CC BY
372
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
ПРИМЕНЕНИЕ СИСТЕМНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (С ПОЗИЦИЙ МЕЖДУНАРОДНЫХ И РОССИЙСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ)
УДК 616.98:578.834.1:577.175.53
14.01.02 — эндокринология; 14.01.04 — внутренние болезни Е. В. Макарова12, Л. В. Тюрикова1, H.A. Любавина1
^ГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; 2ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт гигиены и профпатологии», Нижний Новгород
Системные глюкокортикостероиды (ГКС) вызывают глобальный интерес в качестве потенциально эффективного средства для лечения новой коронавирусной болезни 2019 г. Кортикостероиды показали преимущество по влиянию на краткосрочную летальность у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. Предварительные результаты использования ГКС при COVID-19 обнадеживают, однако роль их остается спорной.
В обзоре представлены данные клинических исследований (RECOVERY и других), систематических обзоров и ме-та-анализов по эффективности и безопасности использования системных кортикостероидов при COVID-19. Показано место системных ГКС в международных и российских клинических рекомендациях по лечению C0VID-19. Обсуждаются практические аспекты их применения: препараты и дозировки, способы введения, сроки начала терапии и ее продолжительность, потенциальные нежелательные эффекты и др. Кортикостероиды сегодня широко используются у пациентов с C0VID-19 во всем мире, и требуются дальнейшие клинические испытания для разрешения спорных вопросов.
Ключевые слова: коронавирус; C0VID-19; кортикостероиды.
THE USE OF SYSTEMIC CORTICOSTEROIDS IN NEW CORONAVIRUS INFECTION (FROM THE STANDPOINT OF INTERNATIONAL AND RUSSIAN RECOMMENDATIONS)
E.V. Makarova12, L.V. Tyurikova1, N.A. Lyubavina1
^rivolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod;
2l\lizhny Novgorod research Institute for hygiene and occupational pathology, Nizhny Novgorod
Systemic gLucocorticosteroids (GC5) are of global interest as a potentially effective treatment for COVID-19. Corticosteroids have shown an advantage in affecting short-term mortality in patients with severe and extremely severe COVID-19. The preliminary results of using GC5 in COVID-19 are encouraging, but their role remains controversial.
The review presents data from clinical trials (RECOVERY and others), systematic reviews and meta-analyzes on the efficacy and safety of the use of systemic corticosteroids in COVID-19. The place of systemic corticosteroids in the international and Russian clinical guidelines for the treatment of COVID-19 is presented. The practical aspects of their use are discussed: drugs and dosages, routes of administration, timing of therapy initiation and its optimalduration, potentially undesirable effects, etc. Corticosteroids are widely used today in patients with COVID-19 around the world, and further clinicaltrials are required to resolve controversial issues. Keywords: coronavirus; COVID-19; corticosteroids.
При новой коронавирусной инфекции было испытано множество терапевтических подходов, включая применение системных глюкокортикостероидов (ГКС). Оказывая иммуномодулирующее действие, системные ГКС способны ограничивать гипервоспалительный ответ, который играет важную роль в патофизиологии тяжелой формы заболевания.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ СИСТЕМНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ COVID-19 В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
В ранних рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) применение системных ГКС у больных с вирусной пневмонией зависело от конкретной клинической ситуации (рефрактерный шок, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)); однако эти рекомендации были основаны на доказательствах, отнесенных к категории слабых.
Настороженная позиция по поводу кортикостерои-дов в начале пандемии имела свои основания, поскольку существуют сообщения как о положительных, так и об отрицательных эффектах кортикосте-роидов при других легочных инфекциях. Если при пневмоцистной пневмонии терапия преднизолоном снижает риск дыхательной недостаточности и смерти [1], то при тяжелой гриппозной пневмонии лечение кортикостероидами чаще приводит к неблагоприятным клиническим исходам, включая вторичную бактериальную инфекцию и смерть [2, 3]. При вспышках других коронавирусных инфекций (ближневосточного респираторного синдрома [MERS] и тяжелого острого респираторного синдрома [SARS]) кортико-стероидная терапия не показала преимуществ в отношении выживаемости, но была ассоциирована с нежелательными явлениями (гипергликемия, оппортунистические инфекции, задержка выведения вируса) [4, 5]. Опубликованные в 2020 г. результаты рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) и мета-анализа 7 РКИ продемонстрировали, что при ОРДС применение кортикостероидов сокращает продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и снижает летальность [6-8].
В исследовании RECOVERY (6425 пациентов) впервые было показано, что использование дексаметазо-на, в отличие от стандартного лечения, снижает 28-дневную летальность госпитализированных пациентов с COVID-19, которым требуется оксигенотера-пия или ИВЛ (скорректированный по возрасту относительный риск (ОР) 0,83; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75-0,93; р<0,001) [9].
Проспективный мета-анализ рабочей группы ВОЗ по оперативной оценке фактических сведений в отношении лечения COVID-19 (Rapid Evidence Appraisal For COVID-19 Therapies, REACT) объединил данные семи исследований с участием 1703 пациентов c тяжелым течением COVID-19, получавших высоко-
поточную кислородотерапию, ИВЛ, экстракорпоральную мембранную оксигенацию или госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Использование системных ГКС привело к снижению 28-дневной летальности по сравнению со стандартной терапией или плацебо (суммарный ОР 0,66; 95% ДИ 0,53-0,82; р<0,001) [10].
Результаты исследования RECOVERY и мета-анализа рабочей группы REACT с учетом данных по безопасности глюкокортикоидов при других респираторных инфекциях и ОРДС явились основанием для включения системных ГКС в рекомендации ВОЗ по лечению пациентов с тяжелым течением COVID-19 (от 2 сентября 2020 г.) [11], а также в национальные ре -комендации разных стран, в том числе российские рекомендации (от 3 сентября 2020 г.).
В дальнейшем влияние кортикостероидов на исходы новой коронавирусной инфекции было изучено в мета-анализах, выполненных рабочими группами E.J. Cano [12] и J. van Paassen [13], каждый из которых включил более 20 тыс. больных. Было подтверждено снижение краткосрочной летальности и потребности в ИВЛ у госпитализированных больных с тяжелой COVID-19, получавших системные ГКС. Различий эффективности и безопасности при применении высоких или низких доз ГКС не было, однако данные о продолжительности выделения вируса SARS-CoV-2 противоречивы.
Вместе с тем, у ряда клиницистов сохраняются сомнения в пользе ГКС. Так, по данным мета-анализа 41 исследования, проведенного Р. Budhathoki и соавт. [14], у пациентов с тяжелым течением COVID-19 шансы получить кортикостероиды почти в 5 раз выше, но их использование по сравнению с группой стандартной терапии связано с более высоким риском смерти (ОР 2,01; 95% ДИ 1,12-3,63), замедленным выздоровлением и длительной госпитализацией.
Данные о безопасности системных кортикостероидов при COVID-19 носят в основном косвенный характер и основываются на анализе данных, полученных в популяциях пациентов с ОРДС, внебольничной пневмонией и сепсисом, что обусловливает невысокую степень достоверности доказательств. Тем не менее прием ГКС не сопровождался увеличением риска нежелательных явлений, за исключением гипергликемии и гипернатриемии.
Таким образом, эффективность и безопасность кортикостероидов при новой коронавирусной инфекции остаются предметом интенсивной дискуссии и требуют дальнейших исследований.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ
В патогенезе COVID-19 играют роль два основных процесса. На ранних стадиях заболевание в первую очередь обусловлено репликацией коронавируса
SARS-CoV-2. Позже, в ходе прогрессирования инфекции, может развиться массированная активация иммунной системы, которая приводит к вторичному синдрому активации макрофагов / гемофагоцитар-ному лимфогистоцитозу с развитием цитокинового шторма. Неконтролируемая воспалительная реакция вызывает повреждение тканей и мультиорган-ную дисфункцию [15].
Исходя из представлений о патогенезе COVID-19, можно ожидать, что противовирусная терапия окажет максимальный эффект на ранних сроках заболевания, в то время как иммуносупрессивные / противовоспалительные методы лечения будут наиболее действенными на более поздних стадиях COVID-19, способствуя подавлению гиперактивации иммунной системы.
Системные кортикостероиды способны ограничивать гипервоспалительный процесс путем модуляции иммунного ответа. Они ингибируют все фазы воспаления, угнетают синтез провоспалительных медиаторов, содержание которых при цитокиновом шторме увеличено и связано с риском развития ОРДС, сепсиса и неблагоприятных исходов COVID-19.
Известны три основных механизма действия кор-тикостероидов [16]:
1) прямое подавление экспрессии провоспалитель-ных генов за счет связывания глюкокортикоидных рецепторов GRa с глюкокортикоид-чувствительными элементами;
2) косвенное влияние на экспрессию генов за счет взаимодействия глюкокортикоидных рецепторов с другими факторами транскрипции (например, ядерного фактора транскрипции NF-kB);
3) влияние, опосредованное глюкокортикоидными рецепторами, на каскады вторичных мессенджеров.
Следует учитывать, что для проявления полного эффекта кортикостероидов требуется несколько часов [17].
Нужно отметить, что использование системных ГКС является недорогим и доступным вмешательством, которое может применяться в глобальном масштабе.
ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ COVID-19
Рекомендации по применению системных кортикостероидов у больных COVID-19, разработанные международными и российскими организациями и медицинскими обществами, суммированы в таблице 1 [11, 12, 17-19].
I. Показания к применению системных кортикостероидов при COVID-19 (в международных и российских рекомендациях)
Комиссией ВОЗ были разработаны следующие рекомендации для назначения системных ГКС [11]:
1. Использование системных ГКС рекомендуется
больным с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 (доказательства среднего качества, настоятельная рекомендация).
Критерии тяжелого течения заболевания (хотя бы один критерий, по рекомендациям ВОЗ): сатурация крови <90% при дыхании атмосферным воздухом (интерпретация должна быть индивидуальной в зависимости от исходной дыхательной функции и динамики симптомов); частота дыхания >30 в минуту у взрослых и детей старше 5 лет, >40 в минуту у детей от 1 до 5 лет, >50 в минуту у детей в возрасте 2-11 мес или >60 в минуту у детей до 2 мес; симптомы дыхательной недостаточности (усиление работы вспомогательной дыхательной мускулатуры, невозможность произнести целое предложение на одном выдохе, «абдоминальный парадокс»; у детей — выраженное втяжение нижней части грудной клетки, центральный цианоз и др.).
Крайне тяжелое или критическое течение заболевания: тяжелый ОРДС, сепсис, септический шок, другие клинические состояния, требующие поддержания жизненно важных функций с помощью вентиляции легких (неинвазивной или инвазивной) или введения вазопрессоров.
2. Больным с нетяжелым течением COVID-19 (отсутствуют критерии тяжелого или критического течения) системные кортикостероиды не рекомендуются (доказательства низкого качества, условная рекомендация).
Если ГКС были назначены ранее по другим показаниям (аутоиммунные заболевания, обострение бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких и др.), прекращать лечение не следует. Также показанием для включения кортикостероидов является ухудшение состояния пациента с изначально нетяжелым течением COVID-19.
Согласно российским рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (версия 10, 08.02.2021), ГКС являются препаратами первого выбора для лечения больных с вторичным синдромом активации макрофагов / ге-мофагоцитарным лимфогистоцитозом при COVID-19; не рекомендуется использовать ГКС для лечения легкой и умеренной степени тяжести течения COVID-19, в том числе в амбулаторных условиях [17].
II. Препараты и дозировки
Сегодня наибольшей доказательной базой при COVID-19 обладает дексаметазон (исследование RECOVERY). Другие кортикостероиды изучались в нескольких небольших рандомизированных контролируемых исследованиях, и доказательства их эффективности при лечении COVID-19 не так надежны. Тем не менее, наряду с дексаметазоном, могут быть использованы и другие ГКС, такие как преднизон, ме-тилпреднизолон или гидрокортизон. В настоящее время проводится исследование по сравнению эф-
Таблица 1
Рекомендации по применению кортикостероидов при СОУЮ-19 [11, 12, 17-19]
Организация Дата Характеристики больных СОУШ-19 Рекомендуемая доза Уровень доказательности
Прогрессивное ухудшение Национальный 020 показателей оксигенации, комитет здравоох- .20 быстрое прогрессирование „ т „ Метилпреднизолон 1-2 мг/кг в сутки в течение 3-5 дней Консенсус экспертов ранения Китая (7-я .0 рентгенологической картины версия) [12] 04 и чрезмерная воспалительная реакция
Кампания за выживание при сепсисе: 20 Общество реанима- ™ п ,,пп пплг г / Слабая рекомендация, доказа- , X - Пациенты на ИВЛ и с ОРДС Гидрокортизон 200 мг/сут тологов / Европей- .0 тельства низкого качества ское респираторное 28 общество [12]
о Американское обще- 202 ство инфекционных сп болезней [12] и^ 2 Пациенты в критическом состо- Сильная рекомендация (пациен- янии с тяжелым заболеванием, _ г „ , , ты в критическом состоянии) / „-_„,„, , Дексаметазон 6 мг в течение 10 дней (или до выписки) или эквива- г , (ЬрО, <94% на воздухе), кото- условная рекомендация (тяжелое 4 ^ 2 , ' ' лентная доза других кортикостероидов ' , ^ , 4 рым требуется кислородная заболевание), умеренная досто- поддержка, ИВЛ или ЭКМО верность доказательств
Пациенты без гипоксемии, , „ Условная рекомендация, низкая которым не требуется кисло- Прием кортикостероидов не рекомендован г достоверность доказательств родная поддержка
Национальные й институты здоровья .20 СоединенныхШта- о тов Америки [19] й Сильная рекомендация, высококачественные доказательства Пациенты на ИВЛ или которым _ . . , , , , .. , г Дексаметазон 6 мг/сут (или альтернативные кортикостероиды) в те- (пациенты на ИВЛ). Сильная требуется кислородная " .. „ ^ ги/ чч / чение 10 дней или до выписки из больницы рекомендация, доказательства поддержка среднего качества (пациенты на кислородной поддержке)
Пациенты,которым не требу- п г у Прием кортикостероидов не рекомендован ется кислородная поддержка Сильная рекомендация, высококачественные доказательства
о Всемирнаяоргани- о зация здравоохране- 9.2 Пациенты с тяжелым Дексаметазон 6 мг/сут или альтернативные кортикостероиды: метил- Настоятельная рекомендация, и крайне тяжелым течением преднизолон 8 мг каждые 6 ч (или 16 мг каждые 12 ч) или гидрокорти- доказательства умеренной заболевания зон 50 мг каждые 8-12 ч в течение 7-10 дней степени
ния [11] .0 2. о Пациенты с нетяжелым тече- „ , Применение системных кортикостероидов не рекомендуется нием заболевания Условная рекомендация, доказательства низкого качества
Американское торакальное общество / Европейское респираторное общество [18]
Госпитализированные пациенты с пневмонией COVЮ-19, которым требуется кислородная поддержка, ИВЛ или ЭКМО
Министерство здравоохранения Российской Федерации (10-я версия временных рекомендаций) [17]
Госпитализированные пациенты: цитокиновый шторм
Легкое и среднетяжелое течение
Дексаметазон 6 мг в день в течение 10 дней (или альтернативные кортикостероиды: солумедрол 40 мг в день). Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам, нуждающимся лишь в небольшом количестве дополнительного кислорода; находящимся на ИВЛ пациентам старше 70 лет; больным с сахарным диабетом
Дексаметазон (раствор) 8-20 мг/сут внутривенно в зависимости от тяжести состояния пациента за 1-2 введения. При нарастании ферритина, С-реактивного белка (СРБ), цитопении: по 20 мг внутривенно в два введения в течение не менее 3 дней с последующим постепенным снижением дозы. Снижение дозы начинается при условии уменьшения уровня ферритина сыворотки крови не менее чем на 15%. Метилпреднизолон (раствор) 1 мг/кг на введение внутривенно каждые 12 ч в течение 3 сут, с постепенным снижением дозы на 20-25% на введение каждые 1-2 сут в течение 3-4 сут, далее на 50% каждые 1-2 сут до полной отмены.
При нарастании ферритина, СРБ, цитопении — по 125 мг на внутривенное введение каждые 6-8 ч с последующим постепенным снижением дозы. Снижение дозы начинается при условии уменьшения уровня ферритина сыворотки крови не менее чем на 15%. Метилпреднизолон (таблетки) 6-12 мг — однократно утром, после приема пищи, за 12 ч до начала снижения дозы метилпреднизолона для внутривенного введения, в течение 7 дней, с 8-го дня постепенное снижение дозы на 2 мг в сутки. Снижение дозы ГКС начинается при стабилизации состояния (купирование лихорадки, стабильное снижение уровня СРБ, ферритина, печеночных трансаминаз, лактатдегидро-геназы сыворотки крови).
Гидрокортизон (раствор) 50-100 мг внутривенно (болюсно) с последующим медленным внутривенным введением в течение часа в дозе 200 мг в сутки — только при надпочечниковой недостаточности
Не рекомендуется использовать ГКС для лечения легкой и умеренной степени тяжести течения COVID-19, в том числе в амбулаторных условиях
Консенсус экспертов
Консенсус экспертов
Примечание: ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация.
фективности дексаметазона и метилпреднизолона при умеренной и тяжелой COVID-19 (NCT04603729). Кортикостероиды различаются по активности и фар-макокинетическим параметрам. Эквивалентные дозы, период полувыведения и частота приема кортикостероидов в соответствии с рекомендациями Национальных институтов здравоохранения Соединенных Штатов Америки [19] представлены в таблице 2. Следует отметить, что в исследовании RECOVERY применялся дексаметазон в дозе 6 мг в день, что ниже, чем рекомендовано российским Министерством здравоохранения (дексаметазон 8-20 мг/сут) (см. табл. 1).
В настоящий момент вопрос о дозировке кортикостероидов не решен окончательно. ВОЗ и другие организации на основании исследования RECOVERY рекомендуют использование низких доз кортикостероидов (дексаметазон 6 мг). С другой стороны, ранние исследования при ОРДС, не связанном с COVID-19, показали эффективность более высоких доз (дексаметазон 20 мг в сутки, метилпредни-золон 1 мг/кг в сутки) [7, 20]. Также преждевременно прекращенные исследования DexaCOVID и CoDEX у пациентов с ОРДС на фоне COVID-19 использовали начальную суточную дозу 20 мг дексаметазона. По мнению ряда авторов, именно эти дозы ГКС обладают полным потенциалом модуляции иммунного ответа путем насыщения глюкокортикоидных рецепторов GRa [21].
III. Пульс-терапия кортикостероидами при COVID-19
Активно изучаются возможности кортикостероид-ной пульс-терапии при новой коронавирусной инфекции. Ретроспективные наблюдательные исследования и РКИ показали, что пульс-терапия метилпредни-золоном (125-500 мг/день внутривенно в течение 2-3 дней) при тяжелом течении COVID-19 уменьшает выраженность системного воспалительного ответа и нарушений свертывания, способствует восстановлению газообмена в легких [22], снижает число инту-
баций и летальных исходов по сравнению со стандартной терапией без ГКС [23, 24]. Еще один ретроспективный сравнительный анализ подтвердил, что пульсовая терапия высокими дозами ГКС (метил-преднизолон 1000 мг в течение 3 дней, затем дексаметазон 8 мг в течение 3-5 дней) оказывает быстрый противовоспалительный эффект, но в то же время увеличивает соотношение «нейтрофилы/лимфоци-ты» и уровень D-димера, что повышает риск тромбоэмболии [25].
Также проводилось сравнение краткосрочной пульс-терапии метилпреднизолоном (250-1000 мг в день в течение одного или нескольких дней подряд) со стандартными дозами (эквивалентными метилпреднизолону 0,5-1,5 мг/кг в день) в ретроспективном когортном исследовании при тяжелой COVID-19, показавшее повышение риска смерти или ИВЛ на фоне высоких доз (скорректированный ОР 2,35; 95% ДИ 1,42-3,90; р=0,001), особенно у пациентов старше 65 лет [26].
Для стратификации пациентов с риском гипервоспалительного ответа при COVID-19, у которых пульс-терапия ГКС способна улучшить выживаемость, предлагается использовать лабораторные маркеры (интерлейкин-6 >40 пг/мл и/или два из следующих параметров: СРБ >100 мг/л, D-димер >1000 нг/мл, ферритин >500 нг/мл и лактатдеги-дрогеназа >300 Ед./л) [27].
Очевидно, оптимальной целью при тяжелой форме COVID-19 должно быть не столько интенсивное подавление иммунного ответа, сколько достижение баланса между контролем гиперактивации врожденного иммунитета и восстановлением дисфункции адаптивного иммунитета, который играет решающую роль в избавлении от вирусной инфекции и регуляции врожденной иммунной системы [28]. Поэтому кортикостероидная терапия должна быть направлена на модуляцию иммунной гиперактивации без подавления адаптивного иммунитета. Кроме того,
Таблица 2
Эквивалентные дозы и кратность приема кортикостероидов (адаптировано из [19])
Кортикостероидный препарат Эквивалентные дозы Период полувыведения Кратность приема Примечания
Длительного действия
Дексаметазон 6 мг (перорально или внутривенно) 36-72 ч 1 раз в день Не обладает минералокортикоидной активностью, оказывает минимальное влияние на баланс натрия и объем жидкости
Средней продолжительности действия
Преднизон 40 мг 12-36ч 1 или 2 раза в день
Метилпреднизолон 32 мг (например, 8 мг каждые 6 ч или 16 мг каждые 12 ч) 12-36ч 1 или 2 раза в день
Короткого действия
Гидрокортизон 150 мг (например, 50 мг каждые 8 ч) 8-12 ч 2-4 раза в день Обычно используется для лечения септического шока у пациентов с СШЮ-19
высокие дозы ГКС бывают связаны с более частыми и серьезными побочными эффектами, включая сопутствующие инфекции, поэтому важно учитывать соотношение пользы и риска при их использовании. В настоящее время продолжаются проспективные исследования с применением разных доз, в том чис -ле проводятся сравнительные испытания высоких и низких доз ГКС при COVID-19 (NCT04509973, NCT04663555).
IV. Способ применения
Кортикостероиды можно вводить как перорально, так и внутривенно. Ранее у больных с пневмонией была установлена достаточно высокая биодоступность перорального дексаметазона, составившая 81% (95% ДИ 54-121%); период полувыведения после перорального введения составлял около 7 ч, а после внутривенного введения — 9 часов [29]. Однако у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением болезни часто нарушается кишечная абсорбция, что снижает биодоступность лекарственных препаратов; поэтому при подозрении на дисфункцию кишечника предпочтительным является внутривенное введение ГКС.
Следует отметить, что однократный прием суточной дозировки более удобен и может положительно сказаться на приверженности к терапии. Также необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия, поскольку кортикостероиды являются умеренными индукторами цитохрома P450 (CYP 3A4).
V. Потенциальные побочные эффекты системных ГКС
К потенциальным побочным эффектам ГКС относятся гипергликемия; повышение артериального давления; эрозивно-язвенное поражение желудка, вторичные инфекции; реактивация латентных инфекций (например, вирусный гепатит, герпес, строн-гилоидоз, туберкулез); психические расстройства; аваскулярный некроз; надпочечниковая недостаточность; периферический отек; миопатия (особенно при использовании с нейромышечными блокатора-ми); задержка элиминации вируса (при использовании ГКС во время вспышек других новых коронави-русных инфекций, MERS и SARS) [11].
VI. Сроки начала терапии
Вопрос о сроках начала от момента дебюта симптомов и продолжительности лечения остается дискуссионным. Данные post hoc анализа не подтвердили гипотезу, согласно которой начало терапии ГКС через 7 и более дней после дебюта заболевания предпочтительнее, чем их назначение в более ранние сроки. На практике момент возникновения симптомов далеко не всегда удается достоверно установить, а признаки тяжелого течения нередко проявляются достаточно поздно.
При решении вопроса о назначении кортикостеро-
идов в первую очередь следует ориентироваться на тяжесть заболевания, а не на время после появления симптомов. В многоцентровом исследовании 213 пациентов было показано, что ранний короткий курс метилпреднизолона (0,5-1,0 мг/кг в сутки) у пациентов с COVID-19 умеренной и тяжелой степени снизил необходимость перевода в ОРИТ, потребность в ИВЛ и смертность [30]. Также ведется поиск лабораторных биомаркеров для стратификации риска СОУЮ-19 и разработки критериев назначения и контроля эффективности кортикостероидной терапии (N^04619693). По данным ретроспективного обсервационного исследования, включившего 1806 госпитализированных пациентов с COVID-19, раннее назначение ГКС у больных с исходным уровнем СРБ >20 мг/дл связано со значительным снижением риска смерти или ИВЛ (ОР 0,23; 95% ДИ 0,08-0,70), в то время как у пациентов с СРБ <10 мг/дл, наоборот, ассоциировано с повышенным риском летального исхода или ИВЛ (ОР 2,64; 95% ДИ 1,39-5,03) [31].
VII. Продолжительность лечения
Согласно рекомендациям, кортикостероидную терапию при COVID-19 следует продолжать в течение 7-10 дней или до выписки из стационара (в большинстве рассмотренных исследований фактическая длительность терапии составляла от 5 до 14 дней).
Однако вопрос о продолжительности терапии ГКС нельзя считать окончательно решенным. В клинических исследованиях положительные результаты были достигнуты как при краткосрочных (3-6 дней), так и более продолжительных курсах ГКС. Небольшое исследование ^СТ04445506) показало, что у госпитализированных больных СОУЮ-19 с гипок-сической дыхательной недостаточностью короткий курс (6 дней) системных ГКС хорошо переносится и ведет к снижению стационарной летальности, уровня СРБ, потребности в ИВЛ или эскалации терапии [32]. В другом исследовании (173 пациента) применялась более продолжительная схема терапии ГКС: ударная доза 80 мг метилпреднизолона в 1-й день (для быстрого насыщения глюкокортико-идных рецепторов) с последующей внутривенной инфузией 80 мг/сут до улучшения параметров воспалительного ответа и оксигенации (но не менее 8 дней), затем переход на пероральный прием с постепенным снижением дозы. Терапия ГКС сопровождалась сокращением риска достижения комбинированной конечной точки (перевод в ОРИТ, интубация или смерть в течение 28 дней) [33].
Предложения по пролонгированному использованию низких и средних доз ГКС отчасти основаны на результатах РКИ при невирусном ОРДС [34]. Аргументами в пользу этих схем являются предположения об усилении подавления системного и легочного воспаления, ускорении разрешения диффузных альвеолярных повреждений и дисфункции органов,
а также профилактике фиброза после COVID-19 у больных с факторами риска.
Однако следует учитывать, что ГКС способны усиливать тромбогенную активность, увеличивая содержание фибриногена и других факторов свертывания, что создает дополнительные риски для больных COVID-19. Также длительная терапия ГКС может сопровождаться побочными явлениями, в том числе развитием стероидной миопатии, что может вносить свой вклад в развитие постковидного синдрома. В настоящее время нет доказательств, подтверждающих эффективность долгосрочного использования стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Таким образом, кортикостероиды необходимо использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, как правило, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства при наличии соответствующих показаний [35].
МАЛОИЗУЧЕННЫЕ ВОПРОСЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Несмотря на разработанные международные и национальные рекомендации, остается много нерешенных вопросов, касающихся терапии ГКС. Так, в долгосрочной перспективе влияние кортикостеро-идной терапии на смертность и функциональные характеристики больных COVID-19 по-прежнему не изучено и должно стать предметом для дальнейшего анализа. Возможности применения и клинические эффекты ГКС при нетяжелом течении COVID-19 в настоящее время не выяснены и требуют уточнения в будущем.
Особую важность приобретает сегодня изучение лекарственных взаимодействий системных кортико-стероидов с другими препаратами для лечения новой коронавирусной инфекции (например, противовирусными средствами, биологической терапией). Необходимы сравнительные исследования системной корти-костероидной терапии с другими средствами для лечения тяжелой и крайне тяжелой форм COVID-19, а также изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии, включающей ГКС.
К числу других малоизученных вопросов относятся влияние системных ГКС на иммунный ответ и риск последующего инфицирования; использование разных лекарственных препаратов, оптимальные дозы, способ введения, время начала и продолжительность терапии; возможность экстраполяции результатов на отдельные популяции больных (напр., дети, пациенты с иммунодефицитными состояниями, туберкулезом и т.д.); влияние на репликацию и клиренс вируса.
В настоящее время в мире выполняется большое количество клинических исследований по использо-
ванию системных ГКС при новой коронавирусной инфекции, которые должны дать ответы на эти и другие вопросы и предоставить надежные данные, способные пролить свет на пользу и вред их применения.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bozzette S.A., Sattler F.R., Chiu J., Wu A.W., Gluckstein D., Kemper C., Bartok A., Niosi J., Abramson I., Coffman J., Hughlett C., Loya R., Cassens B., Akil B., Meng T.C., Boylen C.T., Nielsen D., Richman D.D., Tilles J.G., Leedom J., McCutchan J.A.; California Collaborative Treatment Group. A controlled trial of early adjunctive treatment with corticosteroids for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. California Collaborative Treatment Group. N Engl J Med 1990; 323(21): 14511457, https://doi.org/10.1056/nejm199011223232104.
2. Rodrigo C., Leonardi-Bee J., Nguyen-Van-Tam J., Lim W.S. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev 2016; 3: CD010406, https://doi.org/10. 1002/14651858.cd010406.pub2.
3. Delaney J.W., Pinto R., Long J., Lamontagne F., Adhikari N.K., Kumar A., Marshall J.C., Cook D.J., Jouvet P., Ferguson N.D., Gries-dale D., Burry L.D., Burns K.E., Hutchison J., Mehta S., Menon K., Fowler R.A.; Canadian Critical Care Trials Group H1N1 Collaborative. The influence of corticosteroid treatment on the outcome of influenza A(H1N1pdm09)-related critical illness. Crit Care 2016; 20: 75, https://doi.org/10.1186/s13054-016-1230-8.
4. Stockman L.J., Bellamy R., Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med 2006; 3(9): e343, https://doi.org/ 10.1371/journal.pmed.0030343.
5. Li H., Chen C., Hu F., Wang J., Zhao 0., Gale R.P., Liang Y. Impact of corticosteroid therapy on outcomes of persons with SARS-CoV-2, SARS-CoV, or MERS-CoV infection: a systematic review and metaanalysis. Leukemia 2020; 34(6): 1503-1511, https://doi.org/10.1038/ s41375-020-0848-3.
6. Meduri G.U., Bridges L., Shih M.C., Marik P.E., Siemieniuk R.A.C., Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: analysis of individual patients' data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med 2016; 42(5): 829-840, https://doi.org/ 10.1007/s00134-015-4095-4.
7. Villar J., Ferrando C., Martínez D., Ambrós A., Muñoz T., Soler J.A., Aguilar G., Alba F., González-Higueras E., Conesa L.A., Martín-Rodríguez C., Díaz-Domínguez F.J., Serna-Grande P., Rivas R., Fer-reres J., Belda J., Capilla L., Tallet A., Añón J.M., Fernández R.L., González-Martín J.M.; dexamethasone in ARDS network. Dexameth-asone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2020; 8(3): 267-276, https://doi.org/10.1016/s2213-2600(19)30417-5.
8. Mammen M.J., Aryal K., Alhazzani W., Alexander P.E.Corticosteroids for patients with acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Pol Arch Intern Med 2020; 130(4): 276-286, https://doi.org/10.20452/pamw.15239.
9. RECOVERY Collaborative Group, Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., Bell J.L., Linsell L., Staplin N., Brightling C., Ustianowski A., Elmahi E., Prudon B., Green C., Felton T., Chadwick D., Rege K., Fegan C., Chappell L.C., Faust S.N.,
Jaki T., Jeffery K., Montgomery A., Rowan K., Juszczak E., Baillie J.K., Haynes R., Landray M.J. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. N Engl J Med 2020; 384(8): 693704, https://doi.org/10.1056/nejmoa2021436.
10. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne J.A.C., Murthy S., Diaz J.V., Slutsky A.S., Villar J., Angus D.C., Annane D., Azevedo L.C.P., Berwanger O., Cavalcanti A.B., Dequin P.F., Du B., Emberson J., Fisher D., Giraudeau B., Gordon A.C., Granholm A., Green C., Haynes R., Heming N., Higgins J.P.T., Horby P., Jüni P., Landray M.J., Le Gouge A., Leclerc M., Lim W.S., Machado F.R., McArthur C., Meziani F., M0ller M.H., Perner A., Petersen M.W., Savovic J., Tomazini B., Veiga V.C., Webb S., Marshall J.C. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA 2020; 324(13): 1330-1341, https://doi.org/10.1001/jama.2020.17023.
11. World Health Organization. Clinical management of COVID-19. 2020; URL: https://www.who.int/publications/i/item/clinical-ma-nagement-of-covid-19.
12. Cano E.J., Fonseca Fuentes X., Corsini Campioli C., O'Horo J.C., Abu Saleh O., Odeyemi Y., Yadav H., Temesgen Z. Impact of corticosteroids in coronavirus disease 2019 outcomes. Systematic review and meta-analysis. Chest 2020; S0012-3692(20)35107-2, https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.10.054.
13. Van Paassen J., Vos J.S., Hoekstra E.M., Neumann K.M.I., Boot P.C., Arbous S.M. Corticosteroid use in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis on clinical outcomes. Crit Care 2020; 24(1): 696, https://doi.org/10.1186/s13054-020-03400-9.
14. Budhathoki P., Shrestha D.B., Rawal E., Khadka S. Corticosteroids in COVID-19: is it rational? A systematic review and metaanalysis. SN Compr Clin Med 2020; 1-21, https://doi.org/10.1007/ s42399-020-00515-6.
15. Jamilloux Y., Henry T., Belot A., Viel S., Fauter M., El Jammal T., Walzer T., François B., Sève P. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmun Rev 2020; 19(7): 102567, https://doi.org/10.1016/j. autrev.2020.102567.
16. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005; 353(16): 1711-1723, https://doi.org/10.1056/nejmra050541.
17. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COV-ID-T9). Версия 10 (08.02.2021). URL: https://static-0.minzdrav.gov. ru/system/attachments/attaches/000/054/588/original/%D0 %92%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1 %8B%D0%B5_%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.10%29-08.02. 2021_%281%29.pdf.
18. Bai C., Chotirmall S.H., Rello J., Alba G.A., Ginns L.C., Krishnan J.A., Rogers R., Bendstrup E., Burgel P. R., Chalmers J.D., Chua A., Crothers K.A., Duggal A., Kim Y.W., Laffey J.G., Luna C.M., Niederman M.S., Raghu G., Ramirez J.A., Riera J., Roca O., Tamae-Kakazu M., Torres A., Watkins R.R., Barrecheguren M., Belliato M., Chami H.A., Chen R., Cortes-Puentes G.A., Delacruz C., Hayes M.M., Heunks L.M.A., Holets S.R., Hough C.L., Jagpal S., Jeon K., Johkoh T., Lee M.M., Liebler J., McElvaney G.N., Moskowitz A., Oeckler R.A., Ojanguren I., O'Regan A., Pletz M.W., Rhee C.K., Schultz M.J., Storti E., Strange C., Thomson C.C., Torriani F.J., Wang X., Wuyts W.,
Xu T., Yang D., Zhang Z., Wilson K.C. Updated guidance on the management of COVID-19: from an American Thoracic Society/ European Respiratory Society coordinated International Task Force (29 July 2020). Eur Respir Rev 2020; 29(157): 200287, https://doi. org/10.1183/16000617.0287-2020.
19. NIH. COVID-19 Treatment Guidelines. Corticosteroids. URL: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/corticosteroids/.
20. Meduri G.U., Golden E., Freire A.X., Taylor E., Zaman M., Carson S.J., Gibson M., Umberger R. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial. Chest 2007; 131(4): 954-963, https://doi.org/10.1378/chest.06-2100.
21. Meduri G.U., Annane D., Confalonieri M., Chrousos G.P., Rochwerg B., Busby A., Ruaro B., Meibohm B. Pharmacological principles guiding prolonged glucocorticoid treatment in ARDS. Intensive Care Med 2020; 46(12): 2284-2296, https://doi.org/10.1007/ s00134-020-06289-8.
22. Зайцев А.А., Голухова Е.З., Мамалыга М.Л., Чернов С.А., Рыбка М.М., Крюков Е.В., Ключников И. В., Семенов В. Ю., Орлов И.Н. Эффективность пульс-терапии метилпреднизоло-ном у пациентов с COVID-19. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2020; 22(2): 88-91, https://doi. org/10.36488/cmac.2020.2.88-91. Zaitsev A.A., Golukhova E.Z., Mamalyga M.L., Chernov S.A., Rybka M.M., Kryukov E.V., Kly-uchnikov I.V., Semyonov V. Yu., Orlov I.N. Efficacy of methylpred-nisolone pulse therapy in patients with COVID-19. Klinicheskaia mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia 2020; 22(2): 88-91, https://doi.org/10.36488/cmac.2020.2.88-91.
23. Ruiz-Irastorza G., Pijoan J.I., Bereciartua E., Dunder S., Dominguez J., Garcia-Escudero P., Rodrigo A., Gomez-Carballo C., Varona J., Guio L., Ibarrola M., Ugarte A., Martinez-Berriotxoa A.; Cruces COVID Study Group. Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational comparative study using routine care data. PLoS One 2020; 15(9): e0239401, https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0239401.
24. Edalatifard M., Akhtari M., Salehi M., Naderi Z., Jamshidi A., Mostafaei S., Najafizadeh S. R., Farhadi E., Jalili N., Esfahani M., Ra-himi B., Kazemzadeh H., Mahmoodi Aliabadi M., Ghazanfari T., Sat-tarian M., Ebrahimi Louyeh H., Raeeskarami S.R., Jamalimoghad-amsiahkali S., Khajavirad N., Mahmoudi M., Rostamian A. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J 2020; 56(6): 2002808, https://doi.org/ 10.1183/13993003.02808-2020.
25. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишви-ли С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С., Самоходская Л.М., Мер-шина Е.А., Синицин В.Е., Мареев Ю.В., Калинкин А.Л., Беграм-бекова Ю.Л., Камалов А.А. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тром-боэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология 2020; 60(6): 1529, https://doi.org/10.18087/cardio.2020.6.n1226. Mareev V. Yu., Or-lova Y.A., Pavlikova E.P., Matskeplishvili S.T., Krasnova T.N., Mala-hov P.S., Samokhodskaya L.M., Mershina E.A., Sinitsyn V.E., Mareev Yu.V., Kalinkin A.L., Begrambekova Yu.L., Kamalov A.A. Steroid pulse-therapy in patients with coronavirus pneumonia (COVID-19), system-
ic inflammation and risk of venous thrombosis and thromboembolism (WAYFARER Study). Kardiologiia 2020; 60(6): 15-29, https://doi.org/ 10.18087/cardio.2020.6.n1226.
26. Monreal E., Sainz de la Maza S., Natera-Villalba E., Beltrán-Corbellini Á., Rodríguez-Jorge F., Fernández-Velasco J.I., Walo-Delgado P., Muriel A., Zamora J., Alonso-Canovas A., Fortún J., Manzano L., Montero-Errasquín B., Costa-Frossard L., Masjuan J., Villar L.M.; COVID-HRC group. High versus standard doses of corticosteroids in severe COVID-19: a retrospective cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2020; 20: 1-9, https://doi.org/10.1007/ s10096-020-04078-1.
27. López Zúñiga M.Á., Moreno-Moral A., Ocaña-Granados A., Padilla-Moreno F.A., Castillo-Fernández A.M., Guillamón-Fernández D., Ramírez-Sánchez C., Sanchez-Palop M., Martínez-Colmenero J., Pimentel-Villar M.A., Blázquez-Roselló S., Moreno-Sánchez J.J., López-Vílchez M., Prior-Sánchez I., Jódar-Moreno R., López Ruz M.Á. High-dose corticosteroid pulse therapy increases the survival rate in COVID-19 patients at risk of hyper-inflammatory response. PLoS One 2021; 16(1): e0243964, https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0243964.
28. Vardhana S.A., Wolchok J.D. The many faces of the anti-COVID immune response. J Exp Med 2020; 217(6): e20200678, https://doi.org/10.1084/jem.20200678.
29. Spoorenberg S.M., Deneer V. H., Grutters J.C., Pulles A.E., Voorn G.P., Rijkers G.T., Bos W.J., van de Garde E.M. Pharmacokinetics of oral vs. intravenous dexamethasone in patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Br J Clin Pharmacol 2014; 78(1): 78-83, https://doi.org/10.1111/bcp.12295.
30. Fadel R., Morrison A.R., Vahia A., Smith Z.R., Chaudhry Z., Bhargava P., Miller J., Kenney R.M., Alangaden G., Ramesh M.S.; Henry Ford COVID-19 Management Task Force. Early short course corticosteroids in hospitalized patients with COVID-19. Clin Infect Dis 2020; 71(16): 2114-2120, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa601.
31. Keller M.J., Kitsis E.A., Arora S., Chen J.T., Agarwal S., Ross M.J., Tomer Y., Southern W. Effect of systemic glucocor-ticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19. J Hosp Med 2020; 15(8): 489-493, https://doi.org/ 10.12788/jhm.3497.
32. Selvaraj V., Dapaah-Afriyie K., Finn A., Flanigan T. Short-term corticosteroids in SARS-CoV2 patients: hospitalists' perspective. medRxiv 2020; https://doi.org/10.1101/2020.06.19.20109173.
33. Salton F., Confalonieri P., Meduri G.U., Santus P., Harari S., Scala R., Lanini S., Vertui V., Oggionni T., Caminati A., Patruno V., Tamburrini M., Scartabellati A., Parati M., Villani M., Radovanovic D., Tomassetti S., Ravaglia C., Poletti V., Vianello A., Gaccione A.T., Guidelli L., Raccanelli R., Lucernoni P., Lacedonia D., Foschino Barbaro M.P., Centanni S., Mondoni M., Davi M., Fantin A., Cao X., Torelli L., Zucchetto A., Montico M., Casarin A., Romagnoli M., Gasparini S., Bonifazi M., D'Agaro P., Marcello A., Licastro D., Ruaro B., Volpe M.C., Umberger R., Confalonieri M. Prolonged low-dose methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia. Open Forum Infect Dis 2020; 7(10): ofaa421, https://doi. org/10.1093/ofid/ofaa421.
34. VillarJ.,ConfalonieriM.,Pastores S.M.,Meduri G.U.Rationale for prolonged corticosteroid treatment in the acute respiratory distress syndrome caused by coronavirus disease 2019. Crit Care Explor 2020; 2(4): e0111, https://doi.org/10.1097/cce. 0000000000000111.
35. Mishra G.P., Mulani J. Corticosteroids for COVID-19: the search for an optimum duration of therapy. Lancet RespirMed 2021; 9(1): e8, https://doi.org/10.1016/s2213-2600(20)30530-0.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Е.В. Макарова, д.м.н., зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, доцент ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, старший научный сотрудник ФБУН «ННИИГП»;
Л.В. Тюрикова, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, доцент; Н.А. Любавина, к. м. н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, доцент. Для контактов: Макарова Екатерина Вадимовна, е-mail: [email protected]
