CC BY
9
ПРИМЕНЕНИЕ СИМВАСТАТИНА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ: ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ
А.Л. Хохлов1, А.Ю. Малыгин2
Ярославская государственная медицинская академия, кафедра клинической фармакологии Государственная клиническая больница № 8, Ярославль
Назначение 40 мг симвастатина больным в острой фазе ише-мического инсульта наряду с сопутствующей нейропротек-торной и антигипертензивной терапией способствует уменьшению количества повторных кардиоваскулярных катастроф, положительной динамике неврологического статуса и регрессу проявлений эндотелиальной дисфункции.
Ключевые слова: ишемический инсульт, симвастатин, эндотели-альная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания
В Российской Федерации сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) на почве атеросклероза приобрели характер эпидемии, рост числа фатальных осложнений атеросклероза остаётся одной из самых актуальных и нерешённых задач [1]. Среди ССЗ ведущее место занимают ишеми-ческая болезнь сердца (ИБС) (51%) и ишемический инсульт (27%) [2]. Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой гетерогенный клинический синдром [3,4]. Активное изучение этапов «ишемического каскада» привело к углублению представлений о сложности, динамичности, взаимосвязи сложных биохимических реакций, лежащих в его основе. Ишемические нарушения мозгового кровообращения развиваются в условиях активации гемостаза, также имеется их связь со структурными изменениями сосудистого
1 Малыгин Александр Юрьевич — заведующий отделением анестезиологии и реанимации; Государственная клиническая больница № 8; 150030, Россия, г. Ярославль, Суздальское шоссе 39; тел.: 8 (4852) 478941; e-mail: doc_mal@rambler.ru.
2 Хохлов Александр Леонидович — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии; 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; тел./факс: 8 (4852) 46-09-35; e-mail: al460935@yandex.ru.
русла [5]. Важная роль в патогенезе ОНМК отводится атеротромбозу и изменениям реологических свойств крови. На долю атеротромботи-ческих инсультов приходится 30—50% общего числа ишемических инсультов [6]. Одним из центральных звеньев патофизиологии является усиление гемостатической активации с изменением реологических свойств крови и эндотели-альная дисфункция. Доказано, что функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза. В настоящее время эндотелиальная дисфункция считается предиктором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5,7—11].
Первичная и вторичная профилактика мозговых инсультов справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины. Подходы к лекарственной терапии ишемическо-го инсульта подробно освещены в соответствующих руководствах и клинических рекомендациях [12]. Данные доказательной медицины относят статины к одним из основных классов базовой терапии ишемических и сосудистых заболеваний с высокой степенью доказательности. Тем не менее, данный класс препаратов менее всего при-
меняется при лечении ишемических заболеваний головного мозга. Возможно, это связано с тем, что отсутствует достаточное количество исследований по применению статинов именно у пациентов с ишемическим инсультом, в то время как многочисленные исследования влияния ингибиторов ГМК-редуктазы на частоту сердечно-сосудистых событий [13] подтверждают безусловное лидерство этих препаратов в первичной и вторичной профилактике коронарной и цереброваску-лярной болезни.
Цель исследования; оценить в 12-месячном наблюдении смертность, частоту повторных кар-диоваскулярных событий, динамику неврологического дефицита и эндотелиальной дисфункции у пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом полушарной локализации при назначении симвастатина в дозе 40 мг в сутки в остром периоде болезни.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включено 210 пациентов с впервые возникшим ОНМК по типу ишемии в каротидной системе, верифицированным с помощью компьютерной томографии (КТ) или МРТ головного мозга в острый период заболевания (в течение 24—48 часов от момента появления первых симптомов). Мужчин — 95, женщин — 115 человек. Средний возраст — 65,55 ± 8,2 года. Пациенты были рандо-мизированы методом конвертов в две группы наблюдения. В группу I было включено 105 пациентов, получавших стандартное лечение ишемическо-го инсульта (мужчин — 47, женщин — 58, средний возраст — 65,77 ± 8,9 года). Группа II — 105 человек (мужчин — 48, женщин — 57, средний возраст 65,29 ± 7,3 года), которым в дополнение к стандартной терапии инсульта было назначено 40 мг симвастатина (Зокор форте, MSD, Швейцария). Препарат применялся в вечерние часы один раз в сутки. Период наблюдения составил 12 месяцев, во время которых всем пациентам проводилось комплексное обследование в первые трое суток (визит включения), на 90, 180 и 360-й день исследования. Проводился контроль жизненно важных функций, оценивалась динамика стандартных показателей крови, уровней общего холестерина (ОХ), холестерина ли-попротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триг-лицеридов, неврологический статус оценивался по шкалам: Mini-Mental State Examination (MMSE), National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), Скандинавской. Всем пациентам в 1, 7, 21, 90, 180 и
360-й день выполнялся подсчет клеток десквамиро-ванного эндотелия в плазме. Активность ферментов печени: аланиновую трансаминазу (АЛТ), ас-парагиновую трансаминазу (АСТ), креатинфосфо-киназу (КФК) определяли в первые трое суток (визит включения), на 30, 90, 180 и 360-й день исследования. Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Для сравнения величин применяли t тест Стьюдента, %2. Достоверными считались различия, если полученное значение p для данного критерия (теста) ниже критического уровня значимости а = 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В результате рандомизации пациенты были сопоставимы по основным демографическим и исследуемым показателям (таблица).
Комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 64 случаях в группе I (60,9%), и в 49 (46,6%) в группе II (р = 0,037).
При поступлении изучаемые группы больных имели сходный липидный профиль (см. таблицу). На протяжении исследования в группе I все показатели липидного спектра не менялись. На
Исходные показатели
Показатель Группа I Группа II p I—II группы
Возраст, лет 65,77 ± 8,9 65,29 ± 7,3 0,9
Мужчины, 47 (44,7 %) 48 (45,7 %) 0,8
п ( %)
Женщины, 58 (55,2 %) 57 (54,2 %) 0,8
п ( %)
АД сист, 156,78 ± 16,1 156,44 ± 0,8
мм рт. ст. 15,3
АД диаст, 84,63 ± 10,1 83,91 ± 9,7 0,5
мм рт. ст.
ЧСС, уд/мин 86,09 ± 12,2 85,90 ± 12,6 0,9
ОХ, ммоль/л 5,16 ± 1,64 5,46 ± 1,38 0,15
ТГ, ммоль/л 1,9 ± 0,2 1,15 ± 0,4 0,4
Клетки десква- 17,51 ± 5,8 17,67 ± 6,5 0,8
мированного эн-
дотелия, кол-во
в поле зрения
NIHSS, баллы 9,19 ± 3,74 9,02 ± 4,03 0,7
MMSE, баллы 17,22 ± 3,31 17,32 ± 3,72 0,8
Скандинавская 36,83 ± 1,86 36,87 ± 2,61 0,9
шкала, баллы
Рис. 1. Динамика неврологического статуса по Скандинавской шкале (баллы)
Примечание в рис. 1—3. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 (по сравнению с исходными значениями) ■fp < 0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).
7 21 90 ISO
Рис. 2. Динамика неврологического статуса по шкале MMSE (баллы)
фоне терапии симвастатином в группе II отмечено отчетливое снижение уровней ОХ, ТГ и ХС ЛПНП уже на 90-е сутки наблюдения с последующим высокодостоверным достижением нормальных для больных высокого риска значений к 180-му и 360-му дню.
Число клеток десквамированного эндотелия подсчитывалось в динамике с использованием методики J. Ша^уес [14]. На фоне стандартного лечения в группе I хотя и наблюдалось достоверное уменьшение количества эндотелиоцитов через 1 и 3 недели лечения, в дальнейшем число их даже возросло, хотя и оставалось статистически значимо ниже по отношению к исходному уровню. Напротив, в группе II достоверное уменьшение числа клеток десквамированного эндотелия после недели приема симвастатина продолжало выражено регрессировать и составило в
конце периода наблюдения 9,59 ± 3,37 против 17,67 ± 6,5 клеток исходно (р < 0,001).
Оценка неврологического статуса по NIHSS, MMSE и Скандинавской шкалам продемонстрировала достоверно более быструю положительную его динамику у пациентов, принимавших симвастатин (рис. 1—3).
Статистически достоверных изменений средних значений АЛТ, АСТ и КФК не выявлено. Нежелательных побочных явлений, потребовавших отмены препаратов, за весь период наблюдения не зарегистрировано.
ВЫВОДЫ
Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что назначение 40 мг симвас-татина (Зокор форте) начиная с острой фазы
ИСХОДНО 7 21 90 130 360
Рис. 3. Динамика неврологического статуса по шкале NIHSS (баллы)
ишемического инсульта, наряду с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией, способствует: уменьшению количества повторных кардиоваскулярных катастроф; отчетливой положительной динамике неврологического статуса; регрессу проявлений эндотели-альной дисфункции в виде значительного уменьшения количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия. Достигнутые результаты определяются как воздействием примененного препарата из группы статинов (высо-кодозного Зокор форте) на липидный обмен, так и, возможно даже в большей степени, его плейот-ропными эффектами, прежде всего способностью улучшать эндотелиальную функцию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Д. Ю., Афанасьева Е. В. и др. Прогнозирование влияния статинов на прямые медицинские затраты при вторичной профилактике у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний // Качественная клиническая практика. № 1. 2011. С. 97—115.
2. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Антитромбоцитарная терапия в лечении и профилактике ишемического инсульта // Атмосфера. Нервные болезни. № 1. 2011. С. 2—7.
3. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Ях-ноН.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». М.: Медицина. 2005. Т. 1. С. 231—302.
4. Суслина З.А. Сосудистые заболевания головного мозга в России: реальность и перспективы решения проблемы. Материалы XIII Международной конференции «Актуальные направления в неврологии». Судак, 2011.
5. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемичес-кий инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботи-ческая терапия. М.: Медицинская книга, 2005.
6. Комиссарова С.Д. Киселева А.В. Лукашевич Г.Г. Васе-нина Е.Д. Состояние агрегации тромбоцитов в острой стадии ишемического инсульта // Медицина в Кузбассе. № 10. 2009. С. 40.
7. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция // Кровооби- та гемостаз. 2003. № 2. С. 4—15.
8. Затейщиков Д. А. Лекция: Дисфункция — есть ли связь с патогенезом атеросклероза и его осложнений? Режим доступа: www.rusmedserv.com (5 дек. 2008).
9. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. № 1. С. 22—25.
10. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта. Автореф. дисс ... канд. мед. наук. М., 2006.
11. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. проф. Н.Н. Петрищева. СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003.
12. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association // American Stroke Association. Stroke. 2011. № 42. Р. 227—276.
13. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins // Lancet. 2005. № 366. Р. 1267—1278.
14. Hladovec J. Physiol. Bohemoslov.1978. Vol. 27. P. 140— 144.
