ситуации ИФ типа 1 и другие врожденные провоспали-тельные цитокины усиливают свою собственную экспрессию через аутоамплификацию: ИФ типа 1 активирует рецепторный комплекс ИФН-а, что приводит к фосфорилированию / активации транскрипционных факторов 1 и 2 семейства STAT, в то время как активация рецепторов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов через транскрипционный фактор NFkB [16-20]. Активация и поддержка врожденного и адаптивного иммунного ответа должны привести к клиренсу патогена и выздоровлению, однако нарушение регуляции транскрипционного фактора nFkB и повышенная его активация приводят к развитию аутоиммунного воспаления. Например, в одном из исследований аутоантитела к ИФ 1 типа были обнаружены у больных с тяжелыми формами COVID-19 (14% пациентов из 987 человек) [20]. Эти аутоанти-тела не были обнаружены у 663 с бессимптомной или легкой формой инфекции SARS-CoV-2 и присутствовали только у 4 из 1227 здоровых людей. Пациенты с аутоантителами были в возрасте от 25 до 87 лет, причем 95 из них были мужчинами [20]. Также было показано, что В-клеточная аутоиммунная фенокопия врожденных ошибок иммунитета к ИФ 1 типа лежит в основе угрожающей жизни пневмонии COVID-19, по крайней мере у 2,6% женщин и у 12,5% мужчин. Кроме этого, ИфН-y также может приводить к развитию цитокинового шторма [22, 23].
Стоит отметить, что общее количество Т-клеток, CD4+, CD8+ Т-клеток было значительно снижено у пациентов с COVID-19, особенно среди пожилых пациентов (> 60лет) и у пациентов, нуждающихся в лечении отделениях интенсивной терапии. Общее количество Т-кл, CD8+ Т-клеток, CD4+ Т-клеток < 800, 300 и 400/мкл соответственно отрицательно коррелирует с выживаемостью пациентов. Статистический анализ продемонстрировал, что имеется обратная связь между количеством Т-клеток и концентрацией ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а в сыворотке крови, причем у пациентов в период выздоровления наблюдается снижение концентраций ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а на фоне восстановленного количества Т-клеток[21-23].
Витамин D, в случае с коронавирусной инфекцией, модулирует активность Т-лимфоцитов, тучных клеток, антиген-представляющих клеток и способствует ослаблению чрезмерного воспалительного ответа, повышая уровни ИЛ-10, снижая уровни IgE, провоспалительных цитокинов, ИЛ-6, ИЛ-17 и прочих медиаторов воспаления. Таким образом, витамин D непосредственно участвует в регуляции иммунного ответа и предупреждении развития каскада реакций, приводящих к развитию цитокино-вого шторма [12, 14, 20].
Распространенность дефицита витамина D
Дефицит витамина D определяется при концентрации 25(OH)D в сыворотке в крови менее 20 нг/ мл (50 нмоль/л), недостаточность — при концентрации 21-29 нг/мл (50,1-74,9 нмоль/л) в сыворотке крови. Уровень 25(0h)D не должен быть ниже 30 нг/мл (75,0 нмоль/л) [24-25].
Распространенность уровней менее 30 нг/мл у женщин в постменопаузе составляет 50% в Тайлан-де и Малазии, 75% — в США, 74-83,2% — в России, 90% — в Японии и Южной Корее. Выраженный дефицит витамина D, определяемый уровнем менее 10 нг/мл, очень распространен на Ближнем Востоке и Южной Азии, где средние уровни колеблются от 4 до 12 нг/мл [26].
Недостаточность витамина D встречается у 80% жителей России [27]. Вклад в развитие дефицита 25(OH)D в нашей стране может вносить географическое расположение большей части Российской Федерации в северной широте выше 35 параллели, при котором из-за более острого угла падения солнечных лучей и их рассеивания в атмосфере в период с ноября по март кожа практически не вырабатывает витамин D, вне зависимости от времени, которое проводится человеком на солнце. Например, Москва имеет координаты 55°45', Санкт-Петербург — 59°57, Сочи — 43°35', Владивосток — 43°07' северной широты. Также свой вклад вносят сравнительно небольшое количество солнечных дней в большинстве регионов страны и средняя годовая температура, не позволяющая обеспечить облучение достаточной поверхности кожи для синтеза необходимого количества витамина D [26-27].
Витамин D в профилактике и лечении COVID-19
Механизмы, связывающие дефицит витамина D и COVID-19: пожилой возраст, одновременно являющийся фактором риска высокой восприимчивости к инфекции и тяжелых случаев COVID-19 и развития недостаточности витамина D; связь между патофизиологией иммунного ответа при COVID-19 и регуляцией провоспалительных и противовоспалительных медиаторов воспаления витамином D; обнаружение более высокой распространенности дефицита витамина D и тяжелых случаев COVID-19 у лиц с более пигментированной кожей; доказывают необходимость применения витамина D в профилактике и лечении COVID-19 [36].
Крайне важно отметить, что внепочечный фермент 1а-гидроксилаза макрофагов отличается от почечной гидроксилазы тем, что он не регулируется паратирином, а зависит от циркулирующих уровней 25(OH)D или может быть индуцирован такими цитокинами, как ИФ-y, ИЛ-1 и ФНО-а. Вдобавок фермент макрофагальной 24-гидроксилазы является нефункциональным вариантом, поэтому не дает отрицательной обратной связи в продукции каль-цитриола [28, 29].
Широчайший круг биологических функций генов / белков, регулируемых витамином D, обуславливает профилактические и лечебные роли не только при вирусных инфекциях, но и при заболеваниях, отягощающих течение COVID-19. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о важных эффектах витамина D на функционирование сердечно-сосудистой системы. Витамин D участвует в регуляции функции клеток эндотелия, гладких мышц сосудов и кардиомиоци-тов, обладает мощным ингибирующим действием на секрецию ренина, что особенно важно для пациентов, больных COVID-19 с патологиями сердечно-сосудистой системы и метаболическими нарушениями (СД) [17, 18, 30, 31].
Метаанализ восьми клинических исследований пациентов с COVID-19 (n = 46 248) подтвердил, что наиболее распространенными коморбидными состояниями были АГ (17%), СД2 (8%), ИБС (5%), заболевания легких и/или бронхов. Они же способствовали увеличению риска тяжелого течения инфекции COVID-19: АГ — в 2,4 раза (95% ДИ: 1,5-3,8), респираторные — в 2,5 раза (95% ДИ: 1,8-3,4), ИБС — в 3,4 раза (95% ДИ: 1,88-6,22) [32]. Факторы риска смертности от COVID-19 включают наличие артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета 2-го типа (СД2), ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных патологий [33]. Среди пациентов с COVID-19 на фоне СД2 чаще отмечаются критические состояния, требующие вмешательства реаниматологов [30]. Все перечисленные патологии (СД2, АГ, ИБС, ХОБЛ, бронхиальная астма) ассоциированы с недостаточностью витамина D.
Имеются также достоверные данные о том, что каждое повышение уровня 25 (OH) D в сыворотке крови на 10 нмоль/л(4 нг/мл) ассоциируется с 7-процентным снижением риска инфицирования острыми респираторными инфекциями. Метаанализ 25 рандомизированных исследований продемонстрировал, что дотации витамина D достоверно способствуют снижению риска инфицирования ОРВИ в среднем на 12% и снижению риска повторного заражения ОРВИ у лиц, имевших хотя бы один эпизод ОРВИ в год [8].
Рекомендации по применению витамина D
Согласно нормам физиологических потребностей, суточная потребность в витамине D у взрослых составляет 400-600 МЕ, у пожилых — 600800 МЕ. Для профилактики и лечения коронавирус-ной инфекции могут быть рекомендованы дозы в диапазоне от 1000 до 5000 тыс. МЕ, являющиеся безопасными для пациентов [24-25].
Величина дозы и периодичность предоставления добавок витамина D могут влиять на респираторные инфекции. Ежедневное употребление меньших доз является более эффективным, нежели однократное введение болюсных доз. Кроме того, имеются данные о повышении риска неблагоприятных исходов, таких как повышение риска развития тяжелой пневмонии и подавления иммунного ответа, а также воспалительных заболеваний почек и поджелудочной железы, при использовании доз, превышающих 10 000 МЕ/сут. [8].
Конечно, для эффективности профилактического применения витамина необходимо обеспечивать регулярное его поступление в количествах, не превышающих допустимые уровни потребления, на протяжении длительного времени (табл. 2). Пре-
Таблица 2. Физиологические нормы и верхние допустимые уровни потребления витамина D [38]
Table 2. Physiological norms and upper admissible levels of vitamin D intake [38]
Возрастная группа Стандарты потребления витамина D (RDA, Recommended Dietary Allowances), мкг/сут. Максимально допустимое суточное потребление, мкг/сут. (Tolerable Upper Intake Levels)
Младенцы
0-6 мес. 10 25
6-12 мес. 10 38
Дети
1-3 лет 15 63
4-8 лет 15 75
9-13 лет 15 100
14-18 лет 15 100
Мужчины
19-70 лет и > 15-20 100
Женщины
19-70 лет и > 15-20 100
рывистое применение нагрузочных доз, напротив, показывает свою неэффективность и более того — небезопасность [35, 36].
Выводы
На 1.07.2021 новой коронавирусной инфекцией в мире инфицированы более 182 млн человек и более 3 млн — умерли. Эти показатели имеют тенденцию к неминуемому увеличению, что снова может привести к кризису систем здравоохранения. Ввиду того, что в патогенезе COVID-19 пока еще много дискутабельных моментов, а масштабы последствий пандемии огромны уже сейчас, необходимо основной акцент делать на доступные методы противовирусной терапии с прямым механизмом действия, а также на патогенетическое лечение и профилактику заболеваемости, помимо карантинных мероприятий для профилактики заражения и для снижения риска развития тяжелых случаев COVID-19, необходимо использовать методы, одновременно повышающие противовирусный иммунитет и снижающие вероятность развития гипервоспалительного иммунного ответа. Безусловно, в отношении применения витамина D необходимо опираться на сывороточные концентрации 25(ОН^, помня об опасности применения высоких доз, отдавать предпочтение регулярному приему витамина D в рекомендуемых дозировках. Особенно необходимо внедрять применение витамина D у лиц, коморбидных по сердечнососудистым заболеваниям (АГ, иБс, атеросклероз) и метаболическим нарушениям (СД, ожирение). К довершению всего, витамин D является доказано важным в профилактике респираторных вирусных инфекций, таких как грипп, РСВ-инфекция, и однозначно должен применяться в дозах, не превышающих рекомендованные уровни суточного потребления.
Максимов М.Л.
https://orcid.org/0000-0002-8979-8084
Звегинцева А. А.
https://orcid.org/0000-0002-9327-9324
Исмаилова М.А.
https://orcid.org/0000-0001-9318-0490 Кулагина Л.Ю.
https://orcid.org/0000-0002-7135-4274
ЛИТЕРАТУРА
1. Zella L.A. et al. Vitamin D-binding protein influences total circulating levels of 1, 25-dihydroxyvitamin D3 but does not directly modulate the bioactive levels of the hormone in vivo // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149 (7). - P. 3656-3667.
2. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends in biochemical sciences. — 2004. — Vol. 29 (12). — P. 664-673.
3. Rowling M.J. et al. Megalin-mediated endocytosis of vitamin D binding protein correlates with 25-hydroxycholecalciferol actions in human mammary cells // The Journal of nutrition. — 2006. — Vol. 136 (11). — P. 2754-2759.
4. Bikle D.D. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications // Chemistry & biology. — 2014. — Vol. 21 (3). — P. 319-329.
5. Yoshida T., Fujimori T., Nabeshima Y. I. Mediation of unusually high concentrations of 1, 25-dihydroxyvitamin D in homozygous klotho mutant mice by increased expression of renal 1a-hydroxylase gene // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143 (2). — P. 683-689.
6. Aranow C. Vitamin D and the immune system // Journal of investigative medicine. — 2011. — Vol. 59 (6). — P. 881-886.
7. Cannell J.J. et al. Epidemic influenza and vitamin D // Epidemiology & Infection. — 2006. — Vol. 134 (6). — P. 1129-1140.
8. Martineau A.R. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and metaanalysis of individual participant data // BMJ. — 2017. — Vol. 356.
9. Ilie P.C., Stefanescu S., Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality // Aging Clinical and Experimental Research. — 2020. — P. 1-4.
10. Lips P. et al. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: a position statement of the European Calcified Tissue Society // European Journal of Endocrinology. — 2019. — Vol. 180 (4). — P. 23-54.
11. Isaia G. et al. Prevalence of hypovitaminosis D in elderly women in Italy: clinical consequences and risk factors // Osteoporosis International. — 2003. — Vol. 14 (7). — P. 577-582.
12. Maghbooli Z. et al. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection // PloS one. — 2020. — Vol. 15 (9). — P. e0239799.
13. D'Avolio Antonio et al. 25-hydroxyvitamin D concentrations are lower in patients with positive PCR for SARS-CoV-2 // Nutrients. — 2020. — Vol. 12 (5). — P. 1359.
14. Panagiotou G. et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D (25[OH] D) levels in patients hospitalized with COVID-19 are associated with
greater disease severity // Clinical endocrinology. — 2020.
15. Prietl B. et al. Vitamin D and immune function // Nutrients. — 2013. — Vol. 5 (7). — P. 2502-2521.
16. Yuki K., Fujiogi M., Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A review // Clinical immunology. — 2020. — P. 108427.
17. Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Версия 8.1 (01.10.2020). — URL: https://minzdrav.gov.ru/ministry/ med_covid19
18. Клинико-фармакологические аспекты ведения пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19: этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: учебно-методическое пособие для медицинских работников / М.Л. Максимов [и др.]. — Казань: Редакционно-издательский отдел КГМА, 2020. — 64 с.
19. Громова О.А., Торшин И.Ю., Габдулина Г.Х. Пандемия COVID-19: защитные роли витамина D // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. — 2020. — Т. 13, № 2. — С. 132-145.
20. Bastard P. et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19 // Science. — 2020.
21. Zhou D. et al. Structural basis for the neutralization of SARS-CoV-2 by an antibody from a convalescent patient // Nature Structural & Molecular Biology. — 2020. — P. 1-9.
22. Felsensteina S. et al. COVID-19: Иммунология и методы лечения // Clinical Immunology. — 2020. — Vol. 215. — P. 108448.
23. Diao B. et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // Frontiers in Immunology. — 2020. — Vol. 11. — P. 827.
24. Исмаилова М.А., Максимов М.Л., Малыхина А.И., Кулагина Л.Ю. Витаминотерапия и витаминопрофилактика: учебное пособие по клинической фармакологии // КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ. — Казань, 2020. — 88 с.
25. Исмаилова М.А., Максимов М.Л., Малыхина А.И., Кулагина Л.Ю. Клиническая фармакология витаминов. Витамино-профилактика и витаминотерапия у пациентов разных возрастных групп: учебное пособие по клинической фармакологии // КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ. — Казань, 2020. — 96 с.
26. Пигарова Е.А. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокрино-
логии. — 2016. — Т. 62, № 4.
27. Громова О.А. и др. Витамин D — смена парадигмы. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 568 с.
28. Stoffels K. et al. Immune regulation of 1a-hydroxylase in murine peritoneal macrophages: unravelling the IFNy pathway // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. — 2007. — Vol. 103 (3-5). — P. 567-571.
29. Bouillon R. et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice // Endocrine reviews. — 2008. — Vol. 29 (6). — P. 726-776.
30. Поворознюк В.В. и др. Значение витамина D в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — 2015. — №. 2 (50).
31. Куликов В.А., Гребенников И.Н. Роль витаминов D и К в развитии сосудистой кальцификации и атеросклероза // Вестник Витебского государственного медицинского университета. — 2012. — Т. 11, № 4.
32. Yang J. et al. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and metaanalysis // International Journal of Infectious Diseases. — 2020. — Vol. 94. — P. 91-95.
33. Madjid M. et al. Potential effects of coronaviruses on the cardiovascular system: a review // JAMA cardiology. — 2020.
34. Ma W.X., Ran X.W. The Management of Blood Glucose Should be Emphasized in the Treatment of COVID-19 // Sichuan da xuexuebao. Yi xue ban // Journal of Sichuan University. Medical Science Edition. — 2020 Mar. — Vol. 51 (2). — P. 146-150. DOI: 10.12182/20200360606
35. World Health Organization et al. Nutritional rickets: a review of disease burden, causes, diagnosis, prevention and treatment. — 2019.
36. Martineau A.R., Forouhi N.G. Vitamin D for COVID-19: a case to answer? // The Lancet Diabetes & Endocrinology. — 2020. — Vol. 8 (9). — P. 735-736.
37. Майлян Э.А. Влияние генетических полиморфизмов генов системы витамина D на сывороточный уровень 25(0H)D (обзор) // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. — 2017. — № 1. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ vliyanie-geneticheskih-polimorfizmov-genov-sistemy-vitamina-d-na-syvorotochnyy-uroven-25-on-d-obzor
38. МР 2.3.1.2432-08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации.
