CC BY
72
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 546.34:615.03+099 DOI: 10.22141/2224-0586.1.88.2018.124966
Арустамян О.М., Ткачишин В.С., Кондратюк B.C. Нацональний медичний ун1верситет ¡мен10.О. Богомольця, м. КиТв, УкраТна
Застосування солей лтю в медицин та ознаки отруення ними
Резюме. Препарати лтт — психотропт лшарсьш засоби з групи нормотимшв. 1х найважливше значення полягае в лшувант афективнихрозладiв, перш за все матакальних фаз бтолярногорозла-ду, а такожу профмактищ 1х загострень iлжувант тяжких iрезистентних депресж, вони здатт запобкати самогубствам. В основi лкування бтолярних розладiв препаратами лтт лежить 1х властивкть селективно iнгiбувати ктазу-3-глшогенсинтетазу шляхом конкуренци з онами маг-нт. Лтш — лужний метал, тому в медицит вт застосовуеться у виглядi солей, в основному у ви-глядi карбонату, а також цитрату, сукцинату, оротату, хлориду й сульфату лтт. Окрiм галузi психiатрii, лтт та його сполуки застосовуються при виробництвi пластмас, оргатчному синте-з^ у склодувтй промисловостi, фармацевтичтй хiмii. Отруення лтiем у психiатричнiй практищ часто мае ятрогенну природу. Лтт впливае на вивльнення серототну й чутливсть рецепторiв, а також модулюе дт норадреналту. На сьогодт вважаеться, що мехатзм ди лтт пов'язаний з виснаженням запаав тозитолу в центральтй нервовт системi (ЦНС). Неврологiчний симптомо-комплекс отруення л^ем складаеться з атакси, погiршення зору, втрати пам'ят^ запаморочення, втрати орiентацii, судом, ступору й коми. Чим довше зберкаеться токсичнийрiвень лтт в кровi, тим бльша ймовiрнiсть необоротних змт ЦНС. При iнтоксикацiiл^ем хворий повинен бути гос-пталiзований. Перша допомога: всередину натрт хлорид iрозчин калт хлориду. Необхiдно клька разiв на день вимiрювати концентрацт лтт в плазмi кровi. Для швидкого зниження концентраци лтт часто ефективне введення фiзюлогiчногорозчину внутршньовенно зi швидкстт 150—200мл на годину. Перш за все проводять промивання шлунка й кишечника (особливо при отруент препаратами тривалоi ди). Оскльки в шлунковому соку часто виявляеться висока концентращя лтт, показана тривала астращя шлунка. При етлептичних нападах, пригтчент ЦНС, артерiальнiй гтотони й аритмiях лкування патогенетичне. Найбыьш ефективним методом е гемодiалiз. Про-те потрiбно вiдзначити, що об'ективно позитивт змши при л^евт терапи (якщо вона успшна) набагато перевершутть негативний вплив можливих побiчних ефектiв.
Ключовi слова: солi лтт; бтолярт афективт розлади; матакальний стан; депреая, отруення солями лтт; лтт оксибутират; психiатрiя; гострi та хротчт ттоксикаци
1сторичш дан й застосування солей лтю
Препарати лтю — психотропш лжарсью засоби з групи нормотимтв. 1сторично це першi препарати дано! групи, вщкрип в 1949 рощ; проте вони й дос вщграють найважлившу роль у лжуванш афективних розладiв, перш за все машакальних i ппомашакальних фаз бшолярного розладу, а також у профшактищ його загострень i застосовуються для лжування тяжких i резистентних депресш, оскшьки мають здатшсть запобтати самогубствам [2, 4].
Уперше для л^вання афективних розладiв солi лтю почали застосовуватися античними медиками. Вони вщкрили !х якост емтричним шляхом, застосовуючи мшеральш води з високою концен-тращею цих солей, i не мали наукового уявлення про !х бiохiмiчнi властивость 1снують згадки про використання давньоримськими лжарями лужних мшеральних вод, що мютять лтй, iз джерел у Шв-шчнш 1талп для л^вання хворих, яю перебували в сташ «ейфорп». Наприклад, у II столгт н.е. рим-ський медик грецького походження Соран Ефесь-
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» (<Medicina neotloznyh sostoânij»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Ткачишин В.С., Нацюнальний медичний ушверситет ii^i О.О. Богомольця, бульв. Т. Шевченка, 13, м. КиТв, 02000, УкраТна; e-mail: [email protected] For correspondence: S. Tkachishin, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: [email protected]
кий рекомендував «природш води, таю як лужш джерела», для лiкування «мани». Приблизно в цей же час з аналопчною метою 1х призначав як ванни Гален. У середньовiчнiй бврот вважалося, що дея-ю джерела, збагаченi солями лiтiю, мають особливi властивостi [1, 5].
Уперше солi лiтiю були використанi в науковш медицинi для лiкування подагри, осюльки в лабора-торних умовах вони пщвищують розчиннiсть крис-талГв сечово! кислоти. Проте рiвнi лтю в органiзмi, що вимагалися для цього, виявилися токсичними. У 1949 рощ в Австрали Джон Кейд, дослщжуючи ri-потезу про те, що машакально-депресивш захворю-вання викликанi штоксикащею якимось продуктом природного метаболiзму, проводив експерименти з iн'екцiями сечi хворих в черевну порожнину мор-ських свинок. Експерименти показали, що ш'екци карбонату лiтiю мають на тварин сильний заспокш-ливий вплив. Шсля тестування лiтiю на собi (щоб показати його безпеку для людини) Кейд почав у невеликих обсягах проводити дослщження дГ! лiтiю (цитрату й карбонату) на деяких сво!х пащентах з дiагнозом манГ!, шизофренГ! та депресГ! й у випадку манГ! отримав неймовiрнi результати. Заспоюйли-вий ефект був настiльки сильним, що Кейд припустив: манiя викликаеться дефiцитом лiтiю в органiзмi [7]. Однак побiчнi ефекти препарапв лiтiю виклика-ли серйознi питання. Використання солей лiтiю як замшниюв кухонно! солi в низькосольовiй дiетi ri-пертонiкiв (у дозуваннi до 14 грам на день) призвело до смерп чотирьох пащенпв, i пiсля цих трагiчних iнцидентiв використання лтю в США було заборонено FDA в тому ж рощ, в якому було вщкрито його лкувальну дш. Заборона залишалася в силi до 1970 року [8, 10].
На сучасному етат препарати лiтiю перш за все застосовують для лiкування манiакальних i де-пресивних станiв рiзного походження (особливо при частих нападах), у тому числГ вони широко за-стосовуються для профiлактики й лкування афек-тивних психозiв (бiполярного, шизоафективного). При стiйкостi депресГ! до терапп антидепресантами додавання до терапп лтю часто дае сприятливий ефект [9].
6 даш про ефективнiсть лтю не тГльки при ендо-генних психозах, а й у пащенпв, яю страждають вГд органiчних психозГв, ешлепсп, фазних афективних коливань, що не досягають рГвня 6Гполярного розла-ду. При класичних манiях препарати лтю надають найбiльш виражену терапевтичну дГю; вони менш ефективнi при «змшаних» станах, а при швидкш циклГчностГ позитивний ефект досягаеться лише у 22—30 % пащенпв. У пащенпв, якГ страждають вГд фазно! депресГ! в рамках бГполярного розладу, лГтГй, призначений окремо, чинить помГрну антидепре-сивну дГю, але в шших пацГентГв з депресГею вщзна-чаеться незначна реакцГя на цей препарат, якщо разом з ним не призначаються антидепресанти. Однак додавання лтю до терапп антидепресантами рГзко зменшуе число рецидивГв депресГ! [11]. При всГх афективних розладах лГкування препаратами лГтГю
^т
в1рогщно знижуе частоту самогубств приблизно в п'ять разiв. Це вщбуваеться не тiльки за рахунок ль кування захворювання, але й тому, що лтй знижуе агресивнiсть та iмпульсивнiсть. При лiкуваннi лт-ем частота самогубств знижуеться порiвняно з лжу-ванням iншими препаратами, зменшуеться також i загальна смертнiсть. За даними дослщжень, пiсля вiдмiни лтю машакальш або депресивнi епiзоди можуть вiдновитися, навiть якщо протягом року стан був стабшьним. Пiсля раптового припинення прийому лiтiю частiше виникають манiакальнi ста-ни, рецидиви депресп зазвичай починаються шзш-ше. Рiзка вiдмiна прийому лiтiю призводить до тд-вищення сущидального ризику [5, 12].
Лтй — лужний метал, тому в медицин вiн за-стосовуеться у виглядi солей, в основному у вигля-дi карбонату, а також цитрату, сукцинату, оротату, хлориду й сульфату лтю. Бромщ лтю в медициш бтьше не використовуеться, тому що викликае хро-нiчне отруення — бромiзм [6, 14].
6 препарати лтю коротко! й довготривало! дц. Перевага пролонгованих лiкарських форм полягае в тому, що вони створюють бшьш тривалу стабiльну концентрацiю iонiв лiтiю в кров^ тому бшьш зручнi для застосування й мають бiльш виражену профь лактичну й лiкувальну дш [13].
Якi лiкарський засiб використовуеться перш за все карбонат лтю. Вш проявляе стльш для вах препаратiв лiтiю нормотимiчнi й седативш влас-тивостi. Карбонат лiтiю також устшно викорис-товувався для корекци нейтропенп при промене-вiй терапп лiмфогранулематозу. Препарати лiтiю викликають посилену пролiферацiю бiлих клiтин кровi в юстковому мозку й можуть використовува-тися при лейкопенп. При агранулоцш^ препарати лiтiю застосовуються замiсть мерказолшу для лжу-вання гiпертиреозу [2, 13, 14].
Лтю оксибутират, ^м загальних властивостей лiтiевих препаратiв, проявляе вс ефекти, властивi оксибутирату натрш. Побiчнi ефекти порiвняно з карбонатом лтю виражеш значно слабше, оскшьки для розвитку терапевтичного ефекту потрiбна мен-ша концентрацiя лiтiю в кровь Вщзначаеться бшьш вираженою седативною дiею, мае бiльш високу ак-тивнiсть. Крiм лiкування афективних розладiв, вiн застосовуеться також при психопатях, неврозах, органiчних захворюваннях нервово! системи з ре-цидивуючими афективними порушеннями i, крiм того, може використовуватися для антигшоксично! терапп. 6 даш про антиаршадчну дiю оксибутирату лтю [4, 10].
Пдроокис лiтiю — луг, що нагадуе за сво!ми властивостями щю натрiй i калш, але мае слабшу дiю [11].
Препарати лтю застосовуються для профшак-тики й л^вання афективних порушень у хворих на хронiчний алкоголiзм. Сiль лiтiю й шкотиново! кислоти, шкотинат лiтiю, була запропонована як допомiжний засiб для комплексно! терапп алкого-лiзму. Нiкотинова кислота покращуе обмiннi про-цеси й показники гемодинамжи, а лiтiй послаблюе
афективш порушення. Його застосовували для зниження тяги до алкоголю, для ослаблення явищ алкогольно! абстиненцГ!, а також при гострому сп'яншш в поеднаннi з шшими засобами й способами лжування [7, 15].
Викликае защкавлення зовнiшне застосування солей лiтiю при дерматолопчних захворюваннях, таких як вiруснi шфекцГ!, мiкози, себорейний дерматит i навiть злоякiснi пухлини. На даний час для зовшшнього застосування використовуеться сукци-нат лiтiю [16].
ОкрГм галузi психГатрГ!, лiтiй та його сполуки (оцтовокислий лiтiй, хлористий лiтiй, вуглекислий лiтiй тощо) застосовуються у виробництвi пластмас, органiчному синтез^ склодувнiй промисловостi, фармацевтичнiй хГмГ!. Харчовi отруення лiтiем спо-стерiгаються досить рщко. 1нтоксикац1я лiтiем часто мае ятрогенну природу (отруення препаратами лтю зустрГчаються в психiатричнiй практицi) [13, 17].
Патогенез
Незважаючи на простоту хiмiчноi будови, лiтiй мае складний, до кiнця не вивчений мехашзм дГ!.
Лiтiй впливае на вивГльнення серотонiну й чут-ливiсть рецепторiв, а також модулюе дiю норадре-налiну. Однак великий латентний перюд мГж при-йомом лiтiю й початком його дл свiдчить, що ефект лiтiю не обумовлений тГльки швидкими бюх1мГчни-ми процесами. Останшми роками вивчався вплив лiтiю на внутршньоклггинш сигнали, зростання й розвиток нейрошв. На сьогоднi вважаеться, що мехашзм дл лiтiю пов'язаний з виснаженням запасiв iнозитолу в центральнш нервовiй системi (ЦНС) [13, 14, 18].
1они лiтiю чинять рiзноманiтний вплив на нерво-ву систему, зокрема, е антагошстами юшв натрiю в нервових i м'язових клiтинах. Таким чином вони послаблюють проведення нервового iмпульсу (одна з частих побiчних дiй препаратiв лтю — м'язова слабость). Лiтiй також впливае на метаболiзм i транспорт моноамшв (норадреналiну, серотонiну), пщвищуе чутливють деяких дiлянок мозку до дофа-мiну. За деякими даними, основну роль у механiзмi дл лтю вщграе його здатнiсть блокувати актив-нiсть ферментiв, якГ беруть участь в синтезГ шози-толу, що вщграе певну роль у регуляцГ! чутливост нейрошв [18].
В основГ лжування препаратами лтю бшоляр-них розладГв лежить !х властивють селективно шп-бувати кшазу-3-глжогенсинтетазу (ОБК-3) шляхом конкуренцГ! з Гонами магшю. КрГм того, було вста-новлено, що при манГях вГдбуваеться нерегулярне посилення активностГ проте!нкшази С (РкС), Г недавне дослщження показало, що лтй, як г Гнший вщомий нормотимГк, вальпроат натрГю, пригнГчуе !! активнГсть, а з Гншого боку, новГ ГнгГбГтори РкС про-являють антимашакальш властивостГ [13, 18].
Лтй впливае на механГзми гомеостазу натрГю, калГю, магнГю й кальцГю. При тривалому впливГ лГтГю зазвичай розвиваеться гшеркалГемГя й дисбаланс №/К. КатГони лГтГю конкурентно витГсняють
натрГй, калГй и кальцГй. ВГдбуваеться пригшчення синтезу циклГчного аденозин-3'-5'-монофосфату (цАМФ). Вважаеться, що солГ лГтГю порушують чутливють нирок до антидГуретичного гормону, знижу-ючи експресГю гена ЛрР2, вГдповГдального за синтез бГлка аквапорину-2 [19]. Саме цей бГлок утворюе воднГ канали, що вбудовуються в мембрану дисталь-них звивистих канальцГв Г збГрних трубочок гад дГею антидГуретичного гормону. Також лтй пригнГчуе альдостерон-стимулюючу реабсорбцГю натрГю в дистальних канальцях нирок, чим зумовлюе дефь цит натрГю. Зменшення надходження ГонГв натрГю в проксимальш канальцГ посилюе реабсорбцГю лГтГю, що шдвищуе його сироватковий рГвень Г створюе хибне коло лтево! штоксикацл [19, 20].
Отруення солями лтю
ЗдебГльшого отруення солями лГтГю мають ятро-генне походження. ПГдвищення концентрацГ! може статися в результатГ передозування солями лГтГю, частГше це вГдбуваеться в результатГ порушення балансу натрГю. ПГдвищення концентрацГ! лтю може вщбуватися з будь-яко! причини, що призводить до виснаження натрГю, це, наприклад, дегщратац1я, змь на дГети (з обмеженням солГ або для зниження ваги) або застосування дГуретиюв, що викликають втрату натрГю [11, 20]. Лтй затримуеться в оргашзмГ в результатГ порушення ниркового кровотоку, що може бути викликане прийомом велико! кГлькостГ НПЗП у сприйнятливих хворих, хворих Гз захворюваннями нирок Г системними захворюваннями (серцева не-достатнГсть Г цироз). Етиловий спирт та ГншГ засо-би, що пригшчують ЦНС, включаючи психотропш та антигГпертензивнГ препарати, взаемодГють з лт-ем, викликаючи седативний ефект або сплутанють свщомостГ Нестерощн протизапальш препарати та тГазиднГ дГуретики пщвищують концентрацГю лГтГю Г призводять до штоксикацл. Описан випадки тяжко! нирково! ГнтоксикацГ! при комбГнованому застосу-ванш лГтГю з метронГдазолом [20].
СолГ лтю проникають в органГзм пероральним шляхом Г уражають у першу чергу шлунково-киш-ковий тракт, нирки й ЦНС. Смертельна доза — по-над 4 г солГ всередину. ТоксичнГ ефекти солей лтю починають проявлятися при концентрацГ! лтю в плазмГ кровГ понад 10 мкг/л. При концентрацГ! лтю в межах 11—13 мкг/л з'являються слабо симптоми ГнтоксикацГ!. ЦГ симптоми стають вираженими при зростанш концентрацГ! лтю до 14—17 мкг/л, Г при рГвш 21 мкг/л Г вище розвиваеться клшГчно вираже-на полюрганна патологГя [21].
При гострш ГнтоксикацГ! лГтГй в органГзмГ до моменту отруення вщсутнш, Г стутнь прояву токсич-них ефекпв залежить вщ швидкостГ всмоктування й розподГлу препарату. При хронГчному отруенш, навпаки, в органГзмГ е певна постшна концентрац1я лГтГю, при якому сироваткова концентрац1я знахо-диться в межах терапевтичного дГапазону; потГм з якихось причин ця рГвновага порушуеться за раху-нок посилення всмоктування або, частГше, зниження елГмшацГ!. При тривалому прийомГ препарату
навиъ невелию зрушення рiвноваги мгж всмокту-ванням i елiмiнацiею можуть призвести до отруен-ня [21, 22]. Гостре отруення лтем на тлi хронiчного розвиваеться при прийомi великих доз препарапв лiтiю в умовах вже наявного постiйного вмiсту лтю в органiзмi, при цьому додатковий прийом лiтiю на тлi насичення тканинних депо викликае симптоми отруення [13].
На раншх стадiях переважають шлунково-киш-ковi порушення. Неврологiчнi порушення розви-ваються пiзнiше, тому що лiтiй повiльно проникае в ЦНС. До раншх симптомiв отруення солями ль тiю вiдносять тремор кистей, полiурiю й помiрну спрагу. Симптомами середньо! штоксикацп е дiа-рея, блювання, м'язова слабкiсть, млявiсть i втра-та координацп. Симптомокомплекс тяжкого отруення лтем складаеться з невролопчних розладiв: атаксп, погiршення зору, втрати пам'яп, запамо-рочення, втрати орiентацli, судом, ступору й коми [17, 19].
Гостре отруення лтем — критичний стан, що проявляеться характерним клшчним синдромом i розвиваеться при концентрацп лiтiю понад 3,0 ммоль/л. Тяжшсть i оборотшсть iнтоксикацГi визначаються концентрацiею лiтiю i тривалiстю прийому високих доз препарату. Тому навиъ за вщсутносп клшчних проявiв необхщне екстрене лiкування. Дшсно, на раннгх стадiях отруення, не-зважаючи на високий рiвень лтю, клтчш прояви можуть бути вщносно легкими, тому лiкар може не-дооцiнити небезпеку ситуацп [23].
Найчастше першими проявами iнтоксикацГi е пщвищення глибоких сухожильних рефлексiв i м'язовi посмикування. Передозування проявляеться загальною слабюстю, металевим присмаком у рои, спрагою й сух1стю в роп, перiодичною п-персалiвацiею, вираженим тремором, дизартрiею, атаксiею, нiстагмом, нудотою, блюванням, дiареею (переважно водяниста з кров'ю), сплуташстю свь домостi, занепокоенням, сонливютю й дизартрiею, у разi подальшого зростання штоксикацп — фас-цикулярними посмикуваннями м'язiв, мюклону-сом, судомами, комою, серцевими аритм1ями. Чим довше зберiгаеться токсичний рiвень лiтiю в кров^ тим бшьша ймовiрнiсть необоротних змiн ЦНС [5, 12, 24].
Для тяжкого отруення характерш як загальш, так i неврологiчнi симптоми: нудота, блювання, дiа-рея, ниркова недостатнють, пщвищення нервово-м'язово! збудливосп або м'язова слабк1сть, атаксiя, дизартр1я, тремор, сплутанiсть свiдомостi, делiрiй, галюцинаци, епiлептичнi напади й ступор, розлади зору, хореоатетоз. Описанi випадки тривало1 коми й iнтолерантностi до глюкози. Тяжке отруення лтем може також стати причиною смерть У хворих, яю пережили тяжке отруення лтем, може розвинутися тривала мозочкова атак^ й тяжка антеградна амне-з1я. Тяжка iнтоксикацiя лiтiем нагадуе за клтчни-ми ознаками iнтоксикацiю при передозуванш бар-бiтуратами; смерть настае вщ пригнiчення дихання [24, 28].
^т
При гострому OTpyeHHi лiтieм мiшенями шкщли-вого впливу також е шкiра (токсичний дерматит) i слизовi оболонки. Слiд вщмиити, що при отрyеннi лiтiем не уражаеться дихальна система [15].
НайбГльш частi й неприемнi симптоми хрошчно! штоксикацп — тремор пальцiв рук, запаморочення, сонливiсть, в1дчуття втоми, м'язова слабкють, спра-га й пол1ур1я. При хрон1чн1й штоксикацп лiтiем мае мюце ураження нирок — нефрогенний нецукровий д1абет та тyбyлоiнтерстицiальний нефрит. Розвиваеться хрошчна ниркова недостатнють [23].
Страждають також серцево-судинна система (аритм1я, зниження артерiального тиску) й щитопо-дiбна залоза (пригнiчення вироблення тиреощних гормон1в), може спостерiгатися гшотерм1я. Необо-ротн1 психоневрологiчнi порушення при хрошчно-му отрyеннi лiтiем в1дом1 як синдром SILENT (вГд англ. Syndrome of Irreversible Lithium-Effectuated Neurotoxicity — синдром викликано! лтем необо-ротно! нейротоксичностi) [18]. в1н характеризуемся неврологiчними й псих1чними розладами, як1 ви-кликанi прийомом лтю за вщсутносп попередшх неврологiчних захворювань i зберiгаються не мен-ше в1д 2 м1с. п1сля вщмши препарату. хвор1 з пси-х1чними порушеннями зазвичай приймають кiлька препарапв, тому в1ддален1 неврологiчнi порушення описан в основному при прийом1 лтю одночасно з шшими лiкарськими препаратами (нейролептиками, карбамазешном, фениошом, вальпроевою кислотою). Для синдрому SILENT характерне на-самперед ураження мозочка. Фактором ризику е гiпертермiя, що попршуе прогноз при отруеннях лiтiем [24].
Дiагностика та л1кування. л1т1й широко застосо-вуеться в кл1н1чн1й псих1атричнш практицi. Рiвень л1т1ю в кров! пщлягае пост1йному контролю при ви-користаннi лiкарських форм довготривало! дц. Не-обхГдно враховувати, що концентрацiя л1т1ю в кров1 може не вщображати його концентрацiю в ЦНС. Важливо пiдкреслити також, що рiвень л1т1ю необ-х1дний для дiагностики отруення, але не для корек-цп терапГi. Пробiрка з кров'ю не повинна мютити л1т1й (наприклад, як антикоагулянт гнод1 викорис-товують лiтiевy сГль гепарину): це може привести до завищених або хибнопозитивних результат1в [25].
При пГдозр1 на симптоми штоксикацп сл1д при-пинити прийом лтю й негайно вим1ряти його кон-центрац1ю в плазм1 кров1. Р1вень л1т1ю необхГдно ви-м1ряти як м1н1мум дв1ч1 з штервалом не менше в1д 4 годин, причому другий зам1р повинен бути нижчим, н1ж перший. При стандартному токсиколопчному дослГдженн1 л1т1й не виявляеться, тому визначен-ня його сироватково! концентрацГi треба замовля-ти спещально. При хрон1чному отруенн1 виражена симптоматика спостер1гаеться вже при сироватко-в1й концентрацп л1т1ю близько 3—4 ммоль/л, а при гострому вона може бути м1зерною навиъ при концентрацп 8 ммоль/л i вище. ОскГльки при отруенн1 всмоктування л1т1ю може спов1льнюватися, його сироваткову концентращю слГд визначати к1лька раз1в [25, 26].
При легкому ступеш ГнтоксикацГ! слГд тим-часово припинити прийом лтю до нормалГзацГ! концентрацГ!. Якщо причини пГдвищення концен-трацГ! не знайдено, слГд перевГрити роботу нирок — провести аналГз сечГ й визначити клГренс креатиш-ну [3, 27].
При лабораторному дослщженш виявляють лейкоцитоз, гшергакемго, альбумГнурГю, глюко-зурГю, а також полГурго й гГпоосмоляльнГсть сечГ (ознаки нефрогенного нецукрового дГабету). Елек-трокардюграф1я виявляе синусову тахГкардГю або брадикардш, сплощенГ або ГнвертованГ зубщ Т, атрГовентрикулярну блокаду, подовження штервалу РТ. Необхщно зробити токсикологГчне обстеження для того, щоб з'ясувати, яю ще препарати приймав хворий. Це особливо важливо в разГ навмисного пе-редозування [4].
При ГнтоксикацГ! середнього ступеня тяжкостГ хворий повинен бути госпГталГзований. Перша до-помога: всередину натрго хлорид (кухонна сГль) Г розчин калГю хлориду. Необхвдно кГлька разГв на день вимГрювати концентрацГю лГтГю в плазмГ кровГ При вГдсутностГ серцево! й нирково! недостатностГ для швидкого зниження концентрацГ! лтю часто е ефективним введення фГзюлопчного розчину вну-трГшньовенно зГ швидкГстю 150—200 мл на годину. Даний метод безпечний при адекватному дГурезГ Якщо пГсля прийому лГтГю минуло не бГльше нГж 4 год, проводять заходи з видалення отруйно! ре-човини з шлунково-кишкового тракту. Активоване вугГлля погано адсорбуе лтй [25]. Блювання зазви-чай виникае спонтанно, Г тому перш за все прово-дять промивання шлунка й кишечника (особливо при отруенш препаратами тривало! дГ!). ОскГльки в шлунковому соку часто виявляеться висока кон-центрацГя лГтГю, показана тривала асшрац1я шлун-ка. При епГлептичних нападах, пригшченш ЦНС, артерГальнГй гГпотонГ! й аритмГях лГкування патоге-нетичне. При сироватковГй концентрацГ! лГтГю бГль-ше вщ 2 ммоль/л Г наявностГ клГнГчних проявГв для корекцГ! гГповолемГ! вводять фГзГологГчний розчин в/в. Для збГльшення нирково! екскрецГ! лГтГю про-водять форсований дГурез з олужненням сечГ. ЛГку-вання нефрогенного нецукрового дГабету включае вщмшу лтю, вщновлення водного та електролГтно-го балансу [28].
Не слщ застосовувати форсований дГурез петльо-вими дГуретиками, осмотичними засобами, ГнгГбГто-рами карбоангГдрази або ГнгГбГторами фосфодГесте-рази (амшофшн) для прискорення елГмГнацГ! лГтГю. Першочергова екскрецГя лГтГю дещо посилюеться, проте потГм розвиваеться зневоднення й пГдвищу-еться реабсорбцГя лГтГю [26, 28].
Якщо хворий знаходиться в станГ коми або ступору, у першу чергу слГд забезпечити прохГднГсть дихальних шляхГв (при необхГдностГ — з ГнтубацГею) Г кардГореспГраторну допомогу.
Якщо концентрацГя лГтГю не перевищуе 3 ммоль/л Г ознаки ГнтоксикацГ! вираженГ слабо, можна скоригувати порушення водно-електролГт-ного балансу й нормалГзувати дГурез, вводячи фГзю-
логiчний розчин 3i швидюстю 150—200 мл/год (при адекватному дiурезi). У випадках, коли концентра-цiя лiтiю перевищуе 3 ммоль/л i ознаки iнтоксикацГi вираженi значно, а також у випадках зниженого дг-урезу або нирково! недостатност необхщно негайно провести дгалгз. Якщо концентрация лтю вище вгд 4 ммоль/л i не знижуеться протягом декГлькох годин при швидкост введення фГзюлопчного розчину 250 мл/год, дГалГз проводиться незалежно вщ клтч-них проявГв. ГемодГалГз показаний при тяжких не-врологГчних порушеннях, включаючи пригнГчення свГдомостГ, а також при нирковГй недостатностГ та Гнших факторах, що ускладнюють Гнтенсивну Гнфу-зшну тератю [11, 15, 18].
НайбГльш ефективним методом е гемодГалГз, од-нак можна застосовувати й менш ефективний пе-ритонеальний дГалГз. Шсля проведення дГалГзу лтй надходить у кров з тканин, тому необхщно визна-чати концентрацГю лГтГю в плазмГ кровГ. Якщо через 6 годин шсля дГалГзу концентрацГя лтю знизилася до 1,0 ммоль/л або менше, можна припиняти проведення дГалГзу. При отруенш лтем ефективш ре-зультати можуть дати безперервний вено-венозний гемодГалГз Г гемодГафГльтрацГя. У випадках, коли передозування загрожуе смертю, вдаються до нир-кового гемодГалГзу або гемоперфузГ! з активованим вугГллям, але штоксикацГя рщко бувае настГльки значною, щоб виникла необхвднють у цих процедурах [25].
Отже, навГть при дотриманш правильних тера-певтичних або профГлактичних (пГдтримуюючих) концентрацГй лГтГю в органГзмГ його побГчнГ ефек-ти можуть бути тяжкими. Проте слГд вщзначити, що об'ективно позитивш змши при лтевш терапГ! (якщо вона устшна) набагато перевершують нега-тивний вплив можливих побГчних ефектГв. ПрофГ-лактика препаратами лГтГю в пацГентГв Гз бГполяр-ними афективними розладами часто призводить до радикально! змши життя цих хворих [24, 28]. Афективш етзоди (мани й депресГ!) слабшають, ви-никають рГдше або навГть зникають повнютю. Це позитивно впливае на працездатшсть, сошалГзацго й загальну яюсть життя хворих. Стан пашенпв стае бГльш стшким Г безпечним, зникае очГкування по-пршення, гостталГзацГ!.
Список лператури
1. Джадд Л.Л. Терапевтическое использование психотропных средств // Браунвальд Е., Иссельбахер К.Дж., Петерсдорф Р.Г. Внутренние болезни. — М.: Медицина, 1997. — Т. 10. — C. 27-45.
2. Шейдер Р.Г. Маниакально-депрессивный психоз // Психиатрия / Под ред. Шейдера Р. (пер. с англ. Пащенко-ва М.В. при участии Вельтищева Д.Ю.; под ред. Алипо-ва Н.Н.). — М.: Практика, 1998. — C. 11-45.
3. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии: [Пер. с англ.] / Под ред. С.Д. Энна и Дж.Т. Койла. — М.: Медицинское информационное агентство, 2007. — 800 с.
4. Джекобсон Дж.Л., Джекобсон А.М. Секреты психиатрии. Пер. с англ. / Под общ. ред. акад. РАМНП.И. Сидорова. — 2-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 576 с.
5. Подкорытов В.С., Чайка Ю.Ю. Депрессии. Современная терапия. — Харьков: Торнадо, 2003. — 352 с.
6. Морозова М.А. Новые подходы к лечению депрессий при аффективных расстройствах биполярного типа // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — Т. 3, № 1. — C. 2-15.
7. Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Ч. II) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — № 1. — С. 20-25.
8. Рустанович А.В., Шамрей В.К. Клиническая психиатрия в схемах, таблицах и рисунках. — Издание 3-е, перераб. и доп. — СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2006. — 216 с.
9. Петрова Т.Р., Сибицкий В.В. и др. Опыт клинического применения лития оксибутирата у больных с нарушениями ритма сердца // Терапевтический архив. — 1987. — № 6. — С. 115-119.
10. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Побочные действия препаратов лития // Аффективные психозы. — Л.: Медицина, 1988. — 264 с.
11. Клинические рекомендации по терапии маниакальных и смешанных состояний при биполярном расстройстве (проект) // Современная терапия психических расстройств. — 2007. — Т. 4. — С. 33-46.
12. Ильин Н.В. и др. Коррекция нейтропении карбонатом лития при лучевом лечении больных гранулематозом // Тер. арх. — 1986. — № 9. — С. 65-67.
13. Geddes J.R., Burgess S., Hawton K. et al. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: Systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // The American Journal ofPsychiatry. — 2004. — 161(2). — P. 217-222.
14. Bauer M. et al. Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the Use of Lithium to Augment Antidepressant Medication in Continuation Treatment of Unipolar Major Depression // Am. J. Psychiatry. — 2000. — 157. — P. 429-435.
15. Bauer M., Dopfmer S. Lithium Augmentation in Treatment-Resistant Depression: Meta-Analysis of Placebo-Controlled Studies // Journal of Clinical Psychopharmacology. — 1999. — 18(5). — P. 123-213.
16. Malhi G.S., Tanious M. Optimal Frequency of Lithium Administration in the Treatment of Bipolar Disorder // CNS Drugs. — April 2011. — 25(4). — P. 289-298.
17. Nieper H.A. The clinical applications of lithium orotate. A two years study //Agressologie. — 1973. — 14(6). — P. 47-81.
^m
18. Kamienski C.W. (consultant), McDonald D.P., Stark M.W., Papcun J.R. Lithium and Lithium Compounds // Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. — V. 15. — P. 139-140.
19. DoongajiD.R., Jathar V.S., Satoskar R.S. Manic depressive psychosis in India and the possible role of lithium as a natural prophylactic. I Hypothesis // Journal of Postgraduate Medicine. — 1980. — 26(1). — P. 34-38.
20. Gielen M., Tiekink ERT. The history of lithium therapeutics // Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine. — John Wiley & Sons, 2005. — P. 3-4.
21. Shosuke Watanabe, Hiroshi Ishino, Saburo Otsuki. Lithium Ion and Affective Psychoses // Psychiatry and Clinical Neurosciences. — 1974. — 28(4). — P. 267-305.
22. Marmol F. Lithium: bipolar disorder and neurodegenerative diseases Possible cellular mechanisms of the therapeutic effects of lithium // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2008. — 32(8). — P. 61-71.
23. Mitchell P.B., Hadzi-Pavlovic D. Lithium treatment for bipolar disorder (PDF) // Bulletin of the World Health Organization. — 2000. — 78(4). — P. 15-72.
24. Baum A.E. et al. A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder (Genome-wide association study of bipolar disorder) // Mol. Psychiatry. — 2008. — 13. — P. 197207.
25. Ryves W.J. et al. Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibition by Lithium and Beryllium Suggests the Presence of Two Magnesium Binding Sites// Biochem. Biophys. Res. Comm. — 2002. — V. 290, № 3. — P. 967-972.
26. Freland L., Beaulieu J.M.M. Inhibition of GSK3 by lithium, from single molecules to signaling networks//Frontiers in molecular neuroscience. — 2012. — V. 5. — P. 14-19.
27. Richter D.L. et al. Differential sensitivity of fungi to lithium chloride in culture media // Mycological Research. — 2008. — 112(6). — P. 717-724.
28. Drone B. et al. Lithium gluconate in the treatment of seborrhoeic dermatitis: a multicenter, randomised, double-blind study versus placebo // Eur. J. Dermatol. — 2002. — 12(6). — P. 49-52.
Отрuмано 03.11.2017 ■
Арустамян О.М., Ткачишин B.C., КондратюкВ.Е.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Резюме. Препараты лития — психотропные лекарственные средства из группы нормотимиков. Их важнейшее значение заключается в лечении аффективных расстройств, прежде всего маниакальных фаз биполярного расстройства, а также в профилактике его обострений и лечении тяжелых и резистентных депрессий, они способны предотвращать самоубийства. В основе лечения препаратами лития биполярных расстройств лежит их свойство селективно ингибировать киназу-3-гликогенсинтетазу путем конкуренции с ионами магния. Литий — щелочной металл, поэтому в медицине он применяется в виде солей, в основном в виде карбоната, а также цитрата,
Применение солей лития в медицине и признаки отравления ими
сукцината, оротата, хлорида и сульфата лития. Кроме области психиатрии литий и его соединения применяются в производстве пластмасс, органическом синтезе, стеклодувной промышленности, фармацевтической химии. Отравление литием в психиатрической практике часто имеет ятрогенную природу. Литий влияет на высвобождение серотонина и чувствительность рецепторов, а также модулирует действие норадреналина. В настоящее время считается, что механизм действия лития связан с истощением запасов инозитола в центральной нервной системе (ЦНС). Неврологический симптомокомплекс отравления литием состоит из атаксии, ухудшения зре-
ш
ния, потери памяти, головокружения, потери ориентации, судорожных припадков, мышечных подергиваний, ступора и комы. Чем дольше сохраняется токсичный уровень лития в крови, тем больше вероятность необратимых изменений ЦНС. При интоксикации литием больной должен быть госпитализирован. Первая помощь: внутрь натрия хлорид и раствор калия хлорида. Необходимо несколько раз в день измерять концентрацию лития в плазме крови. Для быстрого снижения концентрации лития часто эффективно введение физиологического раствора внутривенно со скоростью 150—200 мл в час. Прежде всего проводят промывание желудка и кишечника (особенно при отравлении препаратами длительного действия).
Так как в желудочном соке часто оказывается высокая концентрация лития, показана длительная аспирация желудка. При эпилептических припадках, угнетении ЦНС, артериальной гипотонии и аритмиях лечение патогенетическое. Наиболее эффективным методом является гемодиализ. Однако нужно отметить, что объективные положительные изменения при литиевой терапии (если она успешна) намного превосходят негативное влияние возможных побочных эффектов.
Ключевые слова: соли лития; биполярные аффективные расстройства; маниакальное состояние; депрессия; отравления солями лития; лития оксибутират; психиатрия; острые и хронические интоксикации
O.M. Arustamian, V.S. Tkachishin, V.E. Kondratiuk Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
The use of lithium salts in medicine and symptoms of the poisoning with them
Abstract. Lithium preparations are psychotropic medicines from the group of mood stabilizers. Their major importance is the treatment of affective disorders, primarily manic phases of bipolar disorder, as well as prevention of its exacerbations and therapy of severe and resistant depressions, they also can prevent suicide. Treatment of bipolar disorders with lithium drugs is based on their ability to inhibit selectively kinase-3-glyco-gen synthase by competition with magnesium ions. Lithium is an alkali metal, therefore in medicine it is used in the form of salts, mainly carbonate, as well as citrate, succinate, oro-tate, chloride and lithium sulphate. In addition to psychiatry, lithium and its compounds are used in the production of plastics, organic synthesis, glass blowing industry, pharmaceutical chemistry. Lithium poisoning is often of iatrogenic nature in psychiatric practice. Lithium affects the release of serotonin and receptor sensitivity, and modulates the action of norepinephrine. At present, it is believed that the mechanism of lithium action is associated with inositol depletion in the central nervous system. The neurological symptoms of lithium poisoning include: ataxia, impaired vision, memory loss, dizziness, loss of orientation, convulsive seizures, mus-
cle twitching, stupor and coma. The longer the toxic level of lithium in the blood persists, the greater the likelihood of irreversible changes in the central nervous system. Patient with lithium intoxication must be hospitalized. First aid: sodium chloride and potassium chloride solution per os. It is necessary to measure the concentration of lithium in the blood plasma several times a day. To reduce the concentration of lithium rapidly, it is often effective to administer the physiological solution intravenously at a rate of 150—200 ml per hour. First of all, gastric and intestinal lavage should be done (especially with long-acting drug poisoning). Since gastric juice often has a high concentration of lithium, prolonged aspiration of the stomach is indicated. Pathogenetic treatment to be carried out in epileptic seizures, central nervous system depression, arterial hypotension and arrhythmias. The most effective method is hemodialysis. However, it should be noted that objectively positive changes in lithium therapy (if it is successful) far exceed the negative impact of possible side effects. Keywords: lithium salts; bipolar affective disorders; manic state; depression; lithium salt poisoning; lithium hydroxybuty-rate; psychiatry; acute and chronic intoxications
