CC BY
41ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА РУЗАМ® В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Е.П. Терехова1, Д.В. Терехов2, О.В. Себекина1 1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования 2 Научно-исследовательский институт пульмонологии
Адрес для переписки:
Терехова Екатерина Петровна, e.p._terekhova57@mail.ru Ключевые слова:
аллергические заболевания, Рузам®, эозинофилы, профилактика, неспецифическая иммунотерапия, частые респираторные инфекции
Для цитирования:
Терехова Е.П., Терехов Д.В., Себекина О.В. Применение препарата Рузам® в лечении и профилактике аллергических заболеваний // Практическая аллергология. 2021. № 1. С. 54-64. БО! 10.46393/2712-9667_2021_1_54-64
Аннотация
В течение последних десятилетий во всем мире наблюдается рост распространенности аллергических заболеваний (АЗ) среди населения всех возрастов, что определяет активный поиск средств и методов иммуномодулирующего воздействия с целью профилактики рецидивов, осложнений и уменьшения прогрессирования аллергических заболеваний. Применение аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) является одним из основных методов патогенетического лечения АЗ, который успешно используется в практике врача-аллерголога с 1911 г. Неспецифическая иммунотерапия с помощью регуляторных естественных и рекомбинантных пептидов - достаточно новый и перспективный метод, возможности которого в лечении АЗ активно изучаются. В Российской Федерации был разработан и запатентован представитель данного класса лекарственных средств - полипептидный препарат Рузам®, оказывающий противовоспалительное и противоаллергическое действие. Преимущество применения препарата Рузам® состоит в возможности его назначения у больных с поливалентной аллергией, при непереносимости АСИТ и отсутствии клинического эффекта при проведении АСИТ. Данная статья посвящена обзору клинической эффективности препарата Рузам® при различных АЗ, прежде всего бронхиальной астме и аллергическом рините, а также возможности его комбинированного применения с фармакопрепаратами и АСИТ.
For correspondence:
Ekaterina P. Terekhova, e.p._terekhova57@mail.ru
Key words:
allergic diseases, Ruzam, eosinophils, prophylaxis, non-specific immunotherapy, frequent respiratory infections
For citation:
Terekhova E.P., Terekhov D.V., Sebekina O.V Application of the drug Ruzam in the treatment and prevention of allergic diseases // Practical Allergology. 2021. № 1. P. 54-64. DOI 10.46393/2712-9667_2021_1_54-64
Annotation
Over the past decades, an increase in the prevalence of allergic diseases (AD) among the population of all ages has been observed throughout the world, which determines an active search for means and methods of immunomodulatory effects in order to prevent relapses, complications and reduce the progression of allergic diseases. The use of allergen-specific immunotherapy (ASIT) is one of the main methods of pathogenetic treatment of AD, which has been successfully used in the practice of an allergist since 1911. Nonspecific immunotherapy with the help of regulatory natural and recombinant peptides is a fairly new and promising method, the possibilities of which in the treatment of AD are being actively studied. In the Russian Federation, a representative of this class of drugs was developed and patented - the polypeptide drug Ruzam, which has an anti-inflammatory and antiallergic effect. The advantage of using Ruzam is the possibility of its appointment in patients with polyvalent allergies, with intolerance to ASIT and the absence of a clinical effect during ASIT. This article is devoted to a review of the clinical efficacy of Ruzam in various AD, primarily bronchial asthma and allergic rhinitis, as well as the possibility of its combined use with pharmaceuticals and ASIT.
Введение
В настоящее время, по данным Всемирной организации здравоохранения, аллергия занимает 4-е место в мире среди основных хронических заболеваний. За последний период времени заболеваемость респираторной аллергией удваивалась каждые 10 лет, что связано с многочисленными факторами, включая загрязнение окружающей среды, особенности климатических, экологических, географических характеристик регионов, уровень их социально-экономического развития, особенности профессиональной деятельности. Аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА) являются одними из самых распространенных аллергических заболеваний (АЗ). Распространенность АР в разных странах мира составляет свыше 40% популяции [1]. В России в течение 20 лет заболеваемость АР возросла в 4-6 раз. По данным Центрального научно-исследовательского института организации и информатизации здравоохранения, в 2016 г. зарегистрирован 304 691 пациент с АР (207,9 чел. на 100 тыс. населения) [2]. В разных регионах России распространенность АР колеблется от 12,7 до 24%. АР часто ассоциирован с БА, которая выявляется у 15-38% пациентов с АР [1, 2]. В то же время 55-85% пациентов с БА отмечают симптомы АР [3]. Распространенность БА составляет 348 млн пациентов во всем мире. В РФ, по данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, распространенность БА среди взрослых составляет 6,9%, а среди детей и подростков - около 10% [4].
Экспертами ВОЗ установлено, что по масштабам социально-экономического ущерба АЗ сопоставимы с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями. Очень остро стоит проблема неадекватного лечения диагностированных случаев аллергических заболеваний и особенно БА. Мировой опыт показывает, что поздняя диагностика и неадекватная терапия астмы приводят к возрастанию затрат на лечение в 4-5 раз. Именно поэтому эффективное лечение и профилактика аллергии - в числе наиболее приоритетных задач, стоящих перед врачебным сообществом и фармацевтической индустрией.
Современный комплексный подход к терапии любого аллергического заболевания включает:
• элиминацию причинно-значимого аллергена;
• фармакотерапию;
• иммунотерапию;
• обучение пациента.
Основная цель лечения - достижение контроля над заболеванием. Для достижения этой цели необходимо соблюдать следующие принципы:
• диагностика заболевания на ранних этапах и приверженность лечению;
• профилактика обострений АЗ;
• своевременная коррекция терапии и выявление факторов риска обострения;
• регулярный контроль ответа на назначенное лечение (включающий регистрацию всех нежелательных побочных явлений, а также обострений заболевания).
Современные фармакологические противоаллергические препараты эффективно контролируют симптомы различных АЗ. Однако поиск средств и методов иммуномодулирующего воздействия, которые позволят предотвращать усугубление заболевания, развитие обострений и осложнений, остается приоритетной задачей современной аллергологии и иммунологии. Применение аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) является одним из основных методов патогенетического лечения таких АЗ, как аллергический риноконъюнктивит, аллергическая БА, аллергические реакции на ужаления насекомых. Вместе с тем не всем пациентам удается проводить этот вид лечения в связи с наличием противопоказаний, выраженных побочных эффектов и не у всех пациентов достигается желаемый эффект. Поэтому неспецифическая иммунотерапия с помощью регуляторных естественных и ре-комбинантных пептидов является востребованным направлением клинической и экспериментальной аллергологии.
В нашей стране представителем данного класса препаратов является полипептидный препарат Рузам®, обладающий противоаллергическим, противовоспали-
т
Ж
тельным, мембраностабилизирующим и иммуномоду-лирующим действием. Лекарственный препарат Рузам® стал результатом поиска средств с новым механизмом действия, направленным на иммунореабилитацию с целью достижения более длительной ремиссии при аллергических заболеваниях.
Первые исследования в направлении поиска принципиально нового противоаллергического средства начались в 1978 г., когда Б.Л. Мазур и Е.Б. Галкина предложили способ быстрого культивирования термофильных штаммов микроорганизмов. Препарат Рузам® был разработан на базе НИИ пульмонологии группой российских ученых во главе с академиком РАМН А.Г. Чучалиным и профессором Н.А. Кол-гановой. Он представляет собой фильтрат культуры термофильного штамма Staphylococcus aureus, получаемый по оригинальной технологии (патент № 2641293 а/с 873684 и 43320 38/28-14 1978 и 1987 гг.). Методом ионообменной хроматографии установлено, что по химической структуре Рузам® - это липопротеин. Он не содержит микроорганизмов и является продуктом жизнедеятельности термофильного штамма S. aureus.
Механизм действия препарата Рузам®
Препарат Рузам® осуществляет эндогенную регуляцию процессов, направленных на устранение иммунологической дисфункции и подавление аллергического воспаления, за счет влияния на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма путем регуляции ключевых цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 3, ИЛ-4, ИЛ-5, фактор некроза опухоли (ФНО), интерферон (ИФН) y и др.), поляризации иммунного ответа от Th2- к ТЬ1-клеткам, снижения уровня IgE в крови. Под влиянием препарата Рузам® уменьшаются реакция пассивной кожной анафилаксии и уровень IgE-ан-тител, возрастает уровень специфических IgG4-, IgA-антител и ИФН-у, благодаря чему снижается выраженность аллергических реакций. Препарат Рузам®
Контакт (экспозиция) " аллергена
Антиген-презентирующая
РУЗАМ
B-лимфоцит 1
РУЗАМ
Эозинофилы
lgG4 Ч? ^
Аллергия
Рис. 1. Механизм действия препарата Рузам® [5, 6]
способствует активации клеточного звена иммунитета и оказывает противовоспалительное действие. Препарат Рузам® достоверно снижает цитоз и количество эозинофилов в бронхоальвеолярном смыве, нормализует содержание эозинофилов, базофилов и тучных клеток в межальвеолярных перегородках, снижает индекс дегрануляции тучных клеток и базо-филов [5, 6]. Механизм действия препарата Рузам® представлен на рис. 1.
Клинические исследования препарата Рузам® в лечении БА и других аллергических заболеваний проводятся с начала 90-х гг. В 1993 г. в пяти аллергологиче-ских центрах г. Москвы было проведено мультицентро-вое проспективное рандомизированное клиническое исследование «Определение эффективности и безопасности инъекционной формы препарата Рузам®». Полученные результаты показали:
• препарат Рузам® эффективен при лечении следующих аллергических заболеваний: бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, крапивницы и ангионевротического отека;
• подавляет как назальные, так и кожные проявления аллергии;
• не токсичен и обладает минимальными нежелательными эффектами, как правило не требующими отмены препарата;
• является нестероидным препаратом неспецифического действия, подавляющим аллергическое воспаление как при респираторной, так и при кожной аллергии;
• удобен в применении: подкожные инъекции проводят 1 раз в неделю в количестве 10 инъекций с лечебной целью;
• позволяет при БА более чем в 2 раза уменьшить объем базисной терапии;
• эффективен при поливалентной сенсибилизации, позволяет предупредить переход аллергического заболевания в более тяжелые формы.
Более 20 лет препарат Рузам® успешно применяется врачами-аллергологами нашей страны для лечения следующих АЗ:
• поллиноза;
• бронхиальной астмы;
• сезонного и круглогодичного ринита;
• атопического дерматита;
• рецидивирующей крапивницы и ангиоотеков;
• латексной и пищевой аллергии;
• инсектной аллергии;
• профилактики частых респираторных инфекций у пациентов с АЗ.
На сегодняшний день препарат зарегистрирован в виде раствора для подкожного введения 0,2 мл в ампулах (ЛС 000791 251110), хотя продолжаются активные исследования по применению назальной и ингаляционной форм препарата [4, 5].
56
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2021
Режим и схемы применения препарата Рузам®
Препарат Рузам® обладает высокой биологической активностью, что позволяет использовать его в чрезвычайно низких дозах. Введение препарата Рузам® производится путем подкожной инъекции в среднюю треть наружной поверхности плеча. Оптимальный режим дозирования препарата - одна подкожная инъекция в неделю в дозе 0,2 мл для взрослых и детей старше 12 лет, на курс 10 инъекций. Для детей 4-6 лет доза препарата снижается до 0,1 мл, а курс лечения может быть сокращен до 6-8 инъекций. Нет опыта применения препарата Рузам® у детей младше 4 лет.
При сезонных проявлениях аллергии (полли-нозах) курсы препарата Рузам® проводят предсезонно за 6-8 недель до периода палинации с продолжением введения препарата в сезон цветения. При АЗ без сезонных обострений проводится не менее 2 курсов препарата Рузам® в год с интервалом 3-4 месяца. Допустимы интервалы между инъекциями от 5 до 14 дней (в исключительных случаях до 20 дней). Терапию препаратом Рузам® возможно совмещать с фармакотерапией АЗ [7].
Показания и противопоказания к применению препарата Рузам®
Терапия препаратом Рузам®, согласно инструкции, показана в следующих случаях:
• сезонный и круглогодичный аллергический ринит;
• бронхиальная астма;
• крапивница и ангиоотек;
• атопический дерматит;
• частые респираторные инфекции. Противопоказания к применению препарата Ру-
зам®:
повышенная чувствительность к препарату; детский возраст до 4 лет; острая инфекция; туберкулез в активной форме; декомпенсированные заболевания внутренних органов.
При беременности и в период грудного вскармливания использование препарата противопоказано.
Препарат следует использовать с осторожностью при наличии очагов хронической инфекции (хронический тонзиллит, синусит) из-за возможности их обострения.
Препарат не оказывает влияния на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, механизмами).
Начатая терапия препаратом Рузам® должна быть временно прекращена в следующих случаях:
Препарат Рузам® эффективен в комплексной терапии бронхиальной астмы,
аллергического ринита, хронической крапивницы и атопического дерматита
• при возникновении острых респираторных инфекций (ОРИ) или обострении хронического заболевания до выздоровления или достижения периода ремиссии;
• во время обострения БА;
• при проведении вакцинации [7].
Применение препарата Рузам® у больных бронхиальной астмой
БА по-прежнему остается распространенным заболеванием, поражающим детей, подростков и взрослых. Несмотря на доступность современных фармакологических препаратов для лечения БА, у большинства пациентов наблюдаются недостаточный контроль заболевания и высокая частота обострений. Сложность достижения контроля БА обусловлена большой гетерогенностью клинических форм и вариабельностью течения заболевания [4].
Среди причин обострений БА первое место занимают респираторные вирусные инфекции. Около 85% всех обострений БА у детей и более 50% у взрослых провоцируются респираторными вирусами, причем исследования свидетельствуют: пациенты с БА тяжелее переносят заболевания респираторными инфекциями в сравнении со здоровыми, что говорит о нарушении у них антивирусного иммунного ответа. Синергичные взаимосвязи могут развиваться между аллергеном и вирусом у больных атопической БА, увеличивая риск развития обострений в несколько раз. В исследованиях с провокацией специфическим аллергеном было показано, что респираторные вирусы способны вызывать воспаление в дыхательных путях, которое приводит к повышенному иммунному ответу на аллергенный стимул, вызывая таким образом обострение БА [8]. Существует определенная связь между аллергическим фенотипом и сниженным антивирусным иммунным ответом, продемонстрированная пациентами с аллергической БА. Дендритные клетки пациентов с аллергической БА продуцировали значительно меньше ИФН-а в ответ на экспозицию вируса гриппа по сравнению со здоровыми донорами. В ряде других исследований был выявлен нарушенный синтез ИФН-у, ИФН-в и ИФН-А, корре-
лировавший с выраженностью симптомов БА, снижением легочной функции и маркерами воспаления. Кроме этого, у пациентов с аллергической БА выявлена нарушенная регуляция То11-подобных рецепторов (ТЬЯ3, ТЬЯ7, ТЬЯ8, ТЬЯ9), распознающих РНК респираторных вирусов и стимулирующих продукцию ин-терферонов [10].
Таким образом, пациентам с БА, у которых отмечается высокая частота респираторных вирусных инфекций и связанных с ними обострений БА, необходимо дополнительное (к основной фармакотерапии) лечение, одним из вариантов которого может быть применение иммунорегуляторных пептидов, в частности препарата Рузам®.
Показано, что при подкожном введении препарат Рузам® уменьшает интенсивность и частоту приступов бронхиальной обструкции, снижает объем необходимой лекарственной терапии больных, страдающих БА. Терапия препаратом Рузам® пациентов с латекс-ин-дуцированной БА способствовала снижению интенсивности и тяжести приступов удушья; 31% больных, сенсибилизированных к латексу, отметили стойкую ремиссию в течение года после лечения препаратом Рузам® [11]. В обширном научном исследовании Н.А. Колгано-вой лечение препаратом Рузам® получили 302 пациента с БА. В результате проведенной терапии положительный эффект отмечен в 93% случаев, из которых в 61% результаты лечения оценены как отличные и хорошие. В группе сравнения (пациенты получали только базисную про-тивоастматическую терапию) положительный эффект от лечения был в 84% случаев (разница с препаратом Рузам® несущественная), однако при детальном анализе процент отличных и хороших результатов у этих пациентов был значимо ниже - у 48% больных (разница достоверна) [12].
В другом исследовании проведена оценка противоаллергического и противовоспалительного действий препарата Рузам® у 64 пациентов с персистирующей БА легкой и средней степени тяжести. После десятинедель-ного курса лечения достоверно снижались суммарный индекс симптомов БА и потребность в симптоматической терапии, уровень цитологических маркеров аллергического воспаления (эозинофилы в индуцированной мокроте), показатели в сыворотке крови, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (МОех) [13].
В исследовании Г.Л. Осиповой проанализирована эффективность применения препарата Рузам® у 257 пациентов с аллергической БА легкого и средне-тяжелого течения. На фоне проводимого лечения пациентам удалось снизить объем лекарственной терапии в 2 раза; у них отмечена положительная динамика симптомов; у 65% больных наблюдалось увеличение сроков ремиссии заболевания в среднем до 2-3 лет. У 60% пациентов снизился уровень в 1,5 раза и повысился уровень ^О [14].
Профилактика обострений бронхиальной астмы с помощью препарата Рузам®
Недавно опубликованные исследования продемонстрировали возможность профилактики обострений БА, связанных с острыми респираторными инфекциями, с помощью терапии препаратом Рузам®, применяемого в виде подкожных инъекций [15] и ингаляционной формы (ингаляционная форма препарата Рузам® пока не зарегистрирована для клинического применения) [5].
В исследование Н.В. Новиковой и соавт. [15] были включены 32 пациента с аллергической БА в возрасте от 18 до 65 лет, получавших базисную про-тивоастматическую терапию ингаляционными глю-кокортикостероидами (ИГКС) в виде монотерапии или в комбинации с длительно действующими ß-аго-нистами (ДДБА). Перед началом исследования всем пациентам проведено иммунологическое обследование, исследование функции внешнего дыхания, определен уровень контроля БА (АСТ-тест), учтено число ингаляций ß-агонистов короткого действия, оценено число обострений БА и эпизодов ОРИ за предшествующий год. Лечение препаратом Рузам® начали с конца августа - начала сентября, первый курс состоял из 10 инъекций по 0,2 мл подкожно 1 раз в неделю на фоне неизменяемой базисной терапии. Второй курс препарата Рузам® проведен по той же схеме с начала февраля. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение года. В результате проведенного лечения у пациентов уменьшилось число случаев ОРИ за год в 2,5 раза, при этом пациенты отметили более легкое течение ОРИ. Ни у одного из пациентов не было обострений БА в течение года ни на фоне переносимого ОРИ, ни в сезон цветения причинно-значимых аллергенов. Объем базисной терапии в зимнее время и в сезон цветения не увеличился, а 6 пациентам объем базисной терапии в летнее время удалось снизить в 2 раза. Пациенты отметили улучшение самочувствия, средний балл АСТ-теста в конце августа, через год, увеличился с 21 до 24, полный контроль БА был достигнут у 26 пациентов (против 6 в предыдущий год) без увеличения объема базисной терапии. Кроме этого, было отмечено уменьшение числа рецидивов герпетической инфекции (Herpes labialis) в среднем у всех пациентов с 14 до 2 эпизодов за год [15].
Клиническая эффективность лечения препаратом Рузам® в данном исследовании была подтверждена результатами иммунологического обследования, которое проводилось перед первым курсом препарата Рузам®, по завершении курса, через месяц и через 2 месяца после первого курса. Были выявлены следующие изменения в иммунном статусе пациентов: существенно снизились уровень общего IgE и уровень IgG-содержащих циркулирующих иммунных
комплексов спустя месяц после завершения курса. Количество Т-хелперов (СБ4) достоверно повысилось спустя месяц после курса, а в последующем их концентрация возвращалась к исходной величине. Субпопуляция ЫК-клеток (С03-С016-С056+), напротив, достоверно увеличилась спустя месяц после курса лечения, однако в дальнейшем также возвратилась к исходным показателям. Процентное число наивных клеток Т-хелперов (С04+С045ВЛ+) достоверно снизилось к моменту завершения курса лечения, оставаясь сниженным на протяжении последующего месяца. Иммунорегуляторный индекс III порядка -соотношение наивных и премированных Т-лимфо-цитов (С04+С045В.А+/С04+С045В.0+) - достоверно снизился спустя 2 месяца после курса лечения. Все эти изменения свидетельствуют о повышении эффективности противоинфекционной защиты иммунной системы пациентов, получивших 2 курса терапии препаратом Рузам®, а также о противовоспалительном и антиаллергическом действии препарата Рузам®. Вместе с тем отмеченные изменения в иммунограмме говорят о следующем: спустя 2 месяца после первого курса препарата Рузам® требуется повторный курс в прежней суммарной дозе для достижения стабильного клинического эффекта [15]. Все пациенты отметили хорошую переносимость препарата Рузам®. Из нежелательных побочных эффектов зарегистрированы местные реакции в виде гиперемии без зуда и отека в месте инъекций у 8 пациентов, 6 пациентов отметили общее легкое недомогание в течение суток после инъекции, без повышения температуры. Эти побочные эффекты не потребовали дополнительного лечения [15].
В других клинических исследованиях инъекционной формы препарата Рузам® также отмечена его хорошая переносимость: среди нежелательных побочных эффектов были выделены субфебрилитет (9,5%), заложенность носа (7,4%), болезненность и гиперемия в месте введения (5,3%). Данные явления проходили самостоятельно и не требовали дополнительного медикаментозного лечения [11, 13, 14].
Целью исследования Н.М. Ненашевой и Д.В. Терехова [6] стало изучение эффективности и безопасности (сразу и через 6 месяцев после окончания курса лечения) ингаляционной формы препарата Рузам® (в настоящее время не зарегистрирована для широкого клинического применения) у 63 взрослых пациентов с персисти-рующей аллергической БА легкого и среднетяжелого течения в открытом рандомизированном плацебокон-тролируемом клиническом исследовании. Все пациенты получали базисную терапию ИГКС в виде моно- или комбинированной терапии с ДДБА в соответствии с рекомендациями США.
Для изучения влияния препарата Рузам® на частоту ОРИ (вирусологическое исследование не проводилось) был оценен этот показатель за год до лечения
рузам® + игкс Плацебо + игкс
исходно через исходно через
за год год за год год
рис. 2. изменение частоты Ори и обострений БА в результате терапии
препаратом рузам® и игкс по сравнению с плацебо и игкс
и в течение года после. Как видно на рис. 2, у пациентов, получавших ингаляционную терапию препаратом Ру-зам® в комплексе с ИГКС, значимо снизилось число случаев ОРИ: до лечения - 3,9 (1,8) на одного пациента в год, в течение года после лечения - 1,96 (0,94); р = 0,00034. У тех же пациентов отмечено значимое повышение содержания ИФН-у в индуцированной мокроте (до лечения - 55 (28,5-84,5), после лечения - 268 (128-385) пг/мл; р = 0,011). В группе пациентов, получавших плацебо, частота заболеваний ОРИ не изменилась: до лечения -2,3 (1,7) в год, в течение года после лечения - 2,15 (1,19); р = 0,44 [6].
Как уже обсуждалось выше, ОРИ служат наиболее частой причиной обострений БА, поэтому снижение их частоты остается важным компонентом достижения стабильного контроля БА и предотвращения обострений. У пациентов, получавших Рузам® + ИГКС, до лечения среднее число обострений БА в год на одного больного составляло 1,05 (0,35), через год после лечения - 0,29 (0,46); р = 0,000027; у 8 пациентов отмечены среднетяжелые обострения, у одного - тяжелое, потребовавшее стационарного лечения (см. рис. 2) [6].
В группе плацебо + ИГКС частота обострений БА не изменилась - до лечения среднее их число на одного пациента составило 0,94 (0,48) в год, через год -0,9 (0,46), р = 0,79; у 26 пациентов отмечены среднетя-желые обострения, у троих - тяжелые, потребовавшие стационарного лечения. Нами было установлено, что для пациентов, получавших терапию препаратом Рузам®, сокращается риск развития обострений БА в 23 раза (ОШ 23, 95% ДИ 9,4-35,6) [6]. Комбинированная терапия препаратом Рузам® и ИГКС привела к значимому снижению числа эозинофилов и эозинофильного кати-онного протеина в индуцированной мокроте и, напротив, к повышению уровня ИФН-у, а также эффективно снизила уровень неинвазивных маркеров воспаления в дыхательных путях: ЫОех и бронхиальной гиперреактивности [6].
Таким образом, применение препарата Рузам® в комбинации с традиционной фармакотерапией пациентов с БА приводит к уменьшению симптомов заболевания, потребности в бронхолитической терапии
и к улучшению контроля БА. Важным наблюдением оказался пролонгированный эффект терапии препаратом Рузам®, проявленный уменьшением частоты ОРИ у пациентов и связанных с ними обострений БА, что, вероятно, обусловлено иммунорегуляторным и противовоспалительным эффектами препарата Рузам®.
Клиническая эффективность препарата Рузам® при аллергическом рините
Аллергический ринит является одним из самых распространенных АЗ. Эффективность препарата Рузам® была изучена в сравнительном проспективном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролиру-емом исследовании противоаллергического действия препарата на клинические показатели и маркеры аллергического воспаления у 64 взрослых пациентов с перси-стирующим АР [16].
После включения в исследование и завершения двухнедельного вводного периода пациенты были рандомизированы в одну из двух параллельных групп: первая получала лечебный курс препаратом Рузам® по 0,2 мл подкожно в верхнюю треть плеча 1 раз в неделю; второй группе вводилось плацебо (0,9% №С1) в той же дозировке по аналогичной схеме. Общая продолжительность исследования составила 12 недель. Эффективность лечения оценивалась во время трех запланированных визитов (в начале рандомизации, на 6-й и 10-й
9 -|
8 -
7 -
6 -
5 -
4 -
3 -
2 -
1 -0
p = 0,612
Рузам® Плацебо p = 0,01
p = 0,001
Базальный уровень 6-я неделя лечения 10-я неделя лечения
Рис. 3. Динамика назальных симптомов у пациентов с персистирующим аллергическим ринитом в результате терапии препаратом Рузам®
Рузам® Плацебо 1 - базальный период; 2 - 6-я неделя лечения; 3 - 10-я неделя лечения.
i 8 -,
i 6 -в
.s 5 -е
S4-
о
m 3 -
° о ш 2 -ч
i 1-о
* 0 -1
4,5 "1
4,0 -
3,5 -
ь н 3,0 -
е д 2,5 -
в з 2,0 -
а Р 1,5 -
1,0 -
0,5 -
0 -
1
2
Визит
3
1
2
Визит
Рис. 4. Изменение потребности в симптоматической терапии (назальные деконгестанты и пероральные антигистаминные препараты) на фоне лечения препаратом Рузам®
неделях лечебного периода) и включала оценку клинических симптомов ринита (по дневникам самоконтроля), анализ потребности пациента в дополнительной симптоматической терапии путем подсчета дней приема пероральных антигистаминных препаратов, измерения уровня МОех (Logan Research), уровня эозинофилов в периферической крови, оценки клеточного состава мазков-отпечатков со слизистой оболочки носа и содержимого назального лаважа. Уровень IgE в сыворотке крови определен перед включением в исследование и по окончании лечебного периода (неделя 10).
На рисунках 3 и 4 представлена динамика симптомов АР и потребности в дополнительных препаратах (назальных деконгестантах и пероральных антигиста-минных средствах) в результате терапии препаратом Рузам®. Как видно на рисунках, разница в положительной динамике симптомов ринита и потребности в дополнительных симптоматических препаратах при сравнении препарата Рузам® и плацебо была существенной в пользу препарата Рузам®. Исследователями и пациентами отмечено, что препарат Рузам® оказывал влияние на все симптомы АР, и лишь по показателям назальной обструкции не было отмечено достоверной разницы при сравнении с плацебо. Определение содержания IgE продемонстрировало исходно довольно высокий уровень у всех пациентов, включенных в исследование: 528,4 ME/мл в группе препарата Рузам® и 552,1 МЕ/мл в группе плацебо (р = 0,38). Исследование IgE в конце лечебного периода выявило существенную разницу в показателях параллельных групп: уровень IgE в группе препарата Рузам® снизился почти в 2 раза, в то время как в группе плацебо снижение уровня IgE практически отсутствовало, что еще раз свидетельствует об иммуно-регуляторном влиянии препарата Рузам® на синтез IgE. Отмечено снижение числа эозинофилов и нейтрофилов в назальной лаважной жидкости и мазках-отпечатках со слизистой оболочки носа, полученных у пациентов, пролеченных препаратом Рузам®, при сравнении с пациентами, принимавшими плацебо.
Таким образом, в сравнительном плацебоконтро-лируемом исследовании показана клиническая эффективность препарата Рузам® при персистирующем АР, проявленная в редукции всех симптомов заболевания и обусловленная его противовоспалительным, а также иммунорегуляторным действием [16].
Накоплен большой опыт применения препарата Рузам® для предсезонного лечения поллиноза в ситуациях, когда не получается провести пациенту курс АСИТ:
1) поливалентная сенсибилизация;
2) отсутствие клинического эффекта от АСИТ;
3) невозможность проведения АСИТ из-за выраженной аллергической реакции на антиген;
4) отсутствие зарегистрированного препарата клинически значимого аллергена для АСИТ;
5) высокая стоимость АСИТ.
S7-
3
Препарат назначают за 4-8 недель до периода палинации и продолжают лечение в сезон цветения. В течение многолетнего использования препарата для лечения различных аллергических заболеваний не было отмечено тяжелых побочных эффектов. Это можно объяснить тем, что препарат Рузам® является низкомолекулярным липопротеидом, вследствие чего имеет низкий потенциал для развития аллергических реакций [17].
Терапию препаратом Рузам® возможно совмещать с фармакотерапией аллергических заболеваний. Больные поллинозом получали Рузам® обычно за 1,5 месяца до начала цветения причинно-значимых аллергенов, ежегодно, в среднем в течение 5 лет. Всего динамику клинического течения заболевания мы проследили у 75 больных поллинозом, получавших Рузам®. В группе сравнения, получавшей лечение антигистаминны-ми препаратами второго поколения, было 55 больных. В результате лечения снижалось число обострений и их тяжесть в период цветения растений, соответственно уменьшался объем лекарственной терапии, в которой нуждался пациент в предыдущие годы до терапии препаратом Рузам®, отмечалось также значительное снижение частоты госпитализаций. Анализ клинических показателей у пациентов, получавших только фармакотерапию, показал, что у них на фоне лечения симптомы поллиноза снижались в значительно меньшей степени, чем при терапии препаратом Рузам®. Показатели частоты госпитализации и объем лекарственной терапии существенно не менялись. Сокращение количества дней, в которые наблюдалось обострение поллиноза, после терапии препаратом Рузам® представлено на рис. 5 [5].
Заслуживает внимания возможность комбинированного применения препарата Рузам® с АСИТ [18, 19]. Как известно, в реальной клинической практике при проведении АСИТ у пациентов с АР и поливалентной сенсибилизацией чаще возникают местные и системные аллергические реакции на введение аллергена, чем у пациентов с моносенсибилизацией. Это влечет за собой снижение суммарной дозы аллергена за курс лечения и недостаточный эффект АСИТ. Было проведено исследование эффективности применения препарата Рузам® и АСИТ для такой группы пациентов. Были отобраны 46 взрослых пациентов с поливалентной сенсибилизацией к разным группам пыльцевых аллергенов, которым в прошлом не удалось провести полный курс АСИТ из-за выраженных аллергических реакций на введение аллергена. В данном исследовании препарат Рузам® применяли в виде подкожных инъекций по 0,2 мл 1 раз в неделю № 10 перед началом проведения АСИТ. АСИТ проводилась сублингвально или инъекционно (сразу после окончания курса препарата Рузам®) наиболее клинически значимым аллергеном из всего спектра выявленных для данного пациента. Оценивались переносимость и эффективность АСИТ. Эффект от лечения оценивали по уровню общего 1§Б, опросникам выраженности симптомов, количе-
До лечения
После лечения
6п
5-
4-
тво рен
3-
2-
1-
группа препарата рузам
группа сравнения
рис. 5. сокращение количества дней, в которые наблюдалось обострение поллиноза, после терапии препаратом рузам®
ству используемых лекарственных препаратов в период цветения. Всем пациентам удалось провести АСИТ без серьезных осложнений, была достигнута стандартная суммарная доза аллергена на курс лечения. Предварительное лечение препаратом Рузам® приводило к достоверному снижению общего 1§Е перед курсом АСИТ, что способствовало более безопасному и эффективному проведению АСИТ. В результате у пациентов отмечалось существенное уменьшение симптомов АР и двукратное снижение потребности в симптоматической терапии в сезон цветения. Причем было отмечено уменьшение симптомов не только при контакте с аллергеном, которым проводилась АСИТ, но и при контакте со всеми другими клинически значимыми аллергенами.
Таким образом, можно рекомендовать пациентам с АР и поливалентной сенсибилизацией для повышения эффективности АСИТ начинать курс лечения с инъекций препарата Рузам®, а затем проводить АСИТ наиболее клинически значимым аллергеном [18, 19].
В 2005 г. для клинических исследований была зарегистрирована новая форма препарата Рузам® - капли назальные. Т.Н. Антонова провела сравнительную оценку эффективности препарата Рузам® (капли назальные) с ин-траназальной специфической иммунотерапией аллергоида-ми и сочетанной терапии препаратом Рузам® (капли назальные) с интраназальной специфической иммунотерапией аллергоидами при лечении АР. Исследование показало, что интраназальная терапия препаратом Рузам® по эффективности сопоставима с интраназальной специфической иммунотерапией аллергоидами. Во всех трех группах лечения зафиксирована положительная динамика клинических симптомов, показателей гиперреактивности бронхов, ИЛ-4, в назальном секрете, 1§Е в сыворотке крови [20].
Эти исследования и наблюдения позволяют говорить об эффективности и целесообразности применения курса терапии препаратом Рузам® в виде подкожных инъекций перед проведением курса АСИТ у пациентов с поливалентной клинически значимой сенсибилизацией. Предварительное лечение препаратом Рузам® будет способствовать снижению 1§;Е, уменьшению выраженности ранней и поздней фазы аллергической реакции, а следовательно, более безопасному и эффективному проведению АСИТ [20].
практическая аллергология / Выпуск №1, 2021
61
0
Клиническая эффективность препарата Рузам® при атопическом дерматите
В исследовании З.Н. Гайчиевой по применению препарата Рузам® у 50 взрослых пациентов с атопическим дерматитом (АтД) выявлено, что препарат Рузам® в сравнении с плацебо достоверно уменьшает показатель индекса SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) (на 58,93%) и длительность рецидивов (на 40%) у пациентов с АтД легкой и средней степени тяжести течения. Также было отмечено, что препарат Рузам® в сравнении с плацебо статистически значимо снижает уровень эозинофилов в сыворотке крови на 31,65% при АтД легкой и средней степени тяжести при наблюдении в течение года. Препарат Рузам® оказывает иммунопротективное действие и снижает количество и степень тяжести рецидивов заболевания в 2,14 раза по сравнению с плацебо при АтД легкой и средней степени тяжести в течение года [21].
Применение препарата Рузам® при крапивнице
В исследовании Г.Л. Осиповой препарат Рузам® применялся у 38 пациентов с хронической крапивницей. Всего пациенты получали до 3-6 курсов препарата Рузам®. Группу сравнения составили пациенты, получавшие лечение без препарата Рузам®. Эффективность проводимого лечения оценивали по следующим показателям в баллах: зуд кожных покровов, количество и размер волдырей. Анализ полученных данных показал, что у пациентов, получавших комплексную терапию, включающую препарат Рузам®, практически в 4 раза возрастала длительность ремиссии (с 0,9 ± 0,1 до 3,9 ± 0,2 месяца, p < 0,001), снижался объем лекарственной терапии и уменьшалось число обострений (с 2,9 ± 0,3 до 0,8 ± 0,2, p < 0,05) в год. Уменьшались зуд кожных покровов и количество волдырей. Группу сравнения составили больные, получавшие базисную терапию. Антигистаминные препараты принимали 22 пациента, и 2 пациента получали лечение системными глюкокортикостероидами в связи с тяжелым течением заболевания. Проводимая терапия способствовала снижению зуда и количества волдырей, другие показатели имели лишь слабую тенденцию к снижению. У большинства пациентов (70%)
Препарат Рузам® может быть рекомендован при непереносимости
или отсутствии клинического эффекта от аллергенспецифической иммунотерапии
сохранялись частые рецидивы крапивницы, длительность ремиссии в течение года наблюдения не изменялась (с 0,9 ± 0,3 до 1,5 ± 0,3 месяца, р < 0,001) [5].
Применение препарата Рузам® в педиатрической практике
Препарат Рузам® широко применяется в педиатрической практике. В диссертационной работе К.А. Раздоба-рина показана экономическая эффективность применения препарата Рузам® в комплексной терапии БА у детей. По результатам исследования были сделаны следующие выводы:
• полная клиническая ремиссия наблюдалась у 20,0% пациентов, при этом отсутствовала необходимость в фармакотерапии в течение более одного года;
• применение препарата Рузам® позволяет снизить объем лекарственной терапии в течение года практически по всем применяемым препаратам;
• отмечено наибольшее снижение затрат на фармакотерапию после применения препарата Рузам® в группе пациентов, имеющих более легкую форму заболевания, наименьшее снижение затрат отмечалось у пациентов с тяжелой формой заболевания. Среднее снижение затрат на одного пациента с бронхиальной астмой составило 28,05% [22].
В исследовании И.И. Балаболкина изучена терапевтическая эффективность препарата Рузам® у 279 детей, страдающих аллергическими заболеваниями. Из них у 115 пациентов имела место аллергическая БА (8 детей с легкой и 107 детей со средней степенью тяжести течения болезни), у 55 - АтД, у 12 - рецидивирующая крапивница, у 97 - АР (51 ребенок с круглогодичным и 46 детей с сезонным АР).
Терапия препаратом Рузам® оказалась эффективной у 101 (87,7%) пациента с БА, 53 (96,3%) детей с АтД, 11 (91,6%) пациентов с рецидивирующей крапивницей, 39 (76,3%) детей с круглогодичным АР, 44 (95,6%) пациентов с сезонным АР. Переносимость препарата была хорошей [23].
Заключение
Отечественный препарат Рузам®, являющийся иммунорегуляторным пептидом, обладает противовоспалительными и противоаллергическими свойствами. Устраняет базисную иммунологическую дисфункцию и подавляет аллергическое воспаление путем поляризации иммунного ответа от ТЬ2- к ТЬ1-клеткам, снижая уровень в сыворотке крови, повышает уровень специфических ^О4-, ]^А-антител и ИФН-у, благодаря чему снижается выраженность аллергических реакций при различных АЗ. Препарат Рузам® проявляет клиническую эффективность в комплексной терапии БА, АР, хронической крапивницы и ангиоотека, атопи-ческого дерматита. В результате лечения препаратом Рузам® снижается частота респираторных инфекций и связанных с ними обострений БА. Комбинированная неспецифическая иммунотерапия препаратом Рузам®
РУЗАМ — отечественный уникальным инновационным препарат для лечения аллергических заболеваний
Разработан группой российских ученых во главе с академиком Чучалиным А.Г. и профессором Колгановой H.A., запатентован в РФ, имеет международный приоритет (PST)
обладает антиаллергическим и противовоспалительным действием,
20 лет на службе здоровья
Относится к новому классу препаратов -биологически активным пептидам,
поляризует иммунный ответ от Th2 к Th1 лимфоцитам, снижает уровень IgE в крови.
ДОСТОИНСТВА ПРЕПАРАТА:
♦ негормональный противоаллергический иммунотропный препарат
+ эффективен при аллергических заболеваниях с поражением кожных покровов, дыхательной системы + средство выбора при аллергии на самые разные аллергены и при большом количестве
причинно-значимых аллергенов у одного пациента + предупреждает трансформацию аллергического заболевания в более тяжелую форму + снижает частоту инфекционных заболеваний дыхательной системы + имеет высокий уровень безопасности, может назначаться детям с 4 лет + позволяет снизить объем ежедневной лекарственной терапии у пациентов с аллергическими заболеваниями
+ не вступает во взаимодействие с другими лекарственными средствами, может назначаться одновременно с другими лекарствами
+ многолетнее клиническое применение препарата подтвердило его хорошую переносимось
Препарат применяется согласно инструкции при следующих заболеваниях:
♦ ♦ + ♦ ♦ ♦
бронхиальная астма
сезонный и круглогодичный аллергический ринит
атопический и другие аллергические дерматиты крапивница и отек Квинке частые респираторные инфекции
www.ruzam.ru
и АCИT у пациентов с поливалентной клинически зна- 12.
чимой сенсибилизацией способствует более безопасному и эффективному проведению АCИT. Применение препарата Pyзам® у детей свидетельствует о достаточ- 13.
ной терапевтической эффективности препарата при лечении аллергических заболеваний и целесообразности использования его в педиатрической практике. 14. Препарат Pyзам® имеет высокий уровень безопасности, хорошо переносится пациентами. Препарат Pyзам® может быть рекомендован к применению в амбулаторной 15. практике пациентам с аллергическими заболеваниями, у пациентов с поливалентной сенсибилизацией, при непереносимости АCИT и отсутствии клинического эффекта при проведении АCИT.
16.
Литература
1. Khaitov M.R., Luss L.V., Polner S.A. et al. Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. 2015.
2. Заболеваемость населения Pоссии в 2016 году. Огатисти-ческие материалы. Часть II. Mинистерство здравоохранения Pоссийской Федерации. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения
ФГБУ «Центральный научно-исследовательский инсти- 17.
тут организации и информатизации здравоохранения» Mинздрава Pоссии.
3. Аллергический ринит. Клинические рекомендации / Pос-сийская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов, &юз педиатров Pоссии. 2020. 84 с. 18.
4. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации / Pос-сийское респираторное общество, Pоссийская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, ^юз педиатров Pоссии. 2019. 98 с.
5. Осипова Г.Л. Oптимизация патогенетической терапии 19. бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний. Дис. ... докт. мед. наук. M., 2002. 220 с.
6. Терехов Д.В. Эффективность неспецифической ингаляционной иммунотерапии Pyзамом при атопической бронхиальной астме. Дис. ... канд. мед. наук. M., 2012. 168 с.
7. Инструкция по применению лекарственного препарата
для медицинского применения Pyзам• от 19.01.2017. 20.
8. Message S., Laza-Stanca V., Mallia P. et al. Rhinovirus-in-
duced lower respiratory illness is increased in asthma 21.
and related to virus load and "Ü1/2 cytokine and IL-10 production // Proc. Nat. Acad. Sci. 2008. Vol. 105. P. 1356213567.
9. Gavala M., Bashir H., Gern J. Virus allergen interactions in asthma // Curr. Allergy Asthma Reports. 2013. Vol. 13.
P. 298-307. 22.
10. Jackson D., Johnston S. "tte role of viruses in acute exacerbations of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125. № 6. P. 1178-1187.
11. Казакова Г.А., Васильева О.С., Дмитрова Т.П., Чуча- 23. лин А.Г. Pеспираторный синдром при латексной аллергии // Пульмонология. 2003. № 5. C. 71-79.
Колганова Н.А. Бронхиальная астма и мультисистем-ные проявления атопии. Новые терапевтические подходы. Дис. ... докт. мед. наук. М., 2001. Шувалова Е.В. Иммунотерапия пептидами респираторных аллергических заболеваний. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2004. 137 с.
Осипова Г.Л. РУЗАМ в комплексной терапии аллергических заболеваний // Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. № 5. С. 278-281.
Новикова Н.В., Масленников В.В., Резников Ю.П., Колганова Н.А. Применение препарата Рузам для достижения контроля над атопической бронхиальной астмой у пациентов с частыми респираторными инфекциями // Фарматека. 2013. № 15. С. 30-33. Стежкина Е.В., Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Айса-нов З.Р. Сравнительное проспективное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование противоаллергического действия препарата Рузам на клинические показатели и маркеры аллергического воспаления у пациентов с персистирующим аллергическим ринитом // Научный журнал для практикующих врачей. 2012. № 1. С. 12-19.
Терехова Е.П., Колганова Н.А., Манина И.В., Терехов Д.В. Применение препарата Рузам® в терапии аллергических заболеваний дыхательных путей и частых респираторных инфекций // Поликлиника. Инфекционные болезни органов дыхания. 2016. Спецвыпуск № 3. С. 40-44.
Горячкина Л.А., Маринина И.А. Опыт применения специфической иммунотерапии в сочетании с препаратом РУЗАМ для лечения поллинозов и бронхиальной астмы // Сборник «РУЗАМ - надежная защита от аллергии». М., 2002. С. 16-20.
Новикова Н.В., Осипова Г.Л. Практические аспекты применения Рузама при проведении аллергенспецифиче-ской иммунотерапии (АСИТ) у пациентов с аллергическим ринитом (АР) и поливалентной сенсибилизацией к экзоаллергенам // Сборник трудов XXIV Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2014. С. 126-127.
Антонова Т.Н. Интраназальная иммунотерапия аллергического ринита. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 118 с. Гайчиева З.Н. Оценка эффективности, безопасности и отдаленных результатов действия полипептидного препарата «РУЗАМ» в комплексной терапии пациентов с бронхиальной астмой и ато-пическим дерматитом. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 113 с.
Раздобарин К.А. Разработка методических подходов к фармакоэкономической оценке отечественного оригинального препарата «РУЗАМ». Дис. ... канд. фарм. наук. М., 2006. 219 с.
Балаболкин И.И., Ксензова Л.Д., Обухова Н.А. Опыт применения Рузама в лечении детей с аллергическими заболеваниями // Педиатрия. 2006. № 4. С. 71-73.
