Научная статья на тему 'Применение терапевтического лекарственного мониторинга финлепсина в крови в клинической практике'

Применение терапевтического лекарственного мониторинга финлепсина в крови в клинической практике Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

CC BY
5
0
Поделиться

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — О. В. Андреева

Появление возможности измерять концентрацию препаратов в крови позволило по-новому подойти к решению вопросов лекарственного лечения больных эпилепсией отдельными противоэпилептическими препаратами (ПЭП), вскрыть некоторые причины отсутствия их терапевтической эффективности и проявления побочного действия. В результате широкого внедрения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) ПЭП в клиническую практику возникла концепция «терапевтического коридора» антиконвульсантов, хотя со временем практика показала, что только выявление индивидуального терапевтического коридора (диапазона) концентраций для каждого пациента во многих случаях дает преимущества по сравнению с эмпирическим подбором режима дозирования. Различные исследования демонстрировали, что даже поддержание уровня препарата в плазме крови в среднем терапевтическом коридоре, принятом для данного ПЭП, во многих конкретных случаях не является залогом успеха терапии, необходим подбор индивидуальных терапевтических диапазонов для каждого конкретного пациента.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — О. В. Андреева ,

Текст научной работы на тему «Применение терапевтического лекарственного мониторинга финлепсина в крови в клинической практике»

таРАтшшчЕшгага лщшровшшшга мШШРИНГ

Применение терапевтического лекарственного мониторинга финлепсина в крови в клинической практике

О.В. Андреева

Кафедра нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета

Появление возможности измерять концентрацию препаратов в крови позволило по-новому подойти к решению вопросов лекарственного лечения больных эпилепсией отдельными противоэпилептическими препаратами (ПЭП), вскрыть некоторые причины отсутствия их терапевтической эффективности и проявления побочного действия. В результате широкого внедрения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) ПЭП в клиническую практику возникла концепция «терапевтического коридора» антиконвуль-сантов, хотя со временем практика показала, что только выявление индивидуального терапевтического коридора (диапазона) концентраций для каждого пациента во многих случаях дает преимущества по сравнению с эмпирическим подбором режима дозирования. Различные исследования демонстрировали, что даже поддержание уровня препарата в плазме крови в среднем терапевтическом коридоре, принятом для данного ПЭП, во многих конкретных случаях не является залогом успеха терапии, необходим подбор индивидуальных терапевтических диапазонов для каждого конкретного пациента [9, 17].

Аспекты индивидуализации терапии больных эпилепсией и выявления ее скрытых резервов в системе оптимизации их лечения по-прежнему остаются актуальными. Этой проблеме посвящено значительное число зарубежных работ [8, 12, 14, 15, 19 и др.], в то время как в отечественной литературе такие исследования единичны [2, 3, 7, 16].

По мнению многих авторов, терапевтический лекарственный мониторинг такого ПЭП, как карбамазе-пин, позволяет повысить эффективность противосудо-рожной терапии, снизить частоту и тяжесть проявления побочных эффектов [2, 7, 8, 17, 19 и др.]. Напомним основные фармакокинетические особенности карбамазе-пина. Всасывание карбамазепина в верхнем и нижнем отделах кишечного тракта медленное, неравномерное и плохо регулируемое, но полное, пища не влияет на скорость и степень абсорбции. Максимальный уровень содержания (Стах) в плазме крови после приема обычной лекарственной формы карбамазепина достигается в интервале 3-8 часов, но иногда Ттах может возрастать

до 24-26 часов. Скорость всасывания ретардной лекарственной формы более замедленная по сравнению с обычной, Cmax при приеме таблеток ретард в среднем на 25% меньше, чем после обычной лекарственной формы препарата. Биодоступность при приеме таблеток ретард в среднем на 15% ниже, чем после применения других лекарственных форм.

Карбамазепин хорошо распределяется во всех тканях и соединяется с белками плазмы (около 75%). Значения кажущегося объема распределения карбамазепи-на обычно оцениваются в пределах 0,8-2 л/кг. Метаболизируется почти полностью и при этом, главным образом, переходит в активный метаболит - 10,11-эпоксид. Для карбамазепина характерен процесс ауто-индукции биотрансформации, в результате которого период полувыведения в прединдукционный период (20-50 ч) уменьшается в несколько раз (до 5-20 часов) после завершения процесса аутоиндукции, длящегося от нескольких дней до 2 месяцев [2, 7, 8, 10]. Кроме того, карбамазепин известен как индуктор печеночных ферментов (система цитохрома P-450). Установлено как потенцирующее, так и ингибирующее влияние карбамазепина на элиминацию других ПЭП. Так, карба-мазепин во многих случаях вызывает рост концентрации фенобарбитала, информация о влиянии карбамазепина на концентрацию фенитоина противоречивая: в некоторых исследованиях говорится о снижении уровня фенитоина в крови в присутствии карбамазепина, в других, наоборот, о снижении клиренса и повышении концентрации фенитоина. Фенобарбитал и фенитоин, в свою очередь, могут снижать концентрацию карбамазепина в крови, значительно укорачивая период его полувыведения. Клоназепам снижает концентрацию карбамазепина в крови, а последние исследования продемонстрировали, что вальп-роат в основном ингибирует клиренс основного метаболита карбамазепина, что приводит к росту его концентрации в крови. [2, 3, 7, 8, 12, 17, 19 и др.].

На примере применения карбамазепина (финлеп-син, финлепсин-ретард, фирма ASTA Medica, Германия) приведем описание двух клинических случаев успешного применения его терапевтического лекар-

№1 (2)-200С

29

КЛИНИЧЕСКАЯ ФЯРМЯКОКИНЕТИКЯ

ственного мониторинга в практике. Концентрация карбамазепина измерялась в плазме крови в соответствии со стратегией «пик-спад»: утром натощак перед очередным приемом препарата (т.е. на минимуме концентрации) и через 2-3 часа после приема лекарств [2], в некоторых случаях измерялась только минимальная концентрация препарата перед следующим введением.

Клинический пример 1.

Пациентка М., 26 лет.

В анамнезе: перинатальная патология в родах, наследственность по эпилепсии отягощена по линии матери (у деда - поздняя эпилепсия). Считает себя больной с 15 лет, когда после психоэмоционального стресса был тонический судорожный припадок во сне. С 16 лет стала принимать противосудорожные препараты: фенобарбитал, дифенин, депакин - без полного терапевтеческого эффекта. В последующем приступы стали асинхронные, начало приступа - с двигательных автоматизмов, слюнотечения, мычания с последующим отключением сознания на 1-2 мин. В течение последних 8 лет судорожных припадков не было. Приступы предчувствует - эпигастральная аура, внутренний страх. Была переведена с депакина на финлепсин 200 мг/сутки. Частота сложных парциальных приступов снизилась до 5-6 в месяц. Приступы связывает с изменениями погодных условий.

При обследовании общее состояние удовлетворительное. Нор-мостеник. Рост 170 см, масса тела 52 кг. Признаков стигматизации нет. Соматический статус без патологии. В неврологическом статусе кроме признаков эмоциональной лабильности и вегетативной дисфункции, другой патологии не отмечено. Показатели крови при лабораторном исследовании также без отклонений. На глазном дне - ангиопатия сетчатки.

ЭЭГ: на фоне слегка дезорганизованной корковой активности спонтанно и при гипервентиляции регистрируются разряды билатерально-генерализованных спайк-волн (частотой 4-5 Гц), наиболее выраженные в центрально-затылочных отведениях.

На магнитно-резонансной томографии головного мозга: микроаденома гипофиза.

Пациентке поставлен диагноз: симптоматическая эпилепсия с автоматизмами сна и бодрствования высокой частоты.

С учетом диагноза (типа припадков и формы эпилепсии), в связи с отсутствием терапевтического эффекта от проводимого лечения и хорошей переносимостью данного препарата было рекомендовано

увеличение дозы финлепсина до 300 мг/сутки.

При увеличении дозы препарата существенного положительного эффекта не отмечено. Концентрация препарата в крови была 3,1-6,2 мг/л. После перевода на финлепсин-ретард в той же дозе для создания более стабильного уровня препарата в крови и снижения колебаний концентрации в интервале дозирования, концентрация финлепсина-ретарда в крови составила 2,55,5 мг/л. Имеющиеся измерения концентрации свидетельствовали о достаточно высокой скорости выведения препарата у пациентки. При дальнейшем увеличении дозы финлепсина-ретарда до 600 мг/сутки ночные припадки прекратились, незначительно снизилась и частота дневных припадков.

С помощью программы ТОС*РАСК и рассчитанных ранее с ее использованием популяционных моделей для обычной формы карбамазепина и для его ретард-ной формы удалось оценить интраиндивидуальные различия значений фармакокинетических параметров пациентки при переводе ее с одного формы препарата на другую.

Индивидуальные значения фармакокинетических параметров представлены в таблице 1.

С фармакокинетической точки зрения, наша пациентка находилась в стационарном состоянии, т.е. процесс аутоиндукции карбамазепина был закончен, в моменты измерения концентрации препарата промежуток времени после назначения терапии превышал 1 месяц.

Из таблицы видно, что объем распределения и константа скорости выведения меняются незначительно, существенно же изменяется константа скорости абсорбции (что соответствует имеющейся информации о фармакокинетике различных лекарственных форм карбамазепина). Эти изменения и приводят к некоторому снижению уровней препарата в крови и уменьшению величины колебаний концентрации препарата в крови при переходе на финлепсин-ретард. Полученные значения индивидуальных фармакокинетических параметров были использованы для корректировки режима дозирования. Индивидуальная терапевтическая цель была выбрана как 10 мг/л, рассчитанный режим дозирования — 600 мг/сутки привел к улучшению состояния пациентки (купированию ночных припадков, уменьшению продолжительности дневных приступов).

Таблица 1

Индивидуальные значения фармакокинетических параметров пациентки М. при применении финлепсина и финлепсина-ретарда.

Препарат, доза (мг/сутки) Vd, л/кг КаЬэ,1/ч Ке1, 1/ч, Т1/2* ч оц мл/ч/кг

Финлепсин, 300 мг/сутки 0,31 0,71 0,13 5,5 40,3

Финлепсин-ретард, 300 мг/сутки 0,3 0,53 0,14 4,7 42,0

* - здесь и далее: - кажущийся объем распределения; КаЬэ - константа скорости всасывания; Ке1 - константа скорости выведения; Т1/2 - период полувыведения препарата, а - общий клиренс карбамазепина.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФКРМЯКОКИШИКЯ

30

Нам удалось также проследить изменение значений индивидуальных фармакокинетических параметров финлепсина-ретарда у нашей пациентки перед и во время беременности, а также после рождения ребенка. С учетом клинической картины продолжающихся парциальных приступов (с частотой 5 в месяц) и при присоединении во время беременности приступов падений (с частотой 1 раз в месяц), доза финлепсина-ретарда постепенно наращивалась, вместе с тем отмечена особенность - концентрация препарата в крови практически оставалась на прежнем уровне несмотря на повышение дозы препарата.

В таблице 2 приводим данные по дозированию препарата, соответствующим создаваемым в крови концентрациям, и фармакокинетические показатели, рассчитанные по данным ТЛМ.

На основании данных таблицы видим, что фармакокинетические параметры в период беременности существенно изменились (соответствуют 24 неделям беременности), и в период после рождения ребенка их значения остаются более близкими к значениям периода беременности. Увеличение объема распределения, рост скорости выведения препарата и общего клиренса в период беременности и после рождения ребенка приводят к снижению уровней концентрации препарата в крови и к необходимости увеличивать дозу для поддержания эффективных концентрации у этой пациентки. Эти фармакокинетические расчеты полностью согласовывались с наблюдением за состоянием пациентки в этот период. Ее ухудшающееся состояние диктовало необходимость корректировки режима дозирования.

Полученные нами данные о повышении скорости выведения финлепсина, а соответственно, и снижении его уровня в плазме крови в период беременности совпадают с многочисленными результатами других исследователей [1, 11, 13, 20]. Так, при изучении концентрации карбамазепина у 77 беременных, получавших монотерапию финлепсином, Т.Тошъоп и соавт., 1994 [20], выявлена достаточная стабильность концентрации свободной фракции карбамазепина за весь геста-ционный период, в то время как общая концентрация карбамазепина имела тенденцию к снижению в третьем триместре. У беременных с медикаментозной ремиссией заболевания в большинстве случаев на протяжении всей беременности суточную дозу карбамазепина рекомендуется не менять, исходя из приведенных фактов об

относительной стабильности свободных фракций карбамазепина [16,21]. В случаях, когда падение общей концентрации клинически сопровождается учащением припадков, суточная дозировка карбамазепина должна повышаться [1,4,18].

В послеродовом периоде у нашей пациентки положительный терапевтический эффект (уменьшение частоты припадков до 2-3 раз в 3-4 месяца) достигнут при суточной дозе финлепсина-ретарда 1200 мг/сутки, соз-давающей концентрацию в плазме крови порядка 5,05,2 мг/л.

Приводим второе наблюдение, демонстрирующее значимость ТЛМ карбамазепина для учета гетероин-дукции ПЭП.

Клинический пример 1.

Пациентка В., 19 лет.

В анамнезе: в детском возрасте перенесла две травмы головы -падение с качелей, подробности второй неизвестны, с наложением швов.

Считает себя больной с 14 лет, когда появились «сглатывания», ранее с 10-11 лет (мучили приступы тошноты), «что-то подкатывалось к горлу, только ощущения иные, чем при банальной тошноте, сжимало в груди», такое состояние длилось около 10 секунд. После такого приступа практически сразу засыпала.

Ранее назначались гексамидин, конвульсофин, тегретол в различных дозах и сочетаниях - без эффекта, к моменту обращения принимает финлепсин-ретард 400-0-400 мг/сутки, в сочетании с бензоналом 100-0-100 мг/сутки. Частота приступов до 5-6 в месяц, приступы двух типов: 1 тип - «сглатывания» при неизмененном сознании, 2 тип - сложные с нарушением восприятия, продолжительностью до 10-15 секунд. Приступы учащаются при задержках mensis.

При обследовании общее состояние удовлетворительное. Нор-мостеник. Рост 170 см, масса тела 57 кг. Выявлены признаки стигматизации: эпикант, готическое небо. Соматический статус без патологии. В неврологическом статусе кроме признаков вегетативной дисфункции, другой патологии не отмечено. Показатели крови при лабораторном исследовании также без отклонений.

ЭЭГ: на фоне умеренной дезорганизации корковых ритмов в покое и, особенно, при гипервентиляции регистрируется фокус эпилептиформной активности в правой височно-теменно-затылоч-ной области с редкой генерализацией разрядов по конвекситальной поверхности головного мозга.

На магнитно-резонансной томографии головного мозга с ко-

Таблица 2.

Индивидуальные значения фармакокинетических параметров у пациентки М., принимающей финлепсин-ретард до,

во время беременности и после родов.

Режим дозирования (мг/сутки) Концентрация (мг/л) Vd, л/кг КаЬэ, 1/ч Ке1, 1/ч V ч мл/ч/кг

До беременности 300 2,5-5,5 0,3 0,53 0,14 4,7 42,0

Беременность 500 3,6-4,5 0,95 0,2 0,073 9,5 69,4

После рождения ребенка 800 4,2-4,5 1,05 0,2 0,1 6,8 105,0

ронарными срезами: пахигирия, признаки мезиального гиппокам-пального склероза справа, асимметрия боковых желудочков ф^).

Пациентке поставлен диагноз: криптогенная височнодолевая (мезиальный склероз) эпилепсия с простыми и сложными парциальными приступами высокой частоты.

Оптимизация фармакотерапии пациентке проводилась под контролем терапевтического лекарственного мониторинга. Индивидуальные фармакокинетические параметры рассчитывались при получении финлепси-на-ретарда в сочетании с бензоналом, и после перевода ее на монотерапию финлепсином-ретардом.

При средних суточных дозах финлепсина-ретарда 14 мг/кг/сутки измеренная минимальная концентрация его в плазме перед следующим приемом составила 3,15 мг/л (в присутствии бензонала 3,5 мг/кг/сутки, концентрация фенобарбитала1 - 25 мг/л), а при 21 мг/кг/сутки его минимальная концентрация в плазме перед следующим введением колебалась в диапазоне от 4,22 до 4,98 мг/л (в присутствии бензонала 1,75 мг/кг/сутки, концентрация фенобарбитала в плазме крови - 9,94 мг/л), индивидуальные фармакокинетические параметры карбамазепина были оценены как: Vd= 1,15 л/кг (среднее популяционное значение — 1,0 л/кг); КаЬБ=0,23 1/ч (среднее популяционное значение для ретардной формы — 0,2 1/ч), Ю (константа скорости метаболизма)= 0,1 1/ч (среднее значение (для монотерапии — 0,07 1/ч). Индивидуальная фармакоки-нетическая кривая при получении финлепсина-ретарда в сочетании с бензоналом пациенткой В. представлена на рисунке 1.

Фармакокинетические расчеты с помощью программы и$С*РАСК показали, что наша пациентка относится к быстрым метаболайзерам (индивидуальное значение константы скорости метаболизма была оценена как 0,1 1/ч, а среднее популяционное значение для монотерапии — 0,07 1/ч), с другой стороны индукции метаболизма карбамазепина может способствовать присутствующий фенобарбитал (бензонал), который тоже является индуктором ферментов печени. Константа скорости абсорбции (КаЬБ=0,23 1/ч) и объем распределения (\^=1,15 л/кг) у данной пациентки не значительно отличались от средне-популяционных значений - 0,2 1/ч и 1,0 л/кг соответственно. В связи с сохраняющимися сложными парциальными припад-

Примечание: 1 - Фенобарбитал — активный метаболит бензонала. Бензонал — противоэпилептический препарат, полученный в результате «модификации» молекулы фенобарбитала, благодаря чему оказывает менее выраженный гипноседативный эффект. Фармакоки-нетические исследования позволили установить, что бензонал быстро метаболизируется в организме, высвобождая фенобарбитал, который и оказывает противосудорожный эффект. Бензонал может таким образом рассматриваться как «пролекарство», является индуктором ферментов и повышает активность монооксигеназ-ной ферментной системы печени. [6].

ками, частотой до 5-6 раз в месяц, фармакотерапия у данной пациентки была скорректирована (был отменен бензонал, увеличена доза финлепсина-ретарда). На повышенных дозах финлепсина-ретарда 22,8 и 26,3 мг/кг/сутки (монотерапия) минимальные концентрации препарата в плазме перед следующим введением были 5,92 и 7,98 мг/л соответственно. Мы вновь рассчитали индивидуальные фармакокинетические параметры по данным ТЛМ, относящимся к монотерапии. Теперь их значения составили: Vd = 1,19 л/кг; КаЬБ = 0,22 1/ч; К = 0,081 1/ч. Как мы видим, константа скорости метаболизма несколько уменьшилась, но подтвердился вывод о том, что пациентка относится к быстрым метаболайзерам, хотя влияние фенобарбитала также сказывалось.

Индивидуальная фармакокинетическая кривая при получении монотерапии финлепсином-ретардом пациенткой В. представлена на рисунке 2.

Недостаточный терапевтический эффект, отсутствие проявлений побочного действия и выявленный быстрый метаболизм карбамазепина у пациентки позволяли постепенно повышать дозы финлепсина-ретар-да под контролем ТЛМ. Суточные дозы порядка 26,3 мг/кг/сутки привели к купированию простых парциальных припадков. Частота сложных парциальных припадков («замирания») составляет 4 в месяц, а продолжительность — 1-3 секунды, что коррелирует с данными ЭЭГ (уменьшение дезорганизации фоновой активности, длительности и индекса спайк-волновых разрядов). Быстрый процесс метаболизма карбамазе-пина приводит к тому, что для создания у этой пациентки концентрации карбамазепина в крови в пределах 710 мг/л (соответствующих среднему терапевтическому

Рис. 1. Индивидуальная фармакокинетическая кривая при применении финлепсина-ретарда в присутствии бензонала у пациентки В., 19 лет.

По оси ординат указаны концентрации препарата в плазме крови в мг/л, по оси абцисс - отражен выбранный период терапии в часах, крестиками отмечены реальные измерения уровня карбамазепина в крови пациентки.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФНРМНКОКИНЕТИКН

32

№1 (2)-200С

Рис. 2. Индивидуальная фармакокинетическая кривая при получении монотерапии финлепсином-ретардом пациенткой В., 19 лет. Обозначения те же, что и на рис.1.

диапазону концентраций) требуются относительно высокие суточные дозы. Больная жалуется на тремор конечностей, хотя при неврологическом исследовании признаков интоксикации не выявлено. Показатели об-

щего и биохимического анализов крови нормальны.

Таким образом, приведенные примеры демонстрируют, что назначение средних доз финлепсина у этих пациентов не привело к желаемому терапевтическому эффекту. Индивидуальные значения фармакокинети-ческих параметров, рассчитанные по данным ТЛМ на основе популяционного моделирования, позволили отнести этих пациенток к группе, так называемых, быстрых метаболайзеров. Сравнивая клинические, нейрофизиологические и индивидуальные фармакоки-нетические параметры, оцененные у наших пациенток, удалось оптимизировать их режим дозирования для улучшения клинического эффекта.

Эти клинические примеры показывают преимущества ТЛМ ПЭП и расчета индивидуальных фармакоки-нетических параметров с целью оптимизации фармакотерапии в труднокурабельных случаях, а особенно при смене лекарственных форм ПЭП, при смене ПЭП, при переводе пациента на монотерапию, в период беременности.

Практика применения ПЭП позволяет сделать вывод о том, что индивидуальная коррекция доз антикон-вульсантов по концентрации их в плазме обеспечивает более эффективное и безопасное лечение эпилепсии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Власов П.Н.Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты. Дис. . . докт. мед. наук, Москва, 2000: 324 с.

2. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б, Гехт А.Б. и соавт. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов: стандартные схемы, терапевтический лекарственный мониторинг, популяционное моделирование, С-Пб. Речь, 2000: 47-122.

3. Карлов В.А. Эпилепсия. М, Медицина, 1990: 258-293.

4. Карлов В.А., Власов П.Н.Беременность и лекарственная терапия эпилепсии. Новости эпилепсии, 1997; 2(12): 6-7.

5. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии. Журн. неврол. и психиатр., 1999; 99(5): 4-7.

6. Окуджава В.М., Чанкветадзе Б.Г. и др. Некоторые фармакокинетические аспекты противосудорожной терапии бензоналом. Журн. невропатол. и психиатр., 1988; 6: 49-52.

7. Сергиенко В.И., Джелифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. Москва, Издательство РАМН, 2003: 121-146.

8. Эйди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. Перевод с англ. М., Медицина, 1983, 384 с.

9. Bartels H. Rational Usage of Therapeutic Drug Monitoring in Antiepileptic Treatment. Eur. J. Pediatr, 1980; 133: 193-199.

10. Bernus I., Dickinson R.G., Hooper W.D., Eadie M.J. Early — Stage Autoinduction of Carbamazepine Metabolism in Humans. Eur J Clin Pharmacol., 1994; 47: 355-360.

11. Bernus I., Hooper W.D., Dickinson R.G., Eadie M.J. Metabolism of carbamazepine and co-administered anticonvulsants during pregnancy. Epilepsy Res., 1995; 21: 65-75.

12. Choonara IA, Rane A. Therapeutic Drug Monitoring of Anticonvulsants. State of the Art. Clin. Pharmacokinet., 1990; 18(4): 318-328.

13. Garza Morales S, Ibarra Puig J.M., Poblano Luna A. et al. Epilepsy and pregnancy. Prospective study of 100 cases. Ginecol. Obstet. Mex., 1996; 64: 449-454.

14. Gonzalez A.C.A., Sanchez M.J.G., Hurle A.D. Intra — and Interindividual Relationship Between Serum Level and Dose in Epileptic Patients Treated with Carbamazepine Monotherapy. Ther Drug Monit, 1988; 10: 501-503.

15. Graves N.M., Brundage R.C., Yandong W. et al. Population Pharmacokinetics of Carbamazepine in Adults with Epilepsy. Pharmacotherapy, 1998; 18(2): 273-281.

16. Karlov V.A. Vlasov P.N., Kuschlinsky N.E., Sokolov A.V. Hormonal and carbamazepine concentrations in pregnant epileptic women. Epilepsia; 1997; 38 (Suppl. 3): 267.

17. Larkin J.G., Herric A.L., McGuire G.M., et al. Antiepileptic Drug Monitoring at the Epilepsy clinic: A Prospective Evaluation. Epilepsia, 1991; 32(1): 89-95.

18. ShusterE.A. Epilepsy in women. Mayo.Clin.Proc., 1996; 71: 991-999.

19. Sillanpaa M. Carbamazepine. In: Treatment of Epilepsy. Principles and Principles and Practice. (E.Wyllie ed) Williams & Wilkins, Second Edition, 1997: 808-824.

20. Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, SundqvistA. Epilepsy and pregnancy: a prospective study of seizure control in relation to free and total plasma concentrations of carbamazepine and pheni-toin. Epilepsia, 1994; 35: 122-130.

21. Yerby M.S., FrielP.N., McCormick K. Antiepileptic drug disposition during pregnancy. Neurology, 1992; 42(4 Suppl.5): 12-16.