CC BY
85
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Применение транексамовой кислоты во время кесарева сечения: двойное слепое плаиебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование
М.Б. Сентурк1, Ю. Чакмак1, Г. Йылдыз2, П. Йылдыз2
1 Отделение акушерства и гинекологии, Центр охраны здоровья матери и ребенка, Батман, Турция
2 Отделение акушерства и гинекологии, Государственная больница, Букак, Турция
Цель - оценить эффективность и безопасность внутривенного применения транексамовой кислоты (ТК) для уменьшения кровотечения во время родов и в послеродовом периоде у пациенток, родоразрешаемых путем операции кесарева сечения.
Методы. Выборку составили здоровые женщины с нормально протекающей беременностью, на разных сроках гестации, которым мы провели операцию кесарева сечения (КС). В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 223 женщины, которым была выполнена операция КС.
За 10 мин до начала операции пациенткам группы исследования (п=101) внутривенно вводили 20 см3 ТК, а пациенткам контрольной группы (п=122) - 20 см3 5% раствора декстрозы. Измерялись объем кровопотери в послеоперационном
периоде и снижение уровня гемоглобина и гемато-крита после КС. Средний период наблюдения составил 2 нед после проведения операции.
Результаты. Применение ТК сопровождалось уменьшением интраоперационной и послеоперационной кровопотери. Мы не наблюдали каких-либо осложнений, вызванных применением ТК, в том числе венозной тромбоэмболии, желудочно-кишечных нарушений и гиперчувствительности.
Заключение. Настоящее исследование подтверждает эффективность применения ТК для уменьшения объема кровопотери во время родов и в послеродовом периоде у пациенток, родораз-решаемых путем КС. Несмотря на опасения некоторых акушеров-гинекологов по поводу риска тромбоза, наше исследование подтверждает безопасность применения препарата у вышеописанных пациенток.
Tranexamic acid for cesarean section: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial
M.B. Sentürk1, Yu. Cakmak1, 1 Department of Obstetrics and Gynecology, Batman Women Health And Children's G. YildiZ2, P. YildiZ2 Hospital, Batman, Turkey
2 Department of Obstetrics and Gynecology, Bucak State Hospital, Bucak, Turkey
Ключевые слова:
кровотечение, кесарево сечение, послеродовой, тромбоз,транексамовая кислота
Purpose. To assess the efficacy and safety of an intravenous formulation of tranexamic acid to reduce intrapartum and postpartum bleeding in patients giving birth by cesarean section.
Methods. Healthy women with normal pregnancies, at any gestational age, that we performed ceaserean section. Two hundred and twenty-three patients with cesarean section, were enrolled in a double-blind, placebo-controlled study. Tranexamic acid of 20 cc and a 20 cc 5% dextrose solution was intravenously injected to the patients; both the study group (n=101) and the control group (n=122) 10 min before the start of cesarean section. We measured volume of blood loss in postoperative periods, decrease in hemoglobin and hematocrit levels after
cesarean section. The mean follow up was 2 weeks after the operation.
Results. Tranexamic acid reduced intraoperative and postoperative blood loss. We did not observe any complications caused by TA such as venous thromboembolism, gastrointestinal problems and hypersensitivity.
Conclusions. This study confirms that tranexamic acid is effective in reducing intrapartum and postpartum bleeding in patients giving birth by cesarean section. Although some obstetricians are still worried about its thrombosis risk, our study shows that it can be used safely in aforementioned patients.
Arch. Gynecol. Obstet. 2013. Vol. 287, P. 641-645. doi 10.1007/s00404-012-2624-8.
Keywords:
bleeding, œsarean, postpartum, thrombosis, tranexamic acid
Список сокращений
АД - артериальное давление
ДАД - диастолическое артериальное давление
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АСТ - аспартатаминотрансфераза
КС - кесарево сечение
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
ПРК - послеродовое кровотечение
США - Соединенные Штаты Америки
САД - систолическое артериальное давление
ТК - транексамовая кислота
IgE - иммуноглобулин класса Е
Hb - гемоглобин
Ht - гематокрит
NCSS - Number Cruncher Statistical System
PASS - Power Analysis and Sample Size
WOMAN TRIAL - World Maternal Antifibrinolytic Trial
Кровопотеря, возникающая при родоразрешении путем операции кесарева сечения (КС), примерно в 2 раза превышает объем кровопотери, наблюдаемой при родоразрешении через естественные родовые пути. Около 6% пациенток нуждаются в переливании крови после проведения операции КС [1, 2]. Послеродовое кровотечение вызывает почти 100 000 материнских летальных исходов ежегодно и является основной причиной материнской смертности [3]. Почти 99% этих летальных исходов происходит непосредственно после послеродового периода в неразвитых и развивающихся странах [4]. Кроме того, примерно у 11% женщин в результате послеродового кровотечения развивается тяжелая анемия [5]. Для уменьшения кровотечения во время родов и в послеродовом периоде обычно используются такие лекарственные средства, как окситоцин, простагландины Е1, Е2, F2 и ме-тилэргоновин [6, 7]. Пациентки, нуждающиеся в переливании крови, сталкиваются с риском трансфузион-ных реакций и вирусных инфекций [8]. Следовательно, для снижения материнской заболеваемости и смертности очень важно уменьшить объем кровопотери во время родов и в послеродовом периоде как при родоразрешении методом КС, так и при родоразрешении через естественные родовые пути.
Транексамовая кислота (ТК) - синтетическое производное аминокислоты лизина. Препарат оказывает антифибринолитический эффект за счет обратимой блокады лизин-связывающих участков молекул плаз-миногена [9]. ТК используют в ортопедии, кардиологии и при трансплантации печени для уменьшения объема кровопотери и снижения необходимости переливания крови [10].
Настоящее исследование направлено на оценку эффектов ТК и безопасности ее применения для уменьшения объема кровопотери во время родов и в послеродовом периоде у пациенток, родоразрешаемых путем КС по их выбору или в случае необходимости.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Настоящее исследование проводилось с 5 октября по 5 декабря 2010 г. в нашей клинике, где в год регистрируют 5854 родов. Метод исследования был одобрен этическим комитетом, и до начала исследования каждой пациенткой, участвующей в исследовании, было подписано информированное согласие. Исследование не финансировалось ни одной фармацевтической компанией.
В исследование были включены 223 пациентки, которым выполняли плановую или срочную операцию КС. В исследовании не участвовали пациентки с высоким индексом массы тела, венозной тромбоэмболией, миомой матки, активными заболеваниями печени или почек, многоводием и избыточной массой тела плода, аллергией на ТК или другие лекарственные средства, особенно на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также пациентки, получающие антитромботи-ческие препараты.
Пациенток распределяли в группу ТК и в группу плацебо с помощью таблицы случайных чисел. За час до начала операции КС были проведены печеночные и почечные тесты, а также клинический анализ крови. Перед началом анестезии пациенткам исследуемой группы в течение 5 мин внутривенно вводили в общей сложности 4 ампулы, эквивалентные 20 см3, или 1 г ТК, а пациенткам контрольной группы в течение 5 мин внутривенно вводили 20 см3 5% раствора декстрозы. Первый разрез выполняли через 10 мин после инъекции. Начиная с момента выполнения первого разреза и вплоть до достижения полости матки, всю кровь собирали салфетками известной массы и взвешивали их, чтобы измерить количество впитавшейся крови. С момента вскрытия плодного пузыря объем кровопотери не учитывался в связи с сопутствующей аспирацией околоплодных вод. После завершения их аспирации и удаления плаценты снова начинали учет объема кровопотери до момента ушивания кожи. После удаления плаценты все пациентки получали по 20 МЕ окси-тоцина внутривенно болюсно. Сухие и влажные салфетки
взвешивались хирургом до и после операции с точностью до 1 г. Кроме того, учитывался объем кровопотери в течение пребывания пациентки в послеоперационном блоке посредством взвешивания салфеток, использованных пациенткой. Измерялись жизненно важные показатели у пациенток в течение пред-, интра- и послеоперационного периода. Клинический анализ крови и печеночные и почечные тесты повторяли каждые 8 ч после проведения КС. Помимо этого определяли пред- и послеоперационный уровни гемоглобина (Hb), а также гематокрит (Ht). После измерения массы влажных и сухих салфеток и тампонов с точностью до 1 г объем кровопотери определяли по следующей формуле:
Объем кровопотери = Масса влажных салфеток и тампонов пациентки - Масса сухих салфеток и тампонов/1,05.
Исследуемую и контрольную группу сравнивали по объему кровопотери, уровню Hb, Ht и числу эритроцитов, а также результатам печеночных и почечных тестов в послеоперационном периоде.
Кроме того, пациенток наблюдали с целью выявления возможных побочных эффектов ТК (тошноты, рвоты и венозного тромбоза). Помимо 20 МЕ окситоцина, введенного после удаления плаценты, пациентки не получали никаких утеротонических препаратов в интра-и послеоперационном периодах. Все пациентки были прооперированы под спинальной анестезией двумя хирургами.
Для статистического анализа данных этого исследования использованы программы NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 и PASS (Power Analysis and Sample Size) 2008 Statistical Software (Юта, США). Для сравнения описательных статистических методов (среднего, стандартного отклонения, частоты) исследования и данных нормального распределения при оценке результатов использовали t-критерий Стьюдента; для сравнения раз-
личий между группами по ненормальным распределениям применяли U-критерий Манна - Уитни. Критерий х2 использовали для сравнения качественных данных. Статистическую значимость оценивали на уровне p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследуемой группе у 59 пациенток в анамнезе было КС, у 42 пациенток не было; в контрольной группе КС в анамнезе было у 73 пациенток, и у 49 пациенток -не было.
Статистических различий по возрасту, количеству беременностей в анамнезе, массе тела, уровню систолического и диастолического артериального давления, а также средней продолжительности операции между контрольной и исследуемой группами не выявлено. Кроме того, различия по показаниям к операции между группами отсутствовали (табл. 1).
Также между двумя группами не выявлено различий по уровню активности АСТ, концентраций мочевины и креатинина до операции. Активность АЛТ была выше в исследуемой группе (p<0,05), но ни у одной пациентки эти значения не превышали 50 МЕ (табл. 2).
Разница объемов кровопотери в двух группах оказалась статистически значимой (p<0,01). В исследуемой группе объем кровопотери меньше, чем в контрольной. Среднее предоперационное значение уровня Hb в исследуемой группе составило 11,66+1,02, а среднее послеоперационное значение - 10,55+0,97, в то время как в контрольной группе эти значения составили 11,86+1,32 и 10,52+1,24 соответственно. Средняя разница между пред- и послеоперационным уровнем Hb составила 1,11+0,62 в исследуемой группе и 1,27+0,66 в контрольной. При сравнении снижения концентрации Hb в двух группах выявлена значительная разница (p=0,034): в контрольной группе наблюдалось более выраженное снижение концентрации Hb, чем в исследуемой. При сравнении снижения Ht и числа эритроцитов средние различия между двумя группами оказались статистически значимыми
Показатель Исследуемая группа (п=101) Контрольная группа (п=122) Р
Возраст 1 30,20±6,83 29,22±6,93 0,293
Масса тела, кг 75,53±11,52 74,22±10,71 0,383
Количество беременностей в анамнезе 3,98±2,57 (3) II 3,78±2,19 (3) 0,924
САД, мм рт.ст. 99,40±12,87 99,09±14,21 0,867
ДАД, мм рт.ст. 63,20±11,71 65,14±13,64 0,263
Продолжительность операции, мин 11,99±4,28 12,57±3,38 0,264
Таблица 2. Оценка активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, уровня мочевины и креатинина
в сыворотке крови с учетом применения транексамовой кислоты
Показатель Исследуемая группа (п=101) Контрольная группа (п=122) Р
АСТ, Ед/л 1 24,06±12,62 23,11±9,65 0,528
АЛТ, Ед/л 12,85±8,26 10,86±6,64 0,047*
Мочевина, мг/дл 1 11,01±3,37 11,59±4,25 0,259
Креатинин, мг/дл 0,65±0,28 0,67±0,10 0,493
* p<0,05.
Таблица 1. Распределение описательных характеристик по группам
(p=0,002, p=0,003). Снижение Ht и числа эритроцитов было более выражено в контрольной группе, а не в исследуемой (табл. 3).
Для пациенток обеих групп не возникло необходимости переливания крови. Все пациентки были выписаны на второй день после операции. Случаев возникновения аллергии на лекарственные средства или серьезных желудочно-кишечных побочных эффектов в группе применения ТК не наблюдали. Пациентки и их дети находились под наблюдением до 2 нед после операции; ни у пациенток, ни у детей не зафиксировано случаев венозной тромбоэмболии.
ОБСУЖДЕНИЕ
Послеродовое кровотечение (ПРК) остается наиболее частой причиной материнской смертности, вызывая 25% всех случаев смерти матерей в мире. Несмотря на значительное снижение абсолютного риска материнской смертности в странах с высоким уровнем доходов, с недавнего времени отмечается повышение частоты ПРК и связанных с ними нежелательных исходов для матери. Как правило, при возникновении ПРК необходимо срочно определить его причины, немедленно взять под контроль источник кровотечения медикаментозными, механическими, инва-зивными нехирургическими и хирургическими способами, а также быстро стабилизировать состояние матери; для этого требуется мультидисциплинарный подход [11].
Для профилактики или уменьшения ПРК применяют некоторые медикаментозные средства и различные хирургические методы [1].
Фибринолитическая система активируется после быстрого снижения концентрации фибрина и фибриногена вслед за удалением плаценты, а количество продуктов деградации фибрина увеличивается, поскольку активаторы плазминогена катализируют превращение плазминогена в плазмин. Эта активация в послеродовом периоде может занять до 6-10 ч [12]. Поскольку ТК представляет собой ингибитор активатора плазминогена, то это средство можно эффективно применять для уменьшения риска акушерских кровотечений.
ТК - не новый препарат, ее использовали в течение многих лет для лечения меноррагии и при удалении зубов у пациентов с гемофилией [13].
Учет кровопотери во время КС субъективен, и реальная оценка этого параметра затруднена в связи с при-
мешивающимися околоплодными водами [14]. Соответственно, определение уровней НЬ и Ht позволяет получить более объективные результаты. В настоящем исследовании пациенткам в обеих группах не понадобились проведение гистерэктомии, перевязки артерий, применение дополнительных утеротонических средств или переливание крови. Таким образом, в данном исследовании не удалось оценить влияние ТК на необходимость выполнения гистерэктомии, применения дополнительных утеротонических средств или гемотрансфузий. Отмечено лишь, что применение ТК сопровождается значительным уменьшением объема кровопотери во время КС и после него. Эти результаты необходимо учитывать в случаях послеродовой анемии, особенно в слаборазвитых и развивающихся странах. Похожие результаты получены в исследованиях, проведенных Sekhavat и со-авт. Согласно результатам проспективного рандомизированного исследования, проведенного с участием более 45 пациенток в испытуемой группе и 45 в контрольной группе, средние значения концентраций НЬ и Ht в группе ТК были выше соответствующих значений в контрольной группе (р=0,000, р=0,000) [15]. Ни одной из пациенток в этом исследовании не понадобилось дополнительного применения утеротонических средств, хирургических процедур или переливания крови. Кроме того, всем пациенткам операцию проводили под общим обезболиванием. В исследовании, проведенном Sekhavat и соавт., средний уровень НЬ в исследуемой группе в послеоперационном периоде составил 12,6+1,3, а в контрольной -11,7+1,1, в то время как в описываемом исследовании эти значения составили 10,55+0,97 и 10,52+1,24 соответственно. К тому же в своем исследовании Sekhavat и соавт. наблюдали меньшую кровопотерю в контрольной группе. Эту ситуацию можно объяснить гипотензивным эффектом спинномозговой анестезии. В другом подобном исследовании, проведенном в Индии GoheL и соавт. в группе из 100 пациенток, 50 из которых выполняли инъекцию ТК, а 50 - инъекцию плацебо, объем кровопотери в исследуемой группе был меньшим, чем в контрольной [16]. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Gai и соавт., у 180 первородящих пациенток, которым выполняли КС, не наблюдали разницы в объеме кровопотери между двумя группами с момента удаления плаценты до конца операции КС. Кроме того, статистические различия
Показатель Исследуемая группа (п=101) Контрольная группа (п=122) Р
Предоперационный уровень Hb, г/дл 11,66±1,02 11,86±1,32 0,195
Послеоперационный уровень Hb, г/дл 10,55±0,97 10,52±1,24 0,867
Разница по уровню Hb, % 1,11±0,62 (1) 1,27±0,66 (1,2) 0,034*
Разница по Ht, % 3,48±2,14 (3,4) 4,55±2,62 (4,1) 0,002**
Разница по числу эритроцитов, % 0,39±0,27 (0,34) 0,49±0,26 (0,41) 1 0,003**
Разница по объему кровопотери 272,05±143,23 346,87±189,49 0,001**
* p<0,05. ** p<0,01.
Таблица 3. Сравнение уровня гемоглобина, гематокрита и числа эритроцитов, а также объема кровопотери в двух группах
по объему кровопотери между двумя группами были выявлены в течение 2 ч после КС. Меньший объем кровопотери отмечен в группе ТК [12], но разницы по снижению концентрации Hb между группами не наблюдали. В этом исследовании во время операции пациенткам вводили 10 МЕ окситоцина внутривенно и 20 МЕ в миометрий. Применение любых лекарственных средств, уменьшающих кровотечение, может снизить точность результатов исследования. Однако в нашем исследовании не применяли средств, способствующих уменьшению объема кровопотери, за исключением внутривенного болюсного введения 20 МЕ окситоцина после удаления плаценты. Вероятно, это способствует повышению точности полученных результатов. Согласно результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного Gungorduk и соавт., в группе ТК зафиксирован меньший средний объем кровопотери (p<0,001), более высокие средние послеоперационные уровни Hb и Ht (p<0,001). Более того, в группе плацебо (p=0,002) пациенткам понадобилось применение большего количества утеротонических препаратов, чем в исследуемой группе [1]. В текущем исследовании продолжительность операции была относительно небольшой по сравнению с классическими данными. Это могло повлиять на результаты, но статистической разницы между двумя группами по продолжительности операции не выявлено. Небольшая продолжительность операции могла способствовать уменьшению кровопотери в обеих группах.
Венозная тромбоэмболия - самый опасный побочный эффект применения ТК. Во время беременности риск тромбоэмболии повышается, поэтому для беременных женщин этот побочный эффект представляет особую опасность. Риск развития венозного тромбоза во время беременности оценивают как 0,3-0,5 на 1000 женщин [17, 18]. Это теоретически возможное состояние не наблюдали ни в данном исследовании, ни в одном из вышеупомянутых. Однако в течение послеродового периода вероятность возникновения тромбоэмболии в 5 раз выше, чем во время самой беременности [8]. В масштабном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании WOMAN TRIAL (World Maternal Antifibrinolytic Trial) в условиях реальной клинической практики тромбоэмболических осложнений не зафиксировано [8]. Более того, тромбоэмболий не наблюдали в исследовании, выполненном Yang и соавт., в котором участвовали 400 женщин, родоразрешаемых через естественные родовые пути [9]. Наконец, тромбо-эмболических осложнений не наблюдали в рандомизированном исследовании, проведенном Tetruashvili, где пациенткам с высоким риском прерывания беременности проводили терапию с применением препарата в дозах 750-1500 мг в течение 5-7 дней с 5-й по 22-ю неделю беременности для профилактики кровотечения [9]. Проведены различные исследования эффектов ТК и безопасности применения препарата у пациентов с различными заболеваниями, не имеющими отношения к акушерству. В исследовании CRASH-2 отмечено значительное сни-
жение смертности в случае использования инъекций ТК у 20 211 пациентов с травматическим кровотечением, без увеличения частоты фатальных или нефатальных сердечно-сосудистых осложнений [19]. В исследовании CagLar и соавт. у пациенток, перенесших миомэктомию, не наблюдали случаев тромбоэмболии в связи с применением ТК [20]. Как установили Sundstrom и соавт., наблюдаемое повышение риска у пациенток с меноррагией статистически не значимо [21]. Несмотря на отсутствие тромбоэмболических осложнений в этих исследованиях с участием широкой выборки пациентов, существует некоторая вероятность тромбоэмболических побочных эффектов применения ТК, упоминаемых в медицинской литературе при описании случаев гемофилии [22].
Желудочно-кишечные заболевания и гиперчувствительность - также распространенные побочные эффекты применения ТК. Imbesi и соавт. наблюдали гиперчувствительность к ТК в 5 случаях. Пока для одной из пациенток ожидали получения результатов кожных проб, у остальных 4 на фоне систематического применения препарата развились общий отек, сопровождаемый зудом, и респираторный дистресс-синдром [23]. По мнению авторов, причиной большинства случаев развития побочных эффектов являются либо 1дЕ-зависимые иммунные реакции, либо реакции, не связанные с работой иммунной системы, и особое внимание следует уделять пациенткам с множественной лекарственной гиперчувствительностью. Уровень АЛТ был выше в исследуемой группе, и все случаи повышения этого показателя наблюдались в послеоперационном периоде. Однако, поскольку во всех случаях уровень АЛТ находился в пределах нормы, мы не сочли целесообразным проведение дальнейших исследований по нарушению функций печени. Исследователи не обнаружили никакой информации в литературе о побочных эффектах применения ТК, связанных с функцией печени, даже у пациентов, перенесших трансплантацию печени [24]. Тем не менее авторы считают необходимыми дальнейшие исследования других побочных эффектов прме-нения ТК.
Ограничением этой работы можно считать использование окситоцина. Если бы не использовался окситоцин, достоверность результатов исследования могла бы быть еще выше.
Таким образом, несмотря на все более широкое применение ТК в акушерской хирургической практике, врачи-акушеры по-прежнему беспокоятся о теоретически существующем риске тромбоза. Несмотря на то что настоящее исследование не первое в своем роде, и его не проводили в расширенной подгруппе соответствующей популяции, значение его достаточно велико, поскольку результаты подтверждают эффективность применения ТК для уменьшения объема кровопотери и безопасность применения этого препарата при срочной или плановой операции КС. Этот вопрос особенно важен с точки зрения снижения материнской смертности и заболеваемости в регионах, где анемия представляет собой постоянную проблему, а учитывая высокие затраты и риски, связанные с переливанием крови, ТК следует чаще применять в акушерской практике.
Благодарности
Метод исследования одобрен этическим комитетом, и до начала исследования получено письменное согласие от каждой пациентки, участвующей в исследовании. Министерство здравоохранения оплатило расходы, связанные с применением лекарственных средств.
Конфликт интересов
Авторы сообщили об отсутствии конфликтов интересов.
Этические стандарты
Этические стандартные процедуры исследования получили одобрение комиссии по этике и институциональ-
ной этике, которая отвечает за исследования, проводимые с участием пациентов.
Финансирование
Министерство здравоохранения оплатило расходы, связанные с применением лекарственных средств. Хотелось бы выразить особую благодарность среднему медицинскому персоналу операционного блока, анестезистам и анестезиологу, доктору Таскин Будакси (Таэкт ВЫакс), а также сотрудникам Центра охраны здоровья матери и ребенка г. Батман.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Сентурк Мехмет Б. (Mehmet B Sentürk) - доктор медицины, Отделение акушерства и гинекологии, Центр охраны здоровья матери и ребенка, Батман, Турция
Чакмак Юсуф (Cakmak Yusuf) - доктор медицины, Отделение акушерства и гинекологии, Центр охраны здоровья матери и ребенка, Батман, Турция
Йылдыз Газы (Yildiz Gazi) - доктор медицины, отделение акушерства и гинекологии, Государственная больница г. Бу-
как, Букак, Турция
E-mail: drgaziyildiz@gmail.com
Йылдыз Пинар (Yildiz Pinar) - доктор медицины, Отделение акушерства и гинекологии, Государственная больница г. Букак, Турция
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES_
1. Gungorduk K., Yildinm G. Efficacy of Intravenous Tranexamic acid in reducing blood loss after elective caesarean section: a prospective, randomized, double-blindplacebo-Controlled Study // Am. J. Perinatol. 2011. Vol. 28, N 3. P. 233-240.
2. Magann E.F., Evans S., Hutchinson M., Collins R. et al. Postpartum hemorrhage after caesarean delivery: an analysis of risk factors // South. Med. J. 2005. Vol. 98, N 7. P. 681-685.
3. Hogan M.C., Foreman K.J., Naghavi M., Ahn S.Y. et al. Maternalmortality for 181 countries, 1980-2008: a systematic analysis of progress towards millennium development goal 5 // Lancet. 2010. Vol. 375, N 9726. P. 1609-1623.
4. Ronsmans C., Graham W.J. Maternal mortality: who, when, where, and why // Lancet. 2006. Vol. 368, N 9542. P. 1189-1200.
5. AbouZahr C. Global burden of maternal death and disability // Br. Med. Bull. 2003. Vol. 67. P. 1-11.
6. Munn M.B., Owen J., Vincent R., Wakefield M. et al. Comparison of two oxytocin regimens to prevent uterine atony at caesarean delivery: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 98, N 3. P. 386-390.
7. Sekhavat L., Tabatabaii A., Dalili M., Farajkhoda T. et al. Efficacy of tranexamic acid in reducing blood loss after caesarean section // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009. Vol. 22, N 1. P. 72-75.
8. Shakur H., Elbourne D., Gulmezoglu M., Alfirevic Z. et al. The WOMAN Trial (World Maternal Antifibrinolytic Trial): tranexamic acid for the treatment of postpartum haemorrhage: an international randomised, double blind placebo controlled trial // Trials. 2010. Vol. 16, N 11. P. 40.
9. Peitsidis P., Kadir R.A. Antifibrinolytic therapy with tranexamic acid in pregnancy and postpartum // Expert. Opin. Pharmacother. 2011. Vol. 12, N 4. P. 503-516.
10. Gleeson N.C., Buggy F., Sheppard B.L., Bonnar J. The effect of tranexamic acid on measured menstrual loss and endometrial fibrinolytic enzymes in dysfunctional uterine bleeding // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994. Vol. 73, N 3. P. 274-277.
11. Rath W., Hackethal A., Bohlmann M.K. Second-line treatment of postpartum haemorrhage // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 286, N 3. P. 549-561.
12. Gai M.Y., Wu L.F., Su Q.F., Tatsumoto K. Clinical observation of blood loss reduced by tranexamic acid during and after caesarian section: a multi-center, randomized trial // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. Vol. 112, N 2. P. 154-157.
13. Cook L., Roberts I., WOMAN Trial Collaborators Postpartum haemorrhage and the WOMAN trial // Int. J. Epidemiol. 2010. Vol. 39, N 4. P. 949-950.
14. Stafford I., Dildy G.A., Clark S.L., Belfort M.A. Visually estimated and calculated blood loss in vaginal and caesarean delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199, N 5. P. 519.
15. Gohel M., Patel P., Gupta A., Desai P. Efficacy of tranexamic acid in decreasing blood loss during and after caesarean section: a randomized case controlled prospective study // J. Obstet. Gynecol. India. 2007. Vol. 57. P. 227230.
16. Gherman R.B., Goodwin T.M., Leung B., Byrne J.D. et al. Incidence, clinical characteristics, and timing of objectively diagnosed venous thromboembolism during pregnancy // Prim. Care Update Ob. Gyns. 1998. Vol. 5, N 4. P 155-156.
17. TogLia M.R., Weg J.G. Venous thromboembolism during pregnancy // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335, N 2. P. 108-114.
18. Shakur H., Roberts I. et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2010. Vol. 376, N 9734. P. 23-32.
19. Caglar G.S., Tasci Y., Kayikcioglu F., Haberal A. Intravenous tranexamic acid use in myomectomy: a prospective randomized double-blind placebo controlled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. Vol. 137, N 2. P. 227-231.
20. Sundstrom A., Seaman H., Kieler H., Alfredsson L. The risk of venous thromboembolism associated with the use of tranexamic acid and other drugs used to treat menorrhagia:
a casecontrol study using the General Practice Research Database // BJOG. 2009. Vol. 116, N 1. P. 91-97.
21. Taparia M., Cordingley F.T., Leahy M.F. Pulmonary embolism associated with tranexamic acid in severe acquired haemophilia // Eur. J. Haematol. 2002. Vol. 68, N 5. P. 307-309.
22. Imbesi S., Nettis E., Minciullo P.L., Di Leo E. et al. Hypersensitivity to tranexamic acid: a wide spectrum of adverse reactions // Pharm. World Sci. 2010. Vol. 32, N 4. P. 416-419.
23. Schulz K.F., Altman D.G., Moher D. CONSORT Group CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials // BMJ. 2010. Vol. 340. P. 332.
24. Molenaar I.Q., Warnaar N., Groen H., Tenvergert E.M. et al. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Transplant. 2007. Vol. 7, N 1. P. 185-194.
