CC BY
64
Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins. - 2010. -Р. 1 -30.
9. Сох P. Insensible water loss and its assessment: in adult patients: a review // Acta Anaesthesiol. Scand. - 1987. -Vol.31.-P.771-776.
10. de Almeida J. P. Palomba 11.. Gabs F. R. et al. Positive llnid balance is associated with reduced survival in critically ill patients with cancer // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2012. -Vol. 56. №6.-P. 712-717.
11. de Laet I.. Midbrain M. L. ICU management ofthe patient with intraabdominal hypertension: what to do, when and to whom? // Acta Clin. Belg. - 2007. - Suppl. 62. -P. 190-199.
12. Holte K„ Star rock N. П.. Kehlet 11. Pathophysiology and clinical implications of perioperative fluid excess /'/ Br. J.
Anaesth. - 2002. - Vol. 89. - P. 622-632.
13. tang T. A.. Sosic M. Determining the presence or absence of disease. In: Lang TA. Sosic M. How to report statistics in Medicine. American college of physicians. - 1997. -P. 147-166.
14. Morgan F.. G., Mikhail M. S„ Murray M. J. Clinical Anesthesiology, 4th ed. tange 2002. - P. 475-510.
15. Steyerberg F. W. Clinical Prediction Models: a practical approach to development, validation and updating // Springer. - 2009. - № 6. - P. 260-263.
16. Wiedemann II. P. Wheeler A. P.. Bernard G. R. et al. N111 ARDS Network. Comparison of two fluid management strategies in acute lung injury //N. Engl. J. Med. - 2006. -W.354.-P.2564-2575.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА АМТИТРОМБИМА III ЛвЯ СИСТЕМНОЙ АНТИКОАГУЛЯЦИИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОЦЕДУР С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО КОНТУРА
Г. М. Галстян, Е. Н.Денисова, А. И. Куприкова, Е. Б. Орел, Л. С. Бирюкова
USE ОГ AN ANTITHROMBIN III PREPARATION
TOR SYSTEMIC ANTICOAGULATION DURING PROCEDURES
USING AN EXTRACORPOREAL CIRCUIT
G. M. Galstyan, E. N. DenLsova, A. I. Kuprikova, E. B. Orel, L. S. Biryukova
Гематологический научный центр, г. Москва
Представлены данные о применении антитромбина 111 (AT III) для системной антикоагуляции нрн процедурах с использованием экстракорпорального контура: искусственном кровообращении, экстракорпоральной мембранной оксигенацин, гемодиализе, гс мод иафнлы рации, в детоксикацнонных системах при печёночной недостаточности (молекулярно-адсорбциониой рециркуляционной системе.системе сепарации и адсорбции фракционированной плазмы). Представлены собственные данные о применении концентрата AT III (Baxter) с целью ант и коагуляции у 6 больных сепсисом с почечной и нечёночно-почечной недостаточностью и выраженным дефицитом AT III при проведении гемодиафильтрации, гемодиализа и системы сепарации и адсорбции фракционированной плазмы. Использовали антикоагуляцию AT III без добавления гепарина. Показаниями к а нти коагуляции AT III являлась плазменная активность AT III ниже 60%, недостаточная эффективность гепаринотерапии, повышенная тромбогенность в экстракорпоральном контуре. AT III вводили в виде постоянной инфузии в суточной дозе 1 500-5 000 ME. Процедуры п|ювсдсны без осложнений. После нормализации уровня AT III в плазме в дальнейшем осуществляли антикоагуляцию гепарином.
Кяючевш слова: антитромбин III, экстракорпоральный контур, искусственное кроиообращение, гемо ли афильтрацн я, экстракорпоральная мембранная окспгеиацня,сепарация и адсорбция фракционированной плазм ы.
The paper gives data on the useofaniithrombin III (AT III) for systemic anticoagulation during procedures usinganextracor)« real circuit: extracorporeal circulation, cxi racorpo real membrancoxygcnation. hemodialysis, hemodiafiliration, in the detoxification systems for liver failure (in the molecular adsorbent recirculating
system and the fractionated plasma separation and adsorption system). The authors present their data on the use of an AT III concentrate (Baxter) for anticoagulation in 6 septic patients with kidney or liver-kidney failure and evident AT III deficiency during hemodiafiltration, hemodialysis, and fractionated plasma separation and adsorption system. AT Ill-induced anticoagulation was used without heparin. The indications for AT Ill-induced anticoagulation were plasma AT III activity of less than 60%, inadequate heparin therapy efficiency, and increased thrombogenicity in tlx? extracorporeal circuit. AT III was injected as a continuous infusion in a daily dose of 1,500-5,000 1U. The procedures caused no complications. After normalization of plasma AT III levels, anticoagulation was further carried out using heparin.
Key ffw/s; anti thrombin III. extracorporeal circuit, extracorporeal circulation, hemodiafiltration, extracorporeal membrane oxygenation, fractionated plasma separation and adsorption.
Лнтитромбин III (AT III) -этосинтезируемый печенью витамин-К-независимый гликопротеин с молекулярной массой :>8 кДа, который является мощным естественным антикоагулянтом. Он ингибируст как внешний, так и внутренний путь свёртывания, включая факторы IIa. ХИа, XIа, 1Ха. Ха, Vila, трипсин, плазмин и калликреин. AT III образует комплекс с тромбином, в котором обе молекулы ннактивнруются. Помимо тромбина, AT III взаимодействует с гепарансульфатнротео-гликанами, находящимися на поверхности сосудистою эндотелия, что повышает его аффинитет к тромбину и способствует образованию тромбин-антитромбиновых комплексов. Если молекулы AT III не связаны с экзогенным гепарином, то, взаимодействуя с пепарансульфатпрогеогликанам и, они препятствуют отложению активированного тромбина, улучшая тем самым микроциркулящио 112,44].
Дефицит AT III проявляется гиперкоагуляцией, тромбозами. Дефицит AT III может быть врождённым и приобретённым. Выделяют два типа наследственного дефицита AT III: при первом типе снижено содержание AT III в плазме крови, при втором содержание AT III в плазме крови нормальное. но его активность низка. Врожденный дефицит AT III - это редкая патология, которая вст|х)чается с частотой 0,02% в популяции и в 1-4% случаев у лице венозными тромбозами. Значительно чаще встречается приобретённый дефицит AT 111. который возникает вследствие недостаточного синтеза AT HI, его повышенных потерь или потребления. Такие ситуации в клинической практике возникают при циррозе печени, нефро-тичсско.м синдроме, дисссминированном внутри-сосудистом свёртывании, сепсисе, в результате проводимого лечения гепарином, орачьными контрацептивами, L-аспарагиназой (12|.
Одним из проявлений дефицита AT III является снижен неэффективности действия гепарина, поскольку его антикоагуляционный эффект реализуется через AT 111 |12]. Гепаринорезистент-ность имеет особенно важное значение при использовании экстракорпоратьного контура, когда в качестве антикоагулянта назначают гепарин. Экстракорпоральный контур применяют в различ-
ных клинических ситуациях: при искусственном кровообращении (ИК), при экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), при гемодиализе, гемодиафилырации (ГДФ), адсорбции ли-поиолисахарида, в дстоксикационных системах, используемых при печёночной недостаточности (мол е кул я pi ю-адсорбцио! 11 ю й pei(и ркул яцио 111 юй системе (МАРС), системе сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (САФИ), технологии Prometheus |32J) и др. При контакте крови с экстракорпоральной системой происходит активация свёртывания крови, поэтому для предупреждения тромбированияэкстракорпоральной системы применяют антикоагулянты, наиболее распространённым из которых является гепарин.
В Гематологическом научном центре концентрат AT III использовали с целью антикоагуляции у больных с выраженным дефицитом AT III при проведении ГДФ. гемодиализа и САФ11.
Цель работы - оценить эффективность системной анти коагуляции концентратом AT III у больных при применении для детоксикации различных процедур, в которых использовав и экстра-ко pilopai ы i ы й контур.
Материалы и методы
В исследование было включено 6 больных с печёноч но-почечной недостаточностью и выраженным дефицитом AT III. госпитализированных в отделение реаниматологии и интенсивной терапии Гематологического научного центра с 2010 по 2013 г., которым при проведении ГДФ. гемодиализа или САФИ с целью ант и коагуляции использовали концентрат AT III.
Показаниями к антикоагуляцни AT III являлись плазменная активность AT III ниже 60%, недостаточная эффективность гепаринотерапии, повышенная тромбогенность в экстракорпоральном контуре при проведении процедуре нсфракционн-рованным гепарином. Использовали концентрат AT III (Baxter, Австрия) во флаконах по 1 000 ME. Препарат (изводили согласно инструкции производителя, вводили в виде постоянной инфузии с помощью шприцевого дозатора в шприцах по 20 мл в экстракорпоральный контур перед филь-
гром в суточной дозе 1 500-5 ООО ME. Во время им фузии AT III нсфракционированнмй гепарин больным не вводили.
Возраст больных колебался от 19 до 58 лет (медиана 44.5 года). Четверо пациентов страдали опухолевыми заболеваниями системы крови: лимфогранулематоз (1), острый лимфобластный лейкоз (2). хронический миелолейкоз (1). У всех больных развилась острая не1ченочно-почечная недостаточность вследствие сепсиса (1). септического шока (1) либо вено-окклюзионной болезни после трансплантации аллогенного костного мозга (2). У больного гемофилией причиной острой печёночно-почечной недостаточности были хронический гепатит С. цирроз печени. У больного без заболеваний системы крови перитонит, сепсис, острая печёночно-почечная недостаточность развились вследствие перфорации подвздошной кишки.
У 4 из 6 больных проводили искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ) в контролируемом режиме на респираторах VELA (Viasys, США). Больной с септическим шоком получал терапию норадрсналином |1-2 мкгДкг • мин'1)) и донам и-ном [8 мкгДкг • мин'1)].
Активность AT III определяли хромогенным методом с помощью реактивов Berichrom AT III (DADE Behring), активированное частичное тромбон,! ас типовое время (АЧТВ) - на автоматическом коагулометре «Sysmex CA-1500» фирмы «Sysmex Corporation» (Япония) с исиользовани-см Pathromtin SL фирмы «Dacle Behring» (Германия), протромбин но Квику - на автоматическом коагуломстре «Sysmex CA-1500» фирмы «Sysmex Corporation» (Япония) с применением реагента ThromoborcP S фирмы «Dacle Behring» (Германия).
Статистический анализ. Данные выражены в виде медианы, максимального значения, минимального значения либо в виде медианы и 25-й и 75-й процентилей. Для сравнения величин использовали критерий Манна - Ути и. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р< 0.05.
Результаты и обсуждение
Всего у больных было проведено 19 процедур ГДФ, одна процедура гемодиализа и 11 САФ11. Длительность процедур составила от 4 до 24 ч (медиана 18 ч) (табл. 1). После повышения плазменной активности AT III более 60% и при необходимости дальнейшего выполнения процедур с использованием экстракорпорального контура антикоагуляцию продолжали введением нефрак -ционироваиного гепарина иод контролем АЧТВ. После введения концентрата AT III статистически значимся? повышение плазменной активности
Таблица 1
Изменения параметров коагулог раммы при проведен ни процедур с использованием концентрата AT III. Данные пред ставлены в виде: медиана (25 - 75-я нерцентиль)
Показатель До введения AT III (до начала процедур с ЭК) После введения AT III (по окончании процедур с ЭК)
Активность AT III в плазме, % 32 (26,5-42,75) 67,5 (59,5-84,5)*
АЧТВ, с 52 (3S -62,3) 51,5 (44,8 -53,S)
Протромбин по Квику, % 51 (26-71,5) 57,5 (45,S - 77,5)
Примечание: * -р< 0.05 по сравнению с данными до введения AT III (критерий Манна - Уитни): ЭК -сжегракорпоралмiы ¿i контур.
AT III удалось достичь у всех больных (табл. 1). Лишь у одного больного его уровень оставался ниже 60%. у остальных он превысил это значение, достигнув у одного больного 136%. Введение концентрата AT III не вызывало статистически значимого удлинения АЧТВ, уменьшая тем самым риск усиления геморрагического синдрома. При этом тромбирования в экстракорпоральном контуре не отмечали. Не менялось достоверно и значение протромбина по Квику.
Выжили 4 из 6 больных. Все они были выписаны из стационара
Клин ичес км и пример
Бальной К.. 43 года, поступил в отделение реаниматологии и интенсивной терапии Гематологического научного центра с диагнозом: хронический миелолейкоз, ремиссия, состояние после трансплантации аллогенного костного мозга от неродственного донора, сепсис, острая почечная недостаточность, хронический гепатит В, веноок-кл юз ионная болезнь печени, острая печёночная недостаточность.
В связи с олигурией (200 мл/сут), гипергидратацией (асцит, отёки мягких тканей), повышением общею билирубина до 135 мкмоль/л, аланинам и нотра нефе разы (АЛ'Г) до 1 217 сд/л, аспартатаминотрансфсразы (ACT) до 1 593 сд/л, метаболическими нарушениями (дефицит буферных оснований - 15ммоль/л. НСО, - 14 ммоль/л, лактат артериальной крови 7.7 ммоль/л) было решено провести ГДФ. Учитывая выраженное снижение активности AT III в плазме (26%), процедуру выполняли с использованием препарата AT III. Длительность процедуры составила 18 ч,за это время было введено 5 000 ME AT III в режиме постоянной инфузии в экстракорпоральный контур. Объём ультрафильтрации составил 6 л. Уровень AT III в плазме повысился до 90% (табл. 1).
Но данным тромбоэлаетографии, во время процедуры и после её окончания отмечалась умеренная пшокоагуляция (рис.). В крови уровень билирубина остался прежним, уровень лактата снизился до 1.9 ммоль/л. избыток буферных оснований -2.2 ммоль/. ПС03 - 24.3 моль/л, АС'Г - 522 сд/л, АЛТ - 871 сд/л. Нормализация активности AT III в плазме позволила на следующие сутки выполнить больному САИФ, обеспечив адекватную системную антикоагуляцию во время функционирования экстракорпорального контура, в качестве антикоагулянта использовали гепарин.
Большинство работ, посвящённых дефициту AT III и тромбообразованию в экстракорпоральном контуре, выполнено при И К во время кардиохирурги чсских операций. При использовании И К гепаринорсзистентность встречается в 22% случаев J4, 33, 42j. Причём уже исходно сниженная активность AT III в плазме может служить предиктором развития гепаринорезистентности. Резистентность к гепарину при использовании АИК выявлена у 16 из 22 больных, у которых плазменная активность AT III была ниже 80%, и ни у одного больного с исходно нормальным уровнем AT III в плазме (35]. Среди 53 больных с резистентностью к гепарину перед выполнением кардиохирур-гических операций с ИК субнормальный уровень AT III в плазме выявлен в 85% случаев (24). Одной из причин гепаринорезистентности и сниженного уровня AT III плазме крови при кардиохирурги-чески х операциях является то, что большинство больных получает гепарин уже до операции |24|. Во время применения ИК плазменная активность AT III дополнительно снижается на 40-50% от исходного уровня 116, 34].
В то же время не только низкий уровень AT III приводит к развитию гепаринорезистентности. При выполнении аортокоронарного шунтирования гепаринорсзистентность отмечена у 104 (21%) из 500 больных, но лишь у 68 (65%) из них она была ассоциирована с низкой плазменной активностью AT III, у 35% больных гепаринорсзистентность проявилась на фоне нормальной плазменной активности AT III, т. е. её причиной явились другие механизмы ¡33]. Среди причин AT III-независимой гепаринорезистентности - возраст, тромбоцитоз, факторы, нейтрализующие экзогенный гепарин, белки плазмы, активацию тромбоцитов и др. [33,34].
Исторически для преодоления гепаринорезистентности применяли либо увеличение дозы гепарина, либо переливание свежезамороженной плазмы (СЗП) |41|. Однако увеличение дозы гепарина не всегда эффективно и чревато геморрагическими осложнениями. Переливание СЗП имеет также множество недостатков (волемическая перегрузка, опасность заражения гемотрансмисеивными инфекциями, трансфузионно обусловленное острое
7 К В- - KT» СИгЛнЗ IMIN» мяк
Проем: 7XOiJOIJ 10:7В 17.4V
1 ........!" 1 1»аи г .....Ux...............п^-:........-.......-.......-.........-.....-.............Ф.......
......-1. ......————.......:::;:
/
\
—•-■-■ ——------————----—--------—-------———-------———-
R > irm irm II.» 7.1 «-17 »-• и> w • m * о ivjo OK m V« % m % 3C.1 M.l T v« M M.1 *л M U-U «-И -1-1 l-l
3 К О. -- U9 СИНЯ!) nrflv»
Проб« 73.0U013 17:40-70:4?
■ ( •aj. НЬ ть С СЯ А а IV»
тп m ае «п #« % ют ч
»; нл *,* W иг кс о.1 vj 10.) шл «-17 >- ■ »■- ч M-i4_Ц-М 1-1>_•>-» «-«
Рис. Тро мбоо ластофамм ы больного с острой печёночно-почечной недостаточностью при проведении ГДФ на фоне постоянной инфузии AT III в дозе 5000 МЕ. А - до введения концентрата AT III (активность AT III в плазме 26%, АЧТВ 41 с). Б - на фоне постоянной инфузии AT III (AT III в плазме 44%, АЧТВ 56 с). В - после окончания ГДФ покончания инфузии 5 000 МП конце irr рата AT III (активность AT III в плазме 90%. АЧТВ 50 с)
повреждение лёгких и др.). Назначение препарата AT III является альтернативным методом лечения. Для клинического применения доступны две формы AT III - произведённый из человеческой плазмы и рекомбинантный. Оба препарата схожи, однако аффинитет к гепарину у рекомбинантного AT III несколько выше (12]. Период полужизни для рекомбинантного AT III составляет 10 ч, для плазменного AT III - 57 ч 112). Это различие несущественно во время операции, но может повлиять на сохранение активности AT III в плазме больного в послеоперационном периоде. После внутривенного введения препарата AT III при проведении И К чувствительность к гепарину повышается почти в 2 раза |14]. У большинства больных при проведении И К можно достичь плазменной активности AT III 100% и выше при дозе вводимого AT III более 50 МН/кг, оптимальной дозой является 75 МН/кг 114,25].
В литературе имеется описание |6] уснешHorn применения концентрата AT III у больного с врождённым дефицитом AT III. которому потребовалось проведение аортокоронарного шунтирования с использованием ПК. Исходно активность в плазме AT III у него составляла 56%. До операции с профилактической целью больной получал антагонист витамина К (аценокумарол). За 4 дня до операции терапия аценокумарол ом была прекращена и начата терапия патрон ар и ном кальция в дозе 2 850 МЕ 2 раза в день подкожно. За 2 дня до операции был однократно введён концентрат AT III в дозе 4 500 МЕ с таким ¡»счётом, чтобы повысить плазменную активность AT III до 100%. Операцию аортокоронарного шунтирования с использованием ИК выполнили на фоне генарини-зации нефракцнонироваиным гепарином в дозе 250-150 МЕ/кт. Операция прошла без осложнений. После окончания операции больному был вновь назначен надропарин в дозе 2 850 МЕ 2 раза вдень и однократно введён концентрат AT III в дозе 1 500 МЕ. Плазменная активность AT III сохранялась на уровне 84%. Отмечалась повышенная кровоточивость в послеоперационном периоде, однако источник кровотечения не выявили, кровотечение остановилось после трансфузии 600 мл СЗП. Больной выписан в удовлетворительном состоянии.
Основные работы но применению концентрата AT III при И К выполнены при приобретённом дефиците AT III. который встречается значительно чаще.
В ретроспективном исследовании |7] проанализирован эффект добавления к терапии концентрата AT III у 44 больных с резистентностью к гепарину, которую выявили во время выполнения аортокоронарного шунтирования. Резистентность диагностировали, если при увеличении дозы гепарина до 600-800 сд/кг активированное время свёртывания (ABC) крови оставалось менее 480 с. В этих случаях к терапии добавляли 1 000 МЕ концентрата AT III. Добавление к терапии концентрата AT III привело к удлинению ABC в среднем на 176 с. у 13 из 44 больных больше не потребовалось введения гепарина, у оставшихся потребность в инфузии гепарина снизилась в 4 раза. При этом, к сожалению, авторы не анализировали активность AT III в плазме крови и дозу препарата AT III выбирали эмпирически |7 ].
В контролируемом рандомизированном исследовании |40J больные, которым выполняли аорто-коронарнос шунтирование, были разделены на две фуппы: в 1-й группе во время операции больные получали гепарин и AT III. во 2-й - гепарин и плацебо. В результате во 2-й группе бальным во время проведения И К пришлось дополнительно повторно вводить болюсно гепарин, чтобы достичь желаемых величии ABC, что не понадобилось в 1-й
группе. При этом в 1-й группе меньше была кро-вопотеря, меньше потребовалось для переливания эритроцитов и СЗП.
Канадские исследователи 118| сообщаютотрёх операциях на сердце с использованием И К (протезирование аортального, митрального клапанов, аортокоронарнос шунтирование), когда даже при увеличении дозы гепарина до 500 сд/кт сохранялась гиперкоагуляция, и добавление концентрата AT III в даю 1 000 МЕ позволило благополучно их завершить. У одного из больных, у кото|юго активность AT III оказалась всего 10%, концентрат AT III но 1 000 ME вводили дважды, после чего его уровень составил 67%.
В рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследовании, проведённом в 6 клиниках Европы |4|. эффективность концентрата AT III в преодолении резистентности к гепарину была оценена во время операций аортокоронарного шунтирования с применением И К. В исследование были включены больные с резистентностью к гепарину, у которых ABC оставалось менее 480 с после введения гепарина в дозе 400 сд/кт. Больные были разделены на две группы: в 1-й группе (28 больных) вводили болюсно рскомбинантный AT III в дозе 75 ед/кг во 2-й, контрольной, группе (24 больных) - плацебо (0,9% раствор натрия хлорида). Если после этого ABC оставалось менее 480 с. то результат расценивали как неуспех лечения и переливали 2 дозы СЗП. вводили дополнительно гепарин во время ИК. В результате дополнительно плазму переливали лишь у 22% больных 1-й группы AT III и у 92%- группы контроля. Исходно плазменная активность AT III была одинаково снижена до 60% у больных обеих групп. При проведении ИК в группе контроля активность AT III снизилась до 42%, переливание 2 доз плазмы не нормализовало его уровень и. несмотря на увеличение дозы гепарина, ABC оставалось в этой группе ниже, чем в группе больных, леченных AT III. У пациентов 1-й группы плазменная активность AT III нормализовалась или даже превысила 100%. Группы не различались по темпу послеоперационной кровопотери (82 и 83 мл/ч) у пациентов. В 1-й группе были ниже уровни маркёров активации свёртывания и фибринолнза (фрагменты протромбина 1.2, комплексы тромбин-антитромбин, D-димеры) |4].
Основные исследования но применению препарата AT III для преодоления гепаринорезистент-ности при И К суммированы в табл. 2. В целом, при процедурах И К рекомендуют вводить препарат AT III при плазменной активности AT III < 70% до начала ИК и < 50% после его окончания |34].
Согласно рекомендациям Общества торакальных хирургов и Общества сердечно-сосудистых анестезиологов США. Канады и Австралии но применению препаратов крови в клинической
практике, препараты AT III показаны нацистам с резистентностью к гепарину, развившейся на фоне приобретённого дефицита AT, с целью уменьшения трансфузий плазмы, для введения непосредственно перед опе]>ацией в условиях ИК (уровень доказательности IA) [39].
Другая область применения концентрата AT III для преодоления гепаринорезистентности в экстракорпоральном контуре - это ЭКМО. Однако, в отличие от ИК, исследований по применению препарата AT Iii для антикоагуляции при ЭКМО выполнено значительно меньше, режимы его введения. целесообразность и безопасность точно не установлены [9]. Большинство работ по применению AT III при ЭКМО выполнено в педиатрии.
Описано использование концентрата AT III у 20-месячной девочки с гриппозной пневмонией, у которой в связи с острой дыхательной недостаточностью и неэффективностью ИВЛ потребовалось выполнение вено-венозной ЭКМО [37]. Перед проведением ЭКМО был введён нсфракциони-рованный гепарин в дозе 100 ед/кг и достигнуто удлинение ABC более 400 с. На 8-е сутки ЭКМО, несмотря на постоянную инфузию нсфракцио-нпровалного гепарина в дозе 26-40 сд/(кг • ч '),
у больной развился тромбоз нижней полой вены. При лабораторном исследовании выявлено укорочение АЧТВ. ABC было в пределах нормы. Плазменная активность AT III составила 40%. К терапии был добавлен рекомбннантный AT III, что позволило в течение 24 ч повысить плазменную активность AT III до 93% и достичь гниокоагу-ляции. IIa 33-и сутки лечение пациентки ЭКМО было прекращено, через 4 мес. она была выписана из стационара |37].
S. Agati et al. |2| у 11 детей с острой сердечно-лёгочной недостаточностью вследствие посткар-диотомическогосиндрома при проведении ЭКМО использовали концентрат AT III в двух режимах. В 1-й группе из 5 больных ЭКМО проводили традиционно на фоне постоянной инфузии гепарина 110-20 ед/(кг • ч')]. а препарат AT III вводили в виде болюса в целях поддержания плазменной активности AT III выше 60%. Во 2-й группе (6 больных) ЭКМО начинали без гепарина на фоне постоянной инфузии препарата AT III так, чтобы его плазменная активность превышала 100%, а затем добавляли при необходимости гепарин. Скорость инфузии меняли таким образом, чтобы поддерживать активность AT III в плазме выше 100%.
Таблица 2
Исследования по преодолению гепаринорезистентности с помощью AT 111 при проведении ИК но время кардиохирургических операции (из |41 j с дополнениями)
И СТОЯЩИХ Дизайн Режим О сковные резупьт аты
Lc\y et al [26] In и По 0,2 мл AT III + кровь С" " 22) Удлинение ABC
Blinks & Weenrind [6] Клиническое наблюдение Врожденный дефицит AT III гепарин + 4 500 МЕ до и 1 500 ME AT III после операции Удлинение ABC, повышение активности AT III в плазме
Van Noim an et al. [43] Клиииче ское наблюдение 2 500 ME AT III Удлинение ABC, повышение активности AT III в плазме
Kanbak [IS] Клиническое наблюдение 1 000 ME AT III (и - 3) Удлинение ABC
Sonzogm et al [40] РКИ Гепарин +АГ III против гепарин + плацебо В группе AT III меньше кровопотеря, не понадобился дополнительно гепарин
Biown et al [7] Ретроспективное исследование 500 ME AT III (и - 44) Удлинение ABC, уменьшение резистентности к гепарину
Irani et al. [17] Ретроспективное исследование От 1 0S0 до 3 40S ME AT III С»-12) Удлинение АБС
Conley & Plunkett [13] Ретроспективное исследование AT III (п - 101) или увеличение дозы гепарина (я - 110) Одинаковая кровопот еря по дренажам
Willems et al [45] Проспективное РКИ 1 000 ME AT III или увеличение дозы гепарина (и - 41) Удлинение ABC
Lemmei & Despoat [24] Проспективное исследование 500 МЕ (п - 45) или 1 000 МЕ AT III (я - S) У всех, креме одного больного, удлинение ABC
Kostei et al [20] Проспективное РКИ Увеличение дозы гепарина (и - 20) или гепарин + 50 МЕЛсг AT III (и - 20) При добавлении AT III продуктов деградации фибрина
Avidan et al. [3] Проспективное двойное слепое, плацебо контролируемое РКИ 75 ME/rr AT III (и - 27) или плацебо (м - 27) Удлинение ABC, повышение активности AT III в плазме, меньше потребность в СЗП и гепарине
Avidan et al [4] Проспективное двойное слепое, плацебо контролируемое РКИ 75 ME/кг AT III (и - 2S) против плацебо (и - 24) Удлинение ABC, меньше потребность в СЗП
Примечание: РКП - рандомизированное клиническое исследование
Малые дозы гепарина |2 сд/(кг - ч'1)] начинали вводить, когда уровень AT III в плазме оставался стабильным более 12 ч. Средняя продолжительность ЭК МО составила 112 ч. Контроль анти коагуляции проводили поданным АЧТВ, плазменной активности AT III каждые 4 ч и тромбоэластог|)а-фии. Авторы отметили лучший результат антикоагуляции при постоянной инфузии AT III |2]. Во 2-й группе 3 больных умерли, у 2 из них были нарушения мозгового кровообращения но геморрагическому типу. У 2 оставшихся потребовалось повторное хирургическое вмешательство для остановки кровотечения после ЭКМО. Ни одному больному из группы постоянной инфузии AT III хирургической ревизии не потребовалось |2].
Безопасность введения препарата AT III при ЭКМО у детей была оценена R. А. Niebier ci al. (28 j. При проведении ЭКМО гепарин датировали но данным ABC. препарат AT III назначали бо-люсно, если плазменная активность AT III была ниже 80%. Всего за 3-летний период в исследование было включено 28 детей в возрасте от одного дня до 19 лет. В среднем доза AT III составила 83 МЕ/кг, но она сильно варьировала в зависимости от возраста: у детей до одного года дата AT III составляла 138 ME/кг, а старше года - 36 МЕ/кг. После введения AT III его активность в плазме превысила 90%, скорость введения гепарина значимо не менялась. 11с отмечено увеличения частоты геморрагических осложнений но сравнению с ретроспективным контролем 128].
В обсервационном исследовании М. М. Bembea ci al. [5] при проведении ЭКМО у детей решение о введении концентрата AT III самостоятельно принимали клиницисты. В качестве альтернативных методов для достижения нужных величин ABC использовали трансфузии СЗН. увеличение даты гепарина. Концентрат AT III применён у 26% больных. Исходная активность AT III была в среднем 43%. Батьныс получали от 1 до 6 доз, в среднем по 40 ME/кг концентрата AT III. У больных, получивших AT III. его активность в плазме была выше, чем у не получавших AT III (65 против 56%). Активность в плазме AT III положительно коррелировала с анти-Ха-активностью: на каждые 10% повышения плазменной активности AT III анти-Ха-активность повышалась на 0.08 МЕ/л |5].
А. Chernogiizetal. сообщили об 11 детях, которым проводили ЭКМО, из них 5 получали AT III в виде постоянной инфузии, а 6 не получали |11]. У больных, получавших AT III, была больше анти-Ха-активность и реже менялась доза гепарина, при этом различий в частоте геморрагических осложнений не наблюдали.
Подобные данные получили R. Perry et al. [30J. Они сравнили результаты ЭКМО у 11 детей до применения AT III в качестве антикоагулянта, когда использовали только гепарин, и у 12 детей
посте его применения. При использовании AT потребность в трансфузии СЗН снизилась на 26%, концентратов тромбоцитов и эритроцитов - на 30 и 68% соответственно.
В то же время не всегда применение препарата AT III приводило к достижению поставленной цели. В ретроспективном исследовании Т. Е. Wang et al. |46| при проведении ЭКМО в 1-й группе 30 детей получили нсфракционированный гепарин и произведённый из плазмы концентрат AT III. во 2-й группе у 34 детей ант и коагуляцию проводили только нсфракционированным гепарином. Дату AT III рассчитывали но формуле таким образом, чтобы его плазменная активность достигла 120%: доза AT III (ME) - масса тела (кг) х (120% - активность AT 111 в плазме %)/1,4.
Через 12 ч уровень AT III в плазме был выше в группе больных, получавших концентрат AT III, чем в группе пациентов, получавших только гепарин (80 против 41,7%). Всего было выполнено 77 введений концентрата AT III, однако желаемый плазматический уровень AT III 120% удалось достичь лишь в 8% случаев. В среднем ЭКМО продолжалось 180 ч. Не выявили значимых различий между группами в частоте геморрагических и тромботических осложнений, смен экстракорпоральных контуров, длительности пребывания больных в отделении интенсивной терапии и стационаре, в группе AT III скорость инфузии гепарина была достоверно ниже |46].
J. YV. Byrnes ci al. исследовали, позволяет ли добавление рекомбинантного AT III уменьшить значимо (т. е. на 10% и более) скорость инфузии гепарина и увеличить продолжительность использования экстракорпорального контура |1()|. Всего провели 46 процедур ЭКМО у 40 педиатрических больных. Препарат AT III добавляли при снижении плазменной активности AT III ниже 70%. Доля больных, которым удалось снизить скорость инфузии гепарина на 10%, была одинакова в группе получавших и не получавших гепарин (38.4 против 32.9%,/; - 0,52), в то же время при использовании AT III чаще наблюдали образование сгустков в экстракорпоральном контуре (р - 0.018).
Таким обратом, роль препарата AT III в системной ант и коагуляции при ЭКМО пока нуждается в дальней шем изучени и.
Помимо ИК и ЭКМО, проблемы с антикоагуляцией при использовании экстракорпорального контура ватникают при проведении заместительной почечной терапии. Однако в литературе этим вопросам уделяется меньше внимания.
Описано клиническое наблюдение, в котором у 43-летнего мужчины с врождённым дефицитом AT III тромбоз распространился от подвздошных до почечных вен и ему потребовалось проведение гемодиализа (27]. При проведении гемодиализа, несмотря на адекватную гепарпнизацию, часто
отмечалось образование сгустков в экстракорпоральном контуре, что требовало прекращения проведения процедуры. Лишь добавление концентрата AT III к гепарину во время проведения диализа позволило избежать тромбозов в контуре.
Сообщается о 20 больных с почечной недостаточностью. требующей проведения гемодиализа, и низким уровнем в плазме AT III [36]. У всех больных вскоре после начала процедуры диализа происходило тромбированис в экстракорпоральном контуре. Лишь добавление концентрата AT III в различных режимах (болюснос введение до гемодиализа. постоянная инфузия вместе с гепарином во время диализа) позволило обеспечить адекватную антикоагуляцию и провести процедуры без осложнений [36].
Большинство работ, посвященных применению AT III для экстракорпоральной заместительной терапии, выполнены при ГДФ у больных с сепсисом. При ГДФ, в отличие от гемодиализа, поддержание работоспособности фильтра требуется в течение значительно более длительного времени. ГДФ часто применяют для лечения острой почечной недостаточности у больных с сепсисом. При септическом шоке необходимость в проведении постоянной ГДФ возникает у 32,5-46,0% больных (15,31]. В то же время снижение плазменной активности AT III является одним из наиболее частых и ранних нарушений гемостаза при сепсисе и выявляется в среднем у 80% больных |1, 19]. Это снижение прямо коррелируете тяжестью течения сепсиса и наиболее выражено при септическом шоке 11 ].
Среди 106 больных с септическим шоком и острой почечной недостаточностью, нуждающихся в проведении ГДФ, в 73% случаев активность AT III была ниже 70% ещё до начала заместительной почечной терапии [15]. В то же время сниженная плазменная активность AT III является 1 (езависимым иредиктором тромбообразова»«ия в экстракорпоральном контуре при ГДФ [21, 22]. Обнаружена линейная корреляция между активностью AT III и продолжительностью использования экстракорпорального контура при ГДФ. Риск тромбообразования в экстракорпоральном контуре в течение первых 24 ч резко повышался при снижении плазменной активности AT ниже 60%: при активности меньше 60% продолжительность использования фильтра составила 15.2 ч. а выше 60%-33,2 ч (р < 0,05) [22].
Целью французских исследователей было установить, снижает ли риск тромбообразования в фильтре введение препарата AT III при ГДФ [22]. В исследование вошло 27 больных в возрасте 18-85 лете септическим шоком и острой почечной недостаточностью, леченной ГДФ. Вольных включали в исследование, если при выполнении ГДФ у них регистрировали 2 случая тромбообразования
в экстракорпоральном контуре в течение первых 24 ч от начала процедуры и более. При проведении ГДФ больные получали системную антикоагуляцию гепарином в дозе 5-10 сд/(кг • ч '). Исходно плазменная активность AT III была снижена у 45.4% больных и составляла от 16 до 69%. Препарат AT III назначал и л ибо болюсно, либо в виде постоянной инфузии. В режиме бол юсных инъекций лечение получили 13больных. Дозу AT III при бо-л юс ном введении рассчитывали по формуле:
масса тела х (¡00%-активность ЛТ Ш%)/ JJ.
Болюсную инъекцию AT III повторяли, если повторно регистрировали громбообразованис в фильтре при уровне AT менее 70%.
В режиме постоянной инфузии лечение получили 14 больных. Им сначала болюсно вводили препарат AT III. дозу которою рассчитывали по формуле:
масса тела х (100%-ш,ходная активность AT 111%)/1,5,
а затем начинали постоянную инфузию со скоростью 40 ME/кг в сутки. Дозу при постоянной инфузии AT III меняли таким образом, чтобы его плазменная активность сохранялась на уровне 80-100%.
В результате не зарегистрировано геморрагических осложнений ни при одном режиме введения AT III. однако при постоянной инфузии AT III дл ител ы I ост ь фу н кцио ниро вани я экстра кор i ю-рального контура оказалась больше, чем при его болюсном введении (48.5 против 27.8 ч, р < 0,05) [22].
В другой работе [15] в исследование было включено 78 больных с септическим шоком и активностью AT III в плазме ниже 70%, которым проводили ГДФ. Исторический контроль составили 40 больных (2001-2002 it.), группу лечения AT III (2003-2004 гг.) - 38 больных." У всех больных системную ант и коагуляцию проводили введением нефракционированного гепарина в целях удлинения АЧТВ в 1,5-2,0 раза. AT назначали так, чтобы его активность в плазме составляла 110-120%. Каждый |>аз, когда при ежедневном исследовании выявляли снижение уровня AT ниже 70%, добавляли болюсно 50 ME/кг концентрата AT III. В результате установлено, что тромбообразова-пие в экстра кор пор ал ьном контуре возникало в 2 раза реже (32 против 16,5%; р - 0,0018), гепарина применяли меньше, а средняя продолжительность использования фильтра была больше в группе AT III. чем в группе контроля (44,5 против 33,4 ч; р - 0.0045) [15]. Терапия AT III не сопровождалась развитием геморрагических осложнений. В то же время такие показатели, как продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, в стационаре, смертность, в обеих группах были сопоставимы ] 15].
Таким образом, применение концентрата AT III позволяет достичь лучшей антикоагуляции,
более длительно использовать фильтры для выполнения ГДФ у больных с сепсисом, но не влияет существенно на окончательные результаты лечения.
Ещё одной областью, где представляется логичным использование препаратов AT III в экстракорпоральном контуре, является экстракорпоральная дстоксикация при печёночной недостаточности. При печёночной недостаточности дефицит AT III выявляют у 83% больных, у 38% больных его активность ниже 50% |38]. Однако имеются лишь единичные сообщения о применения концентрата AT III у больных с печёночной I юдос тато« 1 ность ю.
Р. С. Langley et al. {23] в контролируемом рандомизированном исследовании у 24 больных с фул ь м инант I юй не чё i ю»«i юй не достаю ч и остью, которым проводили гемодиализ, сравнили эффективность применения с целью антикоагуляции гепарина (12 бальных) и гепарина в сочетании с концентратом AT III (12 больных). Больные налу чал и но 3 ООО ME AT III до гемодиализа. В группе AT III во время гемодиализа нормализовалась активность AT III в плазме, в 2 раза снижалось потребление гепарина, при этом анти-Ха-активиость в плазме была в 2 раза выше. Различий в частоте геморрагических осложнений не обнаружено.
В ретроспективном исследовании R. Brunner et al. |8| проанализирована эффективность одного болюеного введения препарата AT III, применённого в качестве единственного антикоагулянта, у больных циррозом печени при проведении различных методов экстракорпоральной детоксика-ции (ГДФ у 13, гемодиализ - у 14 и дстоксикаци-онная система МАРС 132] - у 6больных). Средняя продолжительность использования фильтра составила для ГДФ 44 ч, 4ч- для гемодиализа и 4,6 ч -для МАРС. Вследствиетромбирования были потеряны 2 из 13 (15%) фильтров ГДФ. 1 из 14 (7%) гсмодиализных фильтров и ни одного фильтра -для МАРС. Новых эпизодов кровотечения после введения AT III не отмечено.
Таким образом, нри процедурах с использованием экстракорпорального контура актуальным является определение активности AT III с целью выявления риска развития гспаринорезистентно-сти либо, в случае её наличия, для подтверждения её причины и выбора правильного метода коррекции. Критерием генаринорсзистентности является отсутствие достижения 2-3-кратного удлинения АЧТВ при даю нефракцнонироваиного гепарина выше 35 ООО ед/сут либо ABC менее 480 с при повышении дозы гепарина до 600-800 ед/(кг" мин'1) (последний критерий используется в кардиохирургии нри операциях с применением И К). При процедурах с применением экстракорпорального контура целесообразно определять у больных
плазменную активность AT III до начала процедуры и мои итерировать ее в ходе процедуры и после завершения. При плазменной активности AT III менее 60% требуется проведение заместительной терапии препаратом AT, так как в противном случае высок риск не только тромбоэмболических осложнений на фоне гепаринорезистентности, но и парадоксальных кровотечений вследствие повышения дозы гепарина, к которому неизбежно прибегает врач в стремлении достичь целевых значений АЧТВ или ABC. Препарат AT III назначают из такого расчёта, что 1 ME/кг массы тела больного AT III повышает его активность в плазме примерно на 1-2%. Дозу препарата AT III рассчитывают но формуле:
доза AT - масса тела (желаемый уровень AT -имеющийся уровень AT) * 2/3.
При сепсисе доза препарата AT III должна быть больше, поскольку происходит потребление AT III. расчет проводят по формуле:
доза AT- масса тела (желаемый уровень AT -имеющийся уровень AT) х 1,25*,
*25% добавляется за счёт потребления при сепсисе.
Оптимальной дозой, позволяющей возместить дефицит AT 111. в большинстве случаев является 75 ME/кг. При применении препарата AT III с целью антикоагуляции более эффективно использовать непрерывную иифузию AT III. чем его болюсное введение. AT III может использоваться как в сочетании с гепарином, так и в виде монотерапии.
Выводы
1. I 1лазменный дефицит AT II I является наиболее частой причиной гепаринорезистентности, возникающей при проведении процедуре исподь-зова 11»1см экстра ко pi юрал ь иого контура.
2. Критическим уровнем, нри каюром значительно увеличивается частота тромбозов в экстракорпоральном контуре, является активность AT III в плазме ниже 60%.
3. Применение препарата AT III либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гепарином в подавляющем большинстве случаев помогает преодолеть гепари иорезистентность.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:
Гематологический научный центр
125167, г. Москва, Новый Зыковский пр., д. 4а.
Галстям Геннадий Мартинович
доктор медицинских наук, заведующий отделением
реаниматологии и интенсивной терапии.
Тел.: 8 (495) 612-48-59.
E-mail: gengalst@gmail.ctmi
Денисова Елена Николаевна
врач отделения химиотерапии гематологических заболеваний, тлиорганнои патологии и гемодиализа. Тел.: +7 (495) 612-49-66. Е -та il: den i392<&mail хи
Ку при ков а А на cm ас и я Игоревна
врач анестезиолог -реаниматолог
отделения pea ним а толог ии и интенсивной терапии.
Тел.:+7 (495) 612-48-59.
E-mail: litdedoctor84Ugnunl.com
Орел Eieua Борисовна
заведующая лабораторией коагулологии. E-mail: orel@blood.tu
Бирюкова Людмила Семеновна
доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением химиоте/мпии гематологических заболеваний, полиорганной патологии и гемодиализа. Телефон: +7 (495) 612-49-66. E-mail: bitjukoia &bIood.tu
Литература
1. Кречетова А. В. Нарушение гемостаза при сепсисе у онкогематологических больных с мнелотоксическим агранулоцнтозом: Автореф. ... канд. мед. наук. - М.. 2011.- С. 24.
2. Agati S.. Ciccarello G.. Salvo D. et al. Use of a Novel Anticoagulation Strategy During ECMO in a Pediatric Population: Single-Center Experience // ASAIO J. -2006. - Vol. 52. № 5. - P 513-516.
3. Avidan M. S.. Levy J. II.. Scholz J.'et at A phase III,double blind, placebo-controlled, multicenter study on the efficacy of recombinant human antithrombin in heparin-resistant patients scheduled to undergo cardiac surgery necessitating cardiopulmonary bypass //Anesthesiology. - 2005. - Vol. 102. - P 276-284.'
4. Avidan M. S., Levy J. П.. van Aken П. et al. Recombinant human antithrombin III restores heparin responsiveness and decreases activationofcoagulation in heparin-resistant patients during cardiopulmonary bypass // J. Thome. Cardiovasc. Surg. - 2005. - Щ 130. № 1. - P 107-113.
5. Bembea M. M.. Schwartzj. M., ShahNetal. Anticoagulat ion monitoring during pediatric extracorporeal membrane oxygenation // ASAIO J. - 2013. - Vol. 59. - P 63-68.
6. Brinks II. J., Weerwind P. W. Familial antithrombin III deficiency during cardiopulmonary bypass: acase report // Perfusion. - 2000. - Vbl. 15. - P. 553-556.
7. Brown M. E.. Gallagher J. M.. Armitage J. M. The Use of Human Antithrombin III Concentrate for Treatment of Heparin Resistance During Cardiopulmonary Bypass //J. Extracorporeal Technol. - 2000. - Vol. 32. №2. - P 75-78.
8. Brunner R. Madl C.. Druml W. et al. Single-doseapplication of antithrombin III as alternative anticoagulation during extracorporeal therapy in critically ill patients with advanced liver cirrhosis: a retrospective diu» analysis // Crit. Care. - 2011. - \Ы. 15 (Suppl. 1). - P. 123.
9. Buck M. L Antithrombin Administration during Pediatric Extracorporeal Membrane Oxygenation // Pediatr. Pharmacother. - 2013. - Vol. 19. № 2. - P 1-5.
10. Byrnes J. W., Swearingen C. J., Prodhan P. et al. Effect of antithrombin supplementation in pediatric cardiac extracorporeal membrane oxygenation // Pediatr Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 13. - P 705.
11. Chernoguz A.. Vandersall A. E„ Burton K. S. et al.
Antithrombin III infusion improves anticoagulation in CDU patients on ECMO [abstract). American Academy of Pediatrics National Conference. 2011. https://aap.conlex. com/aap/201 l/\vebprogram/Paperl40l3.ht ml (accessed 1/24/13).
12. Conard J. Antithrombin activity and antigen. In: laboratory techniques in thrombosis - a manual / Eds. |. Jespersen, R. M. Bertina F. Havekate. Kluwer academaic publisher. Dordrecht, Boston. London. - 2000. -P. 121-128.
13. Con ley J. C„ Plunkett P. F. Antithrombin III in cardiac surgery: an outcome study //J. Extra Corpor. Technol. -1998. - Vol. 30. - P. 178-183. *
14. Dietrich W., Buslev R., Spannagl M. et al. The influence of antithrombin substitution on heparin sensitivity and activation of hemostasis during coronary artery bypass graft surgery: a dose-finding study // Anesth. Analg. -2013. - Vol.116. №■ 6. - P. 1223-1 m
15. du Chevron D.. Bouchet B. Bruel C. et al. Antithrombin supplementation for anticoagulation during continuous he mofi It rat ion in critically ill patients with septic shock: a case control study // Crit. C are. - 2006. - Vol. 10, № 2. -P. R45.
16. Hashimoto K.. Yamagishi M„ Sasaki T. et al. Heparin and antithrombin III levels during cardiopulmonary bypass: correlation with subclinical plasma coagulation // Ann. Thorac. Surg. - 1994. - Vol. 58. - P. 799-804.
17. Inini M. S.Antithrombin concentrates in heparin-resistant cardiopulmonary bypass patients /'/' Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 1996. - \b\. 2. - P 103-106.
18. Kanbak M. The treatment of heparin resistance with Antithrombin III in cardiac surgery /'/' Can. J. Anesth. -11)99. - Vol. 46. № 6. - P. 581 -585. "
19. Kinasewitz G. T., Yan S.. Basson B. Universal changes in biomarkerc of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative microorganism | ÏSRCTN74215569) // Crit. Care. - 2001. - Vol. 8. - P. R82-R90 ( DOI 10.1 186/cc2459).
20. Köster A.. Fischer T., Gruendel M. et al. Management of heparin resistance during cardiopulnonary bypass: the effect of five different anticoagulation strategies on hemostatic activation //J. Cardiothorac. Vase. Anesth. -
2003. - Vol. 17.- P. 171-175.
21. Kutsogiannis D.J.. Gibney R.T., Stollerv D.et al. Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation for continuous renal replacement in critically ill patients // Kidney Int. - 2005. - Vol.67. - R 2361 -23(57.
22. Lafarguc M „Joannes Boyau ().. I lonorc R. M.etal. Acquired deficit ofanti thrombin and role of supplementation in septic patients during continuous veno-venous hemofiltration // ASAIOJ. - 2008. - Vol. 54.Ms 1. - R. 124-128.
23. Langley R Ci.. Keays R.. Hughes R. D. et al. Antithrombin III supplementation reduces heparin requirement and platelet loss during hemodialysis of patients with fulminant hepatic failure // Hepatology. - 1991. - Vol. 14, № 2. -R 251 -2.%
24. Lemmer J. II. Jr., Despoils G. J. Antithrombin III concentrate to treat heparin resistance in patients undergoing cardiac surgery //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2002. - \bl. 123. - R 213-217.
25. Levy J. II.. Despolis G. J.. Szlam F. et al. Recombinant human transgenic antithrombin in cardiac surgery, a dose-finding study // .Anesthesiology. - 2002. - Vol. 96. -R 1095-1092.
26. Levy J. II.. Montes F.. Szlam F. et ai. The in vitro effects of antithrombin III on the activated coagulation time in patients on heparin therapy // Anesth. Analg. - 2000. -Vol.90.-P. 1076-1079.
27. Matsuo T.. Yamada T., Yamanashi T. et al.Choice of anticoagulant in a congenital antithrombin III (AT III)-deficient patient with chronic renal failure undergoing regular haemodialysis // Clin. Lib. Haematol. - 1989. -Vol. 11. Ms 3.- P. 213-219.
28. Niebier R. A.. Christensen M.,Berens R.etal. Antithrombin replacement during extracorporeal membrane oxygenation // Artif. Organs. - 2011. - Vol. 35, № 11.-R 1024-1028.
29. ftunaik M. M„ Moll S. Inherited antithrombin deficiency: a review //1laemophilia. - 2008. - Vol. 14. - R 1229-1239.
30. Perry R., Klee L. Stein J. Antithrombin III administration Ls associated with a marked decrease in blood product exposures in neonates with congenital diaphragmatic hernia during the first three days of extracorporeal membrane oxygenation [abstract]. 28th Annual CNMC Symposium. Keystone, Colorado. 2012. http://elsonet. org/index .p hp/resou rces/presentations/c n n>c - keystone -meeting/category/15-keystone-2012. htm IVstart- 20 (accessed 1/29/13)
31. Quenot J. R. Binquet C.. Kara F. et al. The epidemiology of septic shock in French intensive care units: the prospective multicenter cohort FRISS study // Crit. Care. - 2013. -Vol. 17. № 2. - R. R65.
32. Rademacher S.. Oppert M.. Jörres A. Artificial extracorporeal liver support therapy in patients with severe liver failure // Fxpert. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
- 2011. - Vol. 5. Ms 5. - R 591-599.
33. Ranucci M.. Isgro G.. Cazzaniga A. et al. Different patterns of heparin resistance: therapeutic implications // Perfusion.
- 2002. - Vol. 17. - P. 199-204.
31 Ranucci M.Antithrombin III: Key factor i n extracorporeal circulation // Minerva Anesthesiol. - 2002. - Vol. 68. -P. 454-457.
35. Rodriguez Lopez J. M.. del Barrio F., Lozano F. S. et al. Does preoperative level of ant ¡thrombin III predict heparin resistance during extracorporeal circulation? /'/ Anesth. Analg. - 2008. - Vol. 107, Ms 4. - P. 1444-1445.
36. Schräder J.. Köstering II.. Kramer P. et al. Antithrombin Ill-Substitution bei dialysepflichtiger Nieren i Insuffizienz. // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1982. - \ol. 107. Ms 48. -P. 1847-1850.
37. Sievert A.. Uber W.. Laws S. et al. Improvement in long-term ECMO by detailed monitoring of anticoagulation: a case report// Perfusion - 2010. - Vol. 26. Ms 1. - R 59-64.
38. Singhal A., Karachristos A., Bromberg M. et al. Hypercoagulability in end-stage liver disease: prevalence and its correlat ion with severity of liver disease and portal vein thrombosis/'/' Clin. Appl. Thromb. I lemost. - 2012. -\ol. 18. Ms 6. - P. 594-598.
39. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force // Ann. Thorac. Surg. - 201 1. -\ol. 91. - P. 944-982.
40. Sonzogni V.. Bel la vita P.. Carrara B. et al. The effect of antithrombin III concentrations during cardiopulmonary surgery // Minerva Anestesiol. - 2000. - Vol. 66, Ms 1 -2. -P. 17-23.
41. Spiess B. D. Treating heparin resistance \\ ith antithrombin or fresh frozen plasma //Ann. Thorac. Surg. - 2008. - \<>l. 85.-P. 2153-1260.
42. Staples M. II.. Dunton R F.. Karlson K.J. et al. Heparin resistance after preoperative heparin therapy or intraaortic balloon pumping// Ann. Thorac. Surg. - 1994. - Vol. 57. -P. 1211-1216.
43. van Norman G. A.. Gernsheimer T., Chandler W. L et al. Indicators of fibrinolysis during cardiopulmonary bypass after exogenous antithrombin III administration for acquired antithrombin III deficiency //J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 1997. - Vol. 11. - P. 760-763.
44. Wiedermann C.J. Clinical review: Molecular mechanisms underlying the role of antithrombin in sepsis // Crit. Care.
- 2006. - Vol. 10. - R 209.
45. Williams M. R„ D'Ambra A. B.. Beck J. R. et al. A randomized trial of antithrombin concentrate for treatment of heparin resistance // Ann. Thorac. Surg. - 2000. -\bl. 70. - P. 873-877.
46. Wong T. F.. Delanev M.. Gernsheimer T. B. et al. Antithrombin concentrate use in pediatric extracorporeal membrane oxygenation: a retrospective cohort study // Blood. - 2012. - Vol. 120, Ahstr. 1170.
