ПРИМЕНЕНИЕ ПРОГРАММЫ MYPKFIT ДЛЯ ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОГО ПОДХОДА К ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ФАКТОРОМ СВЕРТЫВАНИЯ VIII У ДЕТЕЙ С ГЕМОФИЛИЕЙ А В ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.151.514:616-056.7:615.273.52 ББК 53.4

ПРИМЕНЕНИЕ ПРОГРАММЫ myPKFiT

ДЛЯ ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОГО ПОДХОДА К ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ФАКТОРОМ СВЕРТЫВАНИЯ VIII У ДЕТЕЙ С ГЕМОФИЛИЕЙ А В ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ

Зуб Н. В. 1, Моисеева Л. В. 1, Башарова Е. В. 1, Спичак И. И. 2

1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия

2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия

Аннотация. Для пациентов, получающих лечение препаратом октоког альфа, разработано программное обеспечение (ПО) myPKFiT на основе веб-приложения, позволяющее моделировать режим дозирования с учетом фармакокинетического профиля пациента на основании определения активности FVIII в 2 образцах крови. ПО позволяет изменять (повышать) целевой уровень остаточной активности FVIII, учитывая образ жизни и уровень физической активности пациента. Возможности ПО позволяют наглядно продемонстрировать больному активность FVIII при различных дозах и интервалах введения препарата, а также обозначить риски, возникающие при пропуске приема препарата. Таким образом, myPKFiT решает важную задачу индивидуализированного подхода к подбору и коррекции терапии, способствует улучшению сотрудничества и взаимопонимания врача и пациента, повышению приверженности больного терапии и достижению оптимальных результатов.

Ключевые слова: гемофилия А, профилактика препаратом фактора свертывания VIII, индивидуальный фармакокинетический профиль пациента, программное обеспечение myPKFiT

Контакты: Зуб Наталья Викторовна: [email protected]; Моисеева Лариса Владимировна: [email protected]; Башарова Елена Валерьевна: [email protected]; Спичак Ирина Ильинична: [email protected]

APPLICATION OF THE myPKFiT PROGRAM FOR AN INDIVIDUALIZED APPROACH TO PREVENTIVE TREATMENT WITH COAGULATION FACTOR VIII IN CHILDREN WITH HEMOPHILIA A OF THE CHELYABINSK REGION

Zub N. V. 1, Moiseeva L. V. 1, Basharova E. V. 1, Spichak I. I. 1 2

1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia

2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia

Abstract. The software (SW) myPKFiT on the basis of web application has been developedfor the patients receiving octocog alfa treatment. Based on the assessment of FVIII activity in 2 blood samples, SW allows to create patient's individual PK curve, assess PK parameters and simulate variable dosage regimens depending on patient's clinical status, lifestyle and level of physical activity. The SW demonstrates to the patient FVIII activity for various doses and dosing intervals, as well as the risks that arise when the product administration is missed. Therefore, myPKFiT solves an important task of the individualized approach to selection and correction of therapy, improves the collaboration and mutual understanding between the physician and the patient, up regulates of the patient adherence to the therapy and achieves optimal results.

Keywords: hemophilia A, prophylaxis with the preparation of coagulation factor VIII, individual pharmacokinetic (PK) profile of the patient, myPKFiT software

Contacts: Zub Natalia: [email protected]; Moiseeva Larisa: [email protected]; Basharova Elena: [email protected]; Spichak Irina: [email protected]

Сведения об авторах:

Зуб Наталья Викторовна, канд. мед. наук, главный внештатный гематолог детский Министерства здравоохранения Челябинской области, врач-гематолог, детское онкологическое отделение, государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Челябинская областная детская клиническая больница», 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а Моисеева Лариса Владимировна, врач-гематолог, детское онкологическое отделение, государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Челябинская областная детская клиническая больница», 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а

Башарова Елена Валерьевна, канд. мед. наук, врач-гематолог, детское онкологическое отделение, государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Челябинская областная детская клиническая больница», 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а Спичак Ирина Ильинична, д-р мед. наук, заместитель главного врача по детской онкологии и гематологии, государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Челябинская областная детская клиническая больница», 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а; профессор, кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64 ORCID-iD: https://orcid.org/0000-0001-5730-4767

Information about authors:

Natalia V. Zub, PhD M.S., Chief Freelance Hematologist for Children of the Ministry of Health of the Chelyabinsk Region, doctor hematologist, Children's Cancer Department, State Budgetary Institution of Healthcare Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454087, Russia

Larisa V. Moiseeva, doctor hematologist, Children's Cancer Department, State Budgetary Institution of Healthcare Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454087, Russia

Elena V. Basharova, PhD M.S., doctor hematologist, Children's Cancer Department, State Budgetary Institution of Healthcare Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454087, Russia

Irina I. Spichak, MD M.S., Deputy Chief Medical Officer for Pediatric Oncology and Hematology, State Budgetary Institution of Healthcare Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454087, Russia; Professor, Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South-Urals State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia

Для цитирования: Зуб Н. В., Моисеева Л. В., Башарова Е. В., Спичак И. И. Применение программы myPKFiT для индивидуализированного подхода к профилактическому лечению фактором свертывания VIII у детей с гемофилией А в Челябинской области // Педиатрический вестник Южного Урала. 2021. № 1. С. 17-23.

DOI: 10.34710/Chel.2021.94.37.003

Актуальность. Гемофилия А — наследственное заболевание, возникающее в результате дефицита фактора свертывания крови VIII (FVШ). Частота встречаемости гемофилии А составляет 1 : 10 000 мужского населения. Примерно у 70 % пациентов имеется положительный семейный анамнез

по заболеванию. В 30-35 % случаев возможны спорадические мутации без наличия семейного анамнеза заболевания. Возраст верификации диагноза зависит от базовой активности FVПL При тяжелой форме гемофилии (РУШ менее 1 %) заболевание, как правило, диагностируют в раннем возрасте

на основании необъяснимых кровотечений и гематом, возникающих в неонатальном периоде и после того, как ребенок начинает ползать [13]. Для снижения риска кровотечений и предотвращения развития инвалиди-зирующей артропатии пациентам назначают профилактическое лечение концентратами FVШ [9, 10].

Идея профилактического лечения гемофилии была предложена в Швеции в 1965 г. А. АЫЬе^ доказал, что хронические изменения суставов редко наблюдаются у больных с гемофилией средней тяжести с активностью FVIII 1-4 %. Таким образом, сначала возникла теоретическая предпосылка превращения тяжелой формы гемофилии в более легкую с помощью регулярного профилактического введения препаратов [11, 12].

В 60-х и начале 70-х гг. ХХ в. препараты FVШ были доступны в ограниченном количестве и профилактическое лечение невозможно было осуществлять эффективно у большинства больных, а интервалы между курсами лечения иногда достигали 4-10 дней. К началу программы профилактического лечения возраст некоторых мальчиков составлял 7-13 лет и у них уже были дефекты суставов. Однако данная терапия привела к значительному улучшению состояния даже таких больных. С 1972 г. была начата постоянная профилактическая терапия пациентов с гемофилией. Цель профилактического лечения заключалась в том, чтобы начать терапию как можно раньше, до поражения суставов. В настоящее время такое лечение начинают в возрасте 1-2 лет. Режим, которого придерживаются на сегодняшний день: 25-40 МЕ FVШ на 1 кг массы тела больного (обычно 3 раза в неделю) при гемофилии А. Активность FVШ в плазме больного должна быть не ниже 1-2 %. Это означает, что болезнь пациента с точки зрения свертывающей активности может быть переведена из тяжелой формы в среднетяже-лую или легкую, чтобы предотвратить кровотечения и сохранить нормальную функцию костно-мышечной системы. Кроме того, режим профилактического лечения должен быть достаточно гибким и соответствовать изменениям образа жизни пациента (например, занятия спортом) [1, 2, 9, 11, 12].

Наиболее эффективным и успешным признан режим профилактики, основанный на фармакокинетических (ФК) показателях. Период полувыведения (T1/2) фактора VIII — один из наиболее важных параметров для осуществления индивидуализированного подхода к профилактике, однако стандартное определение этого параметра у детей предусматривает взятие образцов крови минимум в пяти временных точках [2, 3, 7]. По этой причине проведение фармакокинетических исследований у детей может быть сопряжено с трудностями, приводя к пропускам занятий в школе и создавая неудобства для работающих родителей [5, 6, 8]. В этой связи применение байесовского подхода для облегчения расчета ФК-показателей представляется весьма перспективным [4]. На основании этих статистических подходов была разработана программа для расчета фармакокинетиче-ских параметров FVIII у конкретного пациента с гемофилией А, получающего терапию препаратом FVIII Advate® [Адвейт®] (программа myPKFiT, компания Baxalta; www. myPKFiT.com). При использовании myPKFiT требуются всего два образца крови, взятых через определенные интервалы времени после инфузии препарата.

В Челябинской области в настоящее время насчитывается 62 пациента с гемофилией А детского возраста, из них 24 пациента получают рекомбинантный фактор свертывания (препарат «Адвейт», МНН — октоког альфа) в профилактическом режиме. Врачи — гематологи детские в Челябинске и области используют индивидуальный подход к подбору дозы препарата с ноября 2018 г На сегодня индивидуальный фармакокинетический профиль препарата «Адвейт» определен у 70 % пациентов, к мобильному приложению myPKFit подключено 7 пациентов. С учетом набора веса пациентов и повышения физической активности данное исследование рекомендуется проводить 1 раз в год для отслеживания ФК.

Цель исследования. Изучить применение программы myPKFiT для индивидуализированного подхода к профилактическому лечению фактором свертывания VIII у детей Челябинской области с гемофилией А.

Материалы и методы. Для изучения фар-макокинетики FVШ анализировали по два образца венозной крови, взятых приблизительно через 3 часа и через 24 часа после введения препарата без периода отмывки (FVIII

не вводится в течение 72 часов) у 17 пациентов детского возраста (табл. 1).

Программа туРКИТ строила ФК-кривую пациента и рассчитывала значения основных ФК-параметров (рис. 1).

Таблица 1. Данные пациентов, фармакокинетика, результаты программы myPKFiT

£ Год обследования Год рождения Возраст, лет Вес, кг Дозировка, МЕ МЕ/кг Период п/выведения, ч Остаточный уровень, % Рекомендуемая доза, МЕ МЕ/кг Кратность введения Мобильное приложение

1 2018 2017 3 12 400 33,3 9,3 1,90 500 41,7 Через день

2 2019 2014 6 34 1000 29,4 10,5 3,00 1500 44,0 Через день Подключено

3 2018 2013 7 25 500 20,0 8,4 1,20 1000 40,0 Через день

4 2018 2012 8 26 500 19,2 9,4 1,70 1000 38,5 Через день Подключено

5 2019 2012 8 24 1000 41,7 9,0 1,50 1000 41,7 Через день

6 2020 2012 8 30 1000 33,3 8,8 1,70 1500 50,0 Через день Подключено

7 2018 2011 9 26 1000 38,5 8,5 1,10 1000 38,5 Через день Подключено

8 2020 2011 9 38 1000 26,3 8,0 1,10 2000 52,6 Через день Подключено

9 2018 2010 10 49 1000 20,4 12,5 3,80 1500 30,6 Через день

10 2019 2010 10 34 1000 29,4 10,6 1,90 1000 29,4 Через день Подключено

11 2019 2008 12 43 1000 23,3 10,9 2,60 1500 34,9 Через день

12 2020 2008 12 40 1500 37,5 11,0 2,90 1500 37,5 Через день

13 2018 2007 13 26 1000 38,5 9,3 1,60 1000 38,5 Через день

14 2018 2007 13 39 1500 38,5 9,0 1,30 1500 38,5 Через день

15 2018 2007 13 57 1500 26,3 9,7 1,60 2000 35,1 Через день

16 2021 2007 13 64,5 2000 31,0 10,8 1,90 2000 31,0 Через день

17 2020 2006 14 46 1500 32,6 13,5 4,60 1500 32,6 Через день Подключено

Рис. 1. Пример популяционной ФК-кривой и ФК-кривой пациента № 16

Целевой уровень остаточной активности FVIII для расчета дозировки выбирали с учетом проведенной оценки состояния суставов, физической активности и фенотипа кровотечений. Для пациентов, не имевших дополнительных факторов риска кровотечений, таких как физическая активность с высоким риском кровотечений, высокая годовая частота кровотечений (ГЧК) или наличие суставов-мишеней, в качестве целевого уровня минимальной остаточной активности был выбран показатель 1 %, поскольку известно,

что риск кровотечений определяется длительностью периода времени, в течение которого уровень FVIII составляет менее 1 %. Для пациентов, имевших высокий показатель риска, целевой уровень минимальной остаточной активности FVIII составил 2 %. После ввода целевого значения остаточной активности FVIII программа myPKFiT проводила моделирование расчета дозы, строила на одно- или двухнедельный период ФК-гра-фики и таблицу индивидуализированного режима дозирования (рис. 2, табл. 2).

Рис. 2. Пример режима дозирования на неделю у пациента № 16

Таблица 2. Пример режима дозирования на неделю у пациента № 16

Расчет дозировок - Адвейт®

Неделя 1 Понеделы Вторн: !к Среда Четверг Пяты |ца Суооота Воскресенье

ник

Доза МЕ 2000 МЕ 2000 МЕ 2000 МЕ 2000 МЕ

Доза МЕ/кг 31,0 МЕ/кг 31,0 МЕ/кг 31,0 МЕ/кг 31,0 МЕ/кг

Целевом М11-нимальный уровень(% выше исходного) 1,9 % 2,0 % 2,0 % 2,0 %

Время выше (ч) 63% 0 часы 0 часы 0 часы 0 часы

шпя 0 часы 0 часы 0 часы 0 часы

Неделя 2 Понеделы ник Вторы !к Среда Четверг Пяты ща Суобота I_ Воскресенье

Доза МЕ 2000 МЕ 2000 МЕ 2000 МЕ

Доза МЕ'кг 31,0 МЕ ''кг 31,0 МЕ/кг 31,0 МЕ/кг

Целевой минимальны: А уровень(% выше исходного) 2,0 % 2,0 % 2,0 %

Время выше (ч) 63% 0 часы 0 часы 0 часы

ШнН 0 часы 0 часы 0 часы

Результаты исследования и обсуждение. По результатам наших исследований диапазон периода полувыведения фактора составил от 8,5 до 13,5 часа. На основании индивидуальных параметров была скорректирована доза (или кратность введения) у 7 пациентов — детей с гемофилией А.

Применение индивидуализированного подхода к профилактической терапии у пациентов детского возраста с гемофилией А способствует повышению контроля над заболеванием и сокращению числа эпизодов кровоточивости. Использование программного обеспечения туРККТ позволяет отслеживать уровень фактора VIII в крови и корректировать терапию в зависимости от фар-макокинетических показателей и уровня физической активности пациента. Это дает возможность вовлекать родителей пациента в контроль состояния своего ребенка и своевременно обеспечивать его необходимой терапией. Возможности туРККТ позволяют наглядно продемонстрировать родителям

пациента уровни фактора УШ в разные дни недели и моменты жизни, обозначить зоны, оптимальные для занятий спортом. Приложение также позволяет пациентам лучше осознать риски, возникающие при пропуске введения препарата, что повышает их приверженность соблюдению назначенного режима терапии.

Заключение. Профилактический режим заместительной терапии у пациентов с гемофилией А оправдан по социальным критериям: он обеспечивает качество жизни. Однако приверженность регулярной терапии препаратами БУШ по-прежнему очень вариабельна у пациентов и их родителей. Программа туРКИТ позволяет наглядно продемонстрировать семьям необходимые для обеспечения функционирования организма без геморрагических эпизодов и их калечащих последствий дозы и кратность вводимых препаратов БУШ на основании индивидуальной фармакодинамики каждого пациента.

Литература

1. Aledort L. M. Is the incidence and prevalence of inhibitors greater with recombinant products? Yes // J. Thromb. Haemost. 2004. Vol. 2, № 6. P. 861862. doi: 10.1Ш/Ц538-7836.2004.00731.х.

2. Bjorkman S., Oh M., Spotts G., Schroth P., Fritsch S., Ewenstein B. M., et al. Population phar-macokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight // Blood. 2012. Vol. 119, № 2. P. 612-618. doi: 10.1182/blood-2011-07-360594.

3. Bjorkman S. Limited blood sampling for phar-macokinetic dose tailoring of FVIII in the prophylactic treatment of haemophilia A // Haemophilia. 2010. Vol. 16, № 4. P. 597-605. doi: 10.1111/j.1365-2516.2009.02191.x.

4. Lock J., de Bekker-Grob E. W., Urhan G., Peters M., Meijer K., Brons P., et al. Facilitating the implementation of pharmacokinetic-guided dosing of prophylaxis in haemophilia care by discrete choice experiment // Haemophilia. 2016. Vol. 22, № 1. P. e1-e10. doi: 10.1111/hae.12851.

5. Petrini P., Valentino L. A., Gringeri A., Re W. M., Ewenstein B. Individualizing prophylaxis in hemophilia: a review // Expert. Rev. Hematol. 2015. Vol. 8, № 2. P. 237-246. doi: 10.1586/17474086.2015.1002465.

6. Srivastava A., Brewer A. K., Mauser-Bun-schoten E. P., Key N. S., Kitchen S., Llinas A., et al. Treatment Guidelines Working Group on Behalf of the World Federation of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia // Haemophilia. 2013. Vol. 19, № 1. P. 1-47. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x.

7. Chuah M. K., Schiedner G., Thorrez L., Brown B., Johnston M., Gillijns V., et al. Therapeutic factor VIII levels and negligible toxicity in mouse and dog models of hemophilia A following gene therapy with high-capacity adenoviral vectors // Blood. 2003. Vol. 101, № 5. P. 1734-1743. doi: 10.1182/ blood-2002-03-0823.

8. Collins P. W., Blanchette V. S., Fischer K., Bjorkman S., Oh M., Fritsch S., et al. Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels

in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A // J. Thromb. Haemost. 2009. Vol. 7, № 3. P. 413-420. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03270.x.

9. Reiniger A., Spotts G., Low-Baselli A., et al. Optimizing prophylaxis: development of an advate PK calculator and dosing medical device based on a Bayesian population PK model [Abstract 0R07] // Haemophilia. 2014. Vol. 20. P. 15.

10. Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. 2-е изд. М.: Медицина, 1988. 528 с.

[Barkagan ZS. Gemorragicheskiye zabolevaniya i sindromy [Hemorrhagic diseases and syndromes]. 2nd ed. Moscow: Meditsina; 1988. 528 p. (In Russ.).]

11. Зозуля Н. И. Диагностика и лечение ин-гибиторной формы гемофилии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2010. 48 с.

[Zozulya NI. Diagnostika i lecheniye ingibitor-noy formy gemofilii [Diagnostics and treatment of an inhibitory form of hemophilia] [Dissertation abstract]. Moscow; 2010. 48 p. (In Russ.).]

12. Лобанова Е. В. Медико-статистические характеристики гемофилии у детей и экономическое обоснование специализированной помощи: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002. 46 с.

[Lobanova YeV. Mediko-statisticheskiye kharak-teristiki gemofilii u detey i ekonomicheskoye obos-novaniye spetsializirovannoy pomoshchi [Medical and statistical characteristics of hemophilia in children and the economic rationale for specialized care] [Dissertation abstract]. Moscow; 2002. 46 p. (In Russ.).]

13. Лобанова Е. В., Чернов В. М., Румянцев А. Г. Заболеваемость детей гемофилией в 17 регионах Российской Федерации в период с 1991 по 1994 г. // Гематология и трансфузиоло-гия. 1999. Т. 44, № 6. С. 53-54.

[Lobanova YeV, Chernov VM, Rumyantsev AG. The incidence of hemophilia in children in 17 regions of the Russian Federation in the period from 1991 to 1994. Gematologiya i transfuziologiya / Hematology and Transfusiology. 1999;44(6):53-54. (In Russ.).]

Источник финансирования: авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.