CC BY
13
- DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-48-61
CV CV
с-)]
CV со
CS
Применение помалидомида у пациентов c рефрактерным и рецидивирующим течением = множественной миеломы: многоцентровое | ретроспективное исследование
сэ
z В.Г. Потапенко1, Е.В. Баумерт2, А.А. Боброва3, Р.В. Ващенков1, Н.В. дорофеева1, к.д. капланов3,
° Е.В. карягина2, А.Н. леванов4, А.С. лучинин5, С.И. Моисеев6, А.В. Новицкий2, А.С. Низамутдинова7,
,., О.В. Пирогова8, С.А. Повзун9, М.В. Платонов6, В.В. Порунова8, д.А. Пташников10, В.В. Рябчикова1,
^ С.Я. Сименив11, И.А. Скороход1, Е.А. Украинченко7, д.А. Чагинская1, т.В. Шелехова4, М.Н. Широкова3,
2! А.А. Шутылев12, Н.В. Медведева1
1СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31»; Россия, 197110 Санкт-Петербург, пр-кт Динамо, 3; 2СПбГБУЗ «Городская больница № 15»; Россия, 198205Санкт-Петербург, ул. Авангардная, 4;
сч со
3ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. МосквыI»; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5;
4ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; Россия, 410012 Саратов, ул. Большая Казачья, 112;
5ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 610027Киров, ул. Красноармейская, 72;
6ФГБУ«Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России; Россия, 194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 4/2;
7СПб ГБУЗ «Городская Александровская больница»; Россия, 193312 Санкт-Петербург, пр-кт Солидарности, 4, корп. 3; 8НИИдетской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8;
9ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»; Россия, 192242 Санкт-Петербург, ул. Будапештская, 3;
10ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р. Р. Вредена» Минздрава России; Россия, 195427Санкт-Петербург, ул. Академика Байкова, 8;
11ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;
12ГБУЗ Пермского края «Ордена «Знак почета» Пермская краевая клиническая больница»; Россия, 614990 Пермь, ул. Пушкина, 85
Контакты: Всеволод Геннадьевич Потапенко potapenko.vsevolod@mail.ru
Введение. Возможности терапии пациентов с множественной миеломой при развитии двойной рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду ограничены. Помалидомид - иммуномодулятор, зарегистрированный для лечения пациентов с двойной рефрактерностью множественной миеломы.
Цель исследования - оценить эффективность и переносимость помалидомида в повседневной клинической практике при лечении пациентов с двойной рефрактерностью множественной миеломы.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ лечения 71 пациента (36 женщин и 35 мужчин) с двойной рефрактерностью множественной миеломы; медиана возраста - 61 (35-79) год. У 53 (79,1 %) пациентов диагностирована III стадия заболевания по классификации Durie-Salmon, у 13 (19,4 %) - II стадия, у 1 (1,5 %) - I стадия, у 4 пациентов стадия заболевания неизвестна. Нефропатия в дебюте отмечена у 10 (15 %) пациентов, функция почек в норме - у 57 (85 %), данных о 4 пациентах нет. Большая часть пациентов (п = 68; 95,8 %) получали помалидомид в одной линии терапии, 3 (4,2 %) пациентам препарат назначали в составе двух линий терапии. Всего помалидомид применялся 74 раза. Медиана количества препаратов до назначения помалидомида составила 4 (2-9), в том числе таргетных препаратов - 2 (2-5). У 31 (43,6 %) пациента в 1-й ремиссии проведена высокодозная химиотерапия с поддержкой собственными стволовыми клетками. Помалидомид применяли либо в комбинации с низкими дозами дексаметазона (схема «помалидомид + дексаметазон»; п = 44; 59,4 %), либо в составе трехкомпонентных схем терапии (п = 30; 40,6 %). В составе комбинированных схем назначали препараты, к которым ранее была констатирована рефрактерность (п = 22; 73,3 %), или полученные пациентом впервые (п = 8; 26,7 %). У 44 (61,9 %) пациентов
Вт 4.0
продолжительность заболевания перед назначением помалидомидсодержащих схем составила 3 года и более, ме- £ диана - 63,5 (37-184) мес. У 27 (38,1 %) пациентов помалидомид был назначен в течение менее 3 лет от начала заболевания, медиана - 21 (6-36) мес. Первичной конечной точкой исследования была оценка выживаемости в» без прогрессирования. В качестве вторичных конечных точек проанализированы переносимость помалидомида «V
и частота ответа. Исследована также значимость пола, стадии по Международной системе стадирования и класси- о
см со
фикации Durie-Salmon, иммунохимического варианта, предлеченности и выбора 3-го препарата в прогнозировании ответа, нежелательных явлений и выживаемости без прогрессирования.
Результаты. Медиана общей выживаемости от начала терапии помалидомидом составила 6 (0,5-42) мес при медиане наблюдения 12 (1-50) мес. Медиана времени от верификации диагноза до назначения помалидомида -44,5 (6-184) мес. Медиана числа курсов терапии с помалидомидом составила 3 (1-30) (межквартильный диапазон 2-7 курсов). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 (1-30) мес. Нежелательные явления зарегистрированы в 34 (46,5 %) эпизодах помалидомидсодержащей терапии. Наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения III-IV степеней (n = 14; 41,3 %), инфекционные осложнения (n = 7; 20,7 %), а также астенический синдром с ограничением повседневной активности (n = 6; 20,6 %). Частота нежелательных явлений оказалась выше у пациентов, получавших трехкомпонентные схемы, по сравнению с двухкомпонентными: 43,3 % (n = 13) и 27,2 % (n = 12) соответственно (p = 0,008). Частота ответа на противоопухолевую терапию составила 70 % (n = 52). Статистически значимых различий в выживаемости без прогрессирования в зависимости от варианта терапии с помалидомидом (двух- или трехкомпонентная схема) не выявлено.
Заключение. Схема «помалидомид + дексаметазон» менее токсична и одинаково действенна по сравнению с трех-компонентной терапией, включающей препарат с констатированной ранее рефрактерностью. В повседневной клинической практике помалидомидсодержащие схемы эффективны у большинства пациентов, в том числе тяжело предлеченных.
Ключевые слова: множественная миелома, помалидомид, двойная рефрактерность, триплет, леналидомид, бортезомиб
Для цитирования: Потапенко В.Г., Баумерт Е.В., Боброва А.А. и др. Применение помалидомида у пациентов c рефрактерным и рецидивирующим течением множественной миеломы: многоцентровое ретроспективное исследование. Онкогематология 2022;17(3):48-61. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-48-61
Pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma: multicenter retrospective study
V.G. Potapenko1, E. V. Baumert2, A.A. Bobrova3, R. V. Vashchenkov1, N. V. Dorofeeva1, K.D. Kaplanov3, E. V. Karyagina2, A.N. Levanov4, A.S. Luchinin5, S.I. Moiseev6, A. V. Novitskii2, А.S. Nizamutdinova7, О. V. Pirogova8, S.A. Povzun9, М. V. Platonov6, V. V. Porunova8, D.А. Ptashnikov10, V. V. Ryabchikova1, S. Ya. Simeniv11,1..А. Skorokhod1, Е.А. Ukrainchenko7, D.А. Chaginskaya1, T. V. Shelekhova4, M.N. Shirokova3, A.A. Shutylev12, N. V. Medvedeva1
1City Clinical Hospital No. 31; 3 Prospekt Dinamo, Saint-Petersburg 197110, Russia; 2City Hospital No. 15; 4 Avangardnaya St., Saint-Petersburg 198205, Russia;
3S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department; 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia; 4V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia; 112 Bol'shaya Kazachya St., Saratov 410012, Russia; 5Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, Federal Medical and Biological Agency; 72 Krasnoarmeyskaya St., Kirov 610027, Russia;
6A.M. NikiforovRussian Center for Emergency and Radiation Medicine, Ministry of Emergency Situations of Russia; 4/2 Akademika Lebedeva St., Saint-Petersburg 194044, Russia;
7City Alexander Hospital; Build. 3, 4 Prospekt Solidarnosti, Saint-Petersburg 193312, Russia;
8Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6—8L'va Tolstogo St., Saint-Petersburg 197022, Russia; 9I.I. Dzhanelidze Saint-Petersburg Research Institute of Emergency Medicine; 3 Budapeshtskaya St., Saint-Petersburg 192242, Russia; 10R.R. Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics, Ministry of Health of Russia; 8 Akademika Baykova St., Saint-Petersburg 195427, Russia;
11I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;
12Perm Regional Clinical Hospital; 85 Pushkina St., Perm 614990, Russia
Contacts: Vsevolod Gennadievich Potapenko potapenko.vsevolod@mail.ru
Background. The treatment options for patients with multiple myeloma who refractory to previous bortezomib and le-nalidomide therapy are limited. Pomalidomide is аn immunomodulatory agent that was registered for the treatment of patients with double refractory multiple myeloma.
Aim. To evaluate efficacy, safety and optimal course of the therapy with pomalidomide in routine practice in patients with double refractory multiple myeloma.
Materials and methods. Overall, 71 patients with double refractory multiple myeloma were included in the retrospective analysis. There were 36 males and 35 females. The median age was 61 years (range 35-79). According to Durie-Salmon staging system, there were 53 (79.1 %) patients in stage III, 13 (19.4 %) - stage II, and 1 (1.5 %) - stage I.
ев
cv cv
cv со
cv cv
cv со
es
cv cv
cv со
The stage was unknown in 4 patients. Kidney impairment at the onset was in 10 (15 %) patients, the normal function was in 57 (85 %) patients and 4 patients had no data. Most patients (n = 68, 95.8 %) received pomalidomide in one therapy line, in 3 (4.2 %) patients - drug was given in two lines, totally 74 episodes of use. Median number of drugs prescribed prior to pomalidomide were 4 (2-9) drugs, including target ones - 2 (2-5). In the first remission 31 (43.6 %) patients received high-dose therapy with autologous stem cell transplantation. Pomalidomide was administered in combination with low doses of dexamethasone (PomDex, n = 44; 59.4 %) and as a part of triple regimens (n = 30; 40.6 %). Previously exposed (n = 22; 73.3 %) and new drugs (n = 8; 26.7 %) were used in the combination treatment. In 44 (61.9 %) patients pomalidomide was administered more than 3 years after the onset of the disease, median 63.5 (37-184) months. In 27 (38.1 %) patients it was given within less than 3 years after the onset, median 21 (6-36) months. The primary endpoint was progression-free survival. Secondary endpoints - pomalidomide tolerability, response rate and optimal third drug in the triple regimen. The dependence of progression-free survival, frequency of response and adverse events from the pretreatment, the choice of the third drug, gender, age, immunochemical variant, stage according to the International Staging System and to Dune-Salmon classification was studied. Results. The median time from the diagnosis to the start of pomalidomide therapy was 44.5 (6-184) months. The median of cycles with pomalidomide was 3 (1-30). The response was achieved in 52 (70 %) patients. The median progression-free survival was 4 (1-30) months, overall survival - 6 (0.5-42) months. Adverse effects were noted in 34 (46.5 %) patients. The most frequent adverse events were neutropenia grade III-IV (n = 14; 41.3 %), infection (n = 7; 20.7 %) and fatigue with limitation of daily activity (n = 6; 20.6 %). The rate of adverse events was higher in patients with triplets than doublets regimens of therapy: 43.3 % (n = 13) and 27.2 % (n = 12) respectively (p = 0.008). There were no statistically significant differences in progression-free survival between pomalidomide treatment options (two- or three-component regimen).
Conclusion. Compared to the three-component therapy consisting of drugs to which refractoriness was previously diagnosed the PomDex scheme is less toxic and equally effective. Therapy with pomalidomide is effective in the majority of patients with double refractory multiple myeloma even in heavily pretreated. The toxicity is acceptable.
Keywords: multiple myeloma, pomalidomide, double refractory, triplet, lenalidomide, bortezomib
For citation: Potapenko V.G., Baumert E.V., Bobrova A.A. et al. Pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma: multicenter retrospective study. Onkogematologiya = Oncohematology 2022;17(3):48-61. (In Russ.). DOI: 10.17650/ 1818-8346-2022-17-3-48-61
Введение
Множественная миелома (ММ) — одно из самых частых злокачественных заболеваний системы крови. Частота ММ достигает более 1,5 % в структуре всех злокачественных заболеваний и составляет до 10 % всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей [1]. В России в 2017 г. заболеваемость ММ составила 1,8—2,7 случая на 100 тыс. населения, летальность — 2587 случаев [2, 3]. Заболевают ММ преимущественно лица старшей возрастной группы, медиана возраста — 69 лет [1].
Впервые ММ была описана Самуэлем Солли в 1844 г., однако первое лекарство с доказанной эффективностью — сарколизин (мелфалан) — появилось лишь в 1958 г. [4, 5]. С 70-х годов прошлого века началось развитие технологии высокодозной химиотерапии с поддержкой собственными стволовыми клетками, а появление в 90-х годах новых препаратов — ингибиторов протеосом и иммуномодуляторов — значительно улучшило результаты лечения [4, 6].
В настоящее время применение бортезомиба и леналидомида одобрено большинством экспертных сообществ в качестве начальной терапии ММ [7, 8]. Однако со временем развивается устойчивость, так называемая двойная рефрактерность ММ (ДРММ), что ухудшает прогноз. Медианы общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости при ДРММ составляют 9 и 5 мес соответствен-
но [9]. Число пациентов с двойной рефрактерностью в повседневной практике гематологического отделения при медиане наблюдения 43,5 мес может составлять 17 % [10].
С появлением новых препаратов прогноз при ДРММ улучшился. В практику входят новые лекарственные средства, при этом по результатам исследований трехкомпонентные схемы лечения эффективнее двухкомпонентных. Результаты оценки эффективности различных лекарственных комбинаций при лечении пациентов с ДРММ приведены в табл. 1.
К препаратам, способным преодолеть двойную рефрактерность, относится помалидомид — производное талидомида. Антипролиферативный эффект у леналидомида и помалидомида одинаков, при этом перекрестной рефрактерности у них нет [11]. По силе воздействия на микроокружение, иммуно-модулирующей и противовоспалительной активности помалидомид превосходит талидомид и леналидо-мид [11, 12]. В исследовании I фазы частота общего ответа на терапию комбинацией помалидомида и низких доз дексаметазона при ДРММ составила 29 %, медиана ОВ и выживаемости без прогрес-сирования (ВБП) — 18,3 и 4,6 мес соответственно [13].
Цель исследования — анализ эффективности и переносимости помалидомида у больных с ДРММ в условиях повседневной клинической практики.
таблица 1. Эффективность различных лекарственных комбинаций у пациентов с ДРММ Table 1. Efficacy of various drug combinations in patients with DRMM
Автор, год
Author, year
O. Decaux и соавт.,
2019 [14]
O. Decaux et al., 2019
[14]
J. S. Miguel и соавт., 2013 [15]
J.S. Miguel et al., 2013
[15]
А.В. Петров и соавт.,
2017 [16]
A.V. Petrov et al., 2017 [16]
М. Dimopoulos и соавт., 2021 [17] М. Dimopoulos et al., 2021 [17]
Z. Gross и соавт.,
2018 [18]
Z. Gross et al., 2018 [18]
S. Ailawadhi и соавт.,
2020 [19]
S. Ailawadhi et al., 2020 [19]
S. Lonial и соавт., 2016 [20]
S. Lonial et al., 2016 [20]
М. Attal и соавт., 2019 [21]
М. Attal et al., 2019 [21]
M. Dimopoulos и соавт., 2016 [22] M. Dimopoulos et al., 2016 [22]
M. Dimopoulos и соавт., 2018 [23] M. Dimopoulos et al., 2018 [23]
A. Larocca и соавт., 2013 [24]
A. Larocca et al., 2013 [24]
H.S. Lee и соавт., 2020 [25]
H.S. Lee et al., 2020 [25]
Помалидомид + НДД Pomalidomide + LDD
Помалидомид + НДД Pomalidomide + LDD
Помалидомид + НДД Pomalidomide + LDD
Изатуксимаб + НДД Isatuximab + LDD
Элотузумаб + НДД Elotuzumab + LDD
2099
2036
225
10
66
21
42
11
Карфилзомиб + НДД 121 Не указано Carfilzomib + LDD No data
Даратумумаб Daratumumab
Помалидомид + НДД Pomalidomide + LDD
Изатуксимаб + помалидомид + НДД Isatuximab + Pomalidomide + LDD
Помалидомид + НДД Pomalidomide + LDD
Элотузумаб + помалидомид + НДД Elotuzumab + Pomalidomide + LDD
Циклофосфан + помалидомид + НДД Cyclophosphamide + pomalidomide + LDD
Циклофосфамид + помалидомид + НДД Cyclophosphamide + pomalidomide + LDD
106
101
153
154
682
60
69
55
547
59
Не указано No data
39
Не указано No data
82
100
54,5*
81,8
83*
77,6*
93
78
82,3
81*
58*
72,7*
Медиана выживаемости без прогрессиро-вания, мес
Медиана общей выживаемости, мес
6,2*
3,7
7,8
10,2
5-8
3,7*
6,5
11,5
4,2
10,3*
8,6*
6,9*
24,6*
11,1
Не достигнута
Not achieved
17,3
Не указано No data
22-26*
17,5*
Не достигнута
Not achieved
Не достигнута
Not achieved
11,9
Не достигнута
Not achieved
Не достигнута
Not achieved
18,5*
cv
CV
CV со
ев
cv cv
сч со
*Указано для всей группы. **Исследованы 2 дозы карфилзомиба, разница в группах статистически не значима. Примечание. ДРММ — двойная рефрактерность множественной миеломы; НДД — низкие дозы дексаметазона.
*Indicatedfor total group. **Two doses of carfilzomib were studied; the difference between the groups was not statistically significant. Note. DRMM — double refractory multiple myeloma; LDD — low doses of dexamethasone.
cv cv
«V со
cs
cv cv
cv со
Материалы и методы
Условия проведения исследования. Представленное исследование ретроспективное и неинтервенционное. В анализ включены данные 71 пациента. Большая часть больных (п = 51; 72 %) получали лечение под наблюдением участников исследования в Кировском научно-исследовательском институте гематологии и переливания крови ФМБА, Саратовском государственном медицинском университете им. В. И. Разумовского, Ордена «Знак почета» Пермской краевой клинической больнице, Волгоградском областном клиническом онкологическом диспансере, Городской клинической больнице им. С.П. Боткина ДЗМ, а также в учреждениях здравоохранения Санкт-Петербурга: Городской клинической больнице № 31, Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова, Городской Александровской больнице, Всероссийском центре экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова, Городской больнице № 15. Информация о части пациентов была получена из медицинской документации, присланной для заочной консультации (п = 10; 14 %), а также при анализе региональных регистров (п = 10; 14 %). Терапию проводили в период с июля 2017 г. по январь 2021 г.
Большая часть пациентов (п = 68; 95,8 %) получали помалидомид в составе одной линии терапии, 3 (4,2 %) пациентам препарат назначали в составе двух линий терапии. Всего проанализировано 74 эпизода применения помалидомида.
критерии включения. В исследование включены данные пациентов с диагнозом ММ, установленным на основании критериев Международной рабочей группы по изучению множественной миеломы (IMWG) [26]. У всех пациентов на момент включения в исследование констатирована неэффективность минимум 2 препаратов: леналидомида и бортезомиба.
Режим дозирования помалидомида, действия при развитии нежелательных явлений (НЯ), сопроводительная терапия. Помалидомид назначали в дозе 4 мг/сут ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла. Все пациенты получали дексаметазон по 20—40 мг еженедельно. Дозу подбирали в зависимости от переносимости и ко-морбидности. Третий препарат из числа используемых ранее или применяемых впервые был добавлен 30 (42,2 %) пациентам. В составе трехкомпонентных схем назначали бортезомиб (1,3 мг/м2 в дни цикла 1, 4, 8 и 11), карфилзомиб (20 мг/м2 в дни цикла 1 и 2; 27 мг/м2 в дни цикла 8, 9, 15 и 16), даратумумаб (16 мл/кг в дни цикла 1, 8 и 15), иксазомиб (4 мг в дни цикла 1, 8 и 15), кларитромицин (500 мг 2 раза с 1-го дня цикла по день 21), элотузумаб (10 мг/кг в дни цикла 1, 8 и 15)1. Дозы корректировали в зависимости от токсичности в соответствии с инструкцией к препаратам. При не-
обходимости снижения дозы в связи с недоступностью лекарственной формы с меньшим содержанием пома-лидомида дозу снижали за счет кратности приема препарата.
Все пациенты получали первичную антитромбо-тическую профилактику ацетилсалициловой кислотой, низкомолекулярным гепарином или пероральными ингибиторами фактора Ха в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями [24].
конечные точки исследования. Первичной конечной точкой исследования была оценка ВБП. В качестве вторичных конечных точек проанализированы переносимость помалидомида и частота ответа. Исследованы также зависимости выживаемости от пред-леченности, выбора 3-го препарата, пола, иммунохи-мического варианта, стадии по Международной системе стадирования (ISS) и классификации Durie— Salmon, длительности терапии от начала заболевания до назначения помалидомида (исследуемые периоды 24 и 36 мес).
Для оценки ОВ рассчитывали период от назначения помалидомида до последнего контакта с пациентом или смерти по любой причине, а ВБП — от даты назначения до прогрессирования или смерти по любой причине.
Ответ на терапию оценивали с помощью критериев IMWG, принятых в 2014 г. [9, 27]. В связи с тем, что часть пациентов были недообследованы, авторами введен термин «клиническое улучшение». Клиническое улучшение диагностировали, если уменьшалась слабость, разрешались симптомы опухолевой интоксикации и не было объективных или лабораторных признаков прогрессирования: усиления боли, увеличения или появления новых плазмоцитом, нарастания анемии, нефропатии, гиперкальциемии и гиперпротеинемии.
Статистическая обработка. При статистическом анализе для оценки нормальности распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро—Уилка. Статистическую значимость различных значений для бинарных показателей определяли с помощью критерия Фишера. Сравнения 2 групп по количественным переменным проводили с использованием критерия Манна—Уитни. Сравнение выживаемости выполняли с применением логарифмического рангового критерия. Различия считали достоверными при статистической значимости менее 5 % (p <0,05). Для описания количественных показателей рассчитаны медианы, минимальные и максимальные значения, межквартильный диапазон. Для представления выживаемости использовали метод Каплана—Майера. Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 10.
Этическая экспертиза. Проведение ретроспективного анализа одобрено этическим комитетом АНО
'Комбинации препаратов, не зарегистрированные в России, назначали по решению врачебной комиссии.
«Научно-исследовательский институт общественного здоровья». Выписка из протокола № 3, заседания № 25-01/2021 от 25 января 2021 г.
Характеристика больных. В исследование были включены данные 71 пациента: 36 женщин и 35 мужчин.
Формирование выборки исследования приведено рис. 1.
Медиана возраста составила 61 (35—79) год. Общая характеристика группы приведена в табл. 2.
Медиана периода от верификации диагноза до начала лечения помалидомидом составила 44,5 (6—184) мес. У 44 (61,9 %) пациентов продолжительность заболевания при назначении схем, содержащих помалидо-мид, составила 3 года и более, медиана — 63,5 (37—184) мес. У 27 (38,1 %) пациентов помалидомид назначали в течение менее 3 лет от начала заболевания, медиана — 21 (6-36) мес.
Все пациенты в составе предшествующей терапии получали лечение бортезомибом и леналидомидом. Препараты предшествующей терапии, на фоне которых было прогрессирование, приведены в табл. 3.
Медиана количества препаратов составила 4 (2-9), медиана таргетных препаратов - 2 (2-5).
Результаты
Медиана ВБП составила 4 (1-30) мес (рис. 2). Медиана ОВ от начала терапии помалидомидом — 6 (0,5-42) мес при медиане наблюдения 12 (1-50) мес (рис. 3).
За период наблюдения умерли 36 пациентов. Большая часть погибли от прогрессирования заболевания (п = 21; 58,3 %), тяжелые инфекционные осложнения (бактериальный сепсис - у 1, инфекция SARS-CoV -у 2) были причиной смерти у 3 (8,3 %) больных, декомпенсация хронической обструктивной болезни легких - у 1 (2,7 %). Об 11 (30,6 %) пациентах данных нет.
Ответ на лечение при назначении терапии, включающей помалидомид, зарегистрирован в 72 эпизодах. Положительный эффект достигнут в 51 (69,4 %) наблюдении. Частота общего ответа составила 23 % (п = 17), из них у 1 больного отмечен очень хороший частичный ответ, у 1 - полный ответ; стабилизация заболевания зарегистрирована у 29 % (п = 21) пациентов, минимальный ответ - у 1 % (п = 1), клиническое улучшение - у 15 % (п = 11). У 22 (30 %) пациентов ответа на терапию не получено. Нет данных об 1 (1 %) пациенте (рис. 4).
Помалидомид назначали в комбинации с низкими дозами дексаметазона (схема «помалидомид + декса-метазон» (ПомДекс); п = 44; 59,4 %), а также в составе трехкомпонентных схем (п = 30; 40,6 %). Препараты, применявшиеся в комбинированной терапии, приведены в табл. 4.
Частота ответа после трехкомпонентных схем составила 72,4 % (п = 21), после ПомДекс - 67,4 % (п = 29). Медиана ВБП - 3 (1-10) и 5 (1-30) мес соответственно
CV CV
CV со
ев
cv cv
сч со
Данные, доступные для анализа:
Пол (n = 71) Возраст (n = 71)
Иммунохимический вариант множественной миеломы (n = 64)
Период от дебюта заболевания до начала терапии помалидомидом (n = 70)
Стадия по Международной системе стадирования (n = 38)
Стадия по классификации Durie-Salmon (n = 67)
Ответ на лечение помалидомидом (n = 73)
Эффективность терапии (n = 72)
Токсичность терапии (n = 73)
Предшествующая помалидомиду таргетная терапия и количество линий (n = 73) Общее количество использованных препаратов с констатированной рефрактерностью (n = 72)
Data available for analysis:
Gender (n = 71) Age (n = 71)
Immunochemical variant of multiple myeloma (n = 64)
Time from disease onset to initiation of pomalidomide therapy (n = 70)
Stage by International Staging System (n = 38)
Stage by Durie-Salmon classification (n = 67)
Response to pomalidomide therapy (n = 73)
Therapy efficacy (n = 72)
Therapy toxicity (n = 73)
Targeted therapy prior to pomalidomide and number of lines (n = 73)
The total number of used drugs to which refractoriness was previously diagnosed (n = 72)
Пропущенные данные: Иммунохимический вариант множественной миеломы (n = 7)
Период от дебюта заболевания до начала терапии помалидомидом (n = 1) Стадия по Международной системе стадирования (n = 33)
Стадия по классификации Durie-Salmon (n = 4) Ответ на лечение помалидомидом (n = 1) Токсичность терапии (n = 1) Предшествующая помалидомиду таргетная терапия (n = 1)
Предшествующая помалидомиду терапия известна частично (n = 2) Нефропатия в дебюте (n = 4) Количество линий терапии (n = 1)
Missed data: Immunochemical variant of multiple myeloma (n = 7)
Time from disease onset to initiation
of pomalidomide therapy (n = 1)
Stage by International Staging System (n = 33)
Stage by Durie-Salmon classification (n = 4)
Response to pomalidomide therapy (n = 1)
Therapy toxicity (n = 1)
Targeted therapy prior to pomalidomide (n = 1) Therapy prior to pomalidomide is known partly (n = 2)
Nephropathy at the onset (n = 4) Number of therapy lines (n = 1)
Рис. 1. Формирование выборки исследования Fig. 1. Formation of data samplingfor analysis
таблица 2. Общая характеристика группы Table 2. General characteristics of the group
cv cv
cv со
cs
cv cv
cv со
Характеристика n %
characteristic
Иммунохимический вариант множественной
миеломы:
Immunochemical variant of multiple myeloma:
IgA 12 18,7
IgG 41 64,1
IgD 1 1,6
несекретирующая 1 1,6
non-secreting
легких цепей 9 14
light chains
всего 64 100
total
нет данных 7
no data
Стадия по классификации Durie—Salmon:
Stage by Durie—Salmon classification:
I 1 1,5
II 13 19,4
III 53 79,1
всего 67 100
total
нет данных 4
no data
Нефропатия в дебюте:
Nephropathy at the onset:
да 10 15
yes
нет 57 85
no
нет данных 4
no data
Стадия по Международной системе
стадирования:
Stage by International Staging System:
I 10 25,0
II 9 22,5
III 21 52,5
всего 40 100
total
нет данных 31
no data
таблица 3. Предшествующая терапия Table 3. Previous therapy
Характеристика n %
Препараты Drugs
Ингибиторы протеасом: Proteasome inhibitors: бортезомиб bortezomib карфилзомиб carfilzomib иксазомиб ixazomib 74 10 4 100 14,0 5,4
Иммуномодуляторы:
Immunomodulators:
леналидомид 74 100
lenalidomide
талидомид 5 7
thalidomide
Моноклональные антитела:
Monoclonal antibodies:
даратумумаб 6 8,1
daratumumab
изатуксимаб 2 2,7
isatuximab
элотузумаб 1 1,3
elotuzumab
ниволумаб 1 1,3
nivolumab
Алкилирующие агенты:
Alkylating agents:
циклофосфан 63 85,1
cyclophosphamide
мелфалан 25 33,7
melphalan
бендамустин 7 9,5
bendamustine
Другие:
Other:
этопозид 8 10,8
etoposide
доксорубицин 3 4,0
doxorubicin
цитарабин 3 4,0
cytarabine 2,6
ломустин 2
lomustine
соединения платины 2 2,6
platinum preparations
прокарбазин 1 1,3
procarbazine 10 14,0
курс неизвестен
course unknown
Объем предшествующей терапии
Volume of prior therapy
Количество линий терапии:
Number of therapy lines:
2 25 34,2
3 20 27,4
4 5 6,9
5 11 15,0
более 6 12 16,5
more than 6
Общее количество препаратов
в составе химиотерапии:
Total number of drugs in chemotherapy:
>4 34 49,3
<4 35 50,7
нет данных 5
no data
Количество примененных таргетных
препаратов:
Number of targeted drugs used:
2 73 100
3 19 26,0
3 и более 28 38,3
3 or more
4 и более 9 12,3
4 or more
нет данных 1
no data
Аутологичная трансплантация 31 43,6
стволовых клеток крови
Autologous blood stem cell transplant
0 5 10 15 20
Месяцы / Months
Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования Fig. 2. Progression-free survival
25
30
Нет данных / No data Частичный ответ / Partial response Очень хороший частичный ответ / Very good partial response Полный ответ / Complete response Стабилизация заболевания / Disease stabilization Минимальный ответ / Minimal response Клиническое улучшение / Clinical improvement Нет ответа / No response
Рис. 4. Эффективность помалидомидсодержащих курсов химиотерапии у пациентов с двойнойрефрактерностью множественной миеломы Fig. 4. Efficacy of pomalidomide-containing chemotherapy courses in patients with double refractory multiple myeloma
cv cv
cv со
cs
о
в
о
о
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Месяцы / Months
Рис. 3. Общая выживаемость Fig. 3. Overall survival
(рис. 5). Различия статистически недостоверны (р = 0,79 и 0,77 соответственно).
Медиана количества курсов терапии с помалидо-мидом составила 3 (1-30) (межквартильный диапазон 2-7 курсов). НЯ зарегистрированы в 34 (46,5 %) эпизодах применения препарата (табл. 5).
У 3 (8,3 %) больных инфекционные осложнения (бактериальный сепсис (п = 1) и инфекция SARS-CoV (п = 2)) привели к гибели. У 2 (2,8 %) пациентов терапия была прекращена из-за возникновения НЯ: делирия (п = 1) и анасарки (п = 1). Остальные больные продолжили лечение до прогрессирования.
Частота НЯ оказалась выше у пациентов, получавших трехкомпонентные схемы, по сравнению с двух-компонентными: 43,3 % (п = 13) и 27,2 % (п = 12) соответственно (р = 0,008).
Частота ответа на терапию у пациентов, получивших 4 и более цитостатических препарата, была ниже, чем у пациентов, получавших меньшее число препа-
таблица 4. Комбинированные схемы терапии с помалидомидом Table 4. Combination regimens with pomalidomide
Препарат Drug
%
Препараты с зафиксированной рефрактерностью
rugs to which refractoriness was previously diagnosed
Циклофосфан Cyclophosphamide
Бортезомиб Bortezomib
Даратумумаб Daratumumab
Элотузумаб Elotuzumab
Карфилзомиб Carfilzomib
Всего Total
9 30,0 6 20,0 5 16,7
3,3 3,3
73,3
Препараты, полученные пациентами впервые
drugs received for the first time
Даратумумаб Daratumumab
Карфилзомиб Carfilzomib
Кларитромицин Clarithromycin
Иксазомиб Ixazomib
Всего Total
4
2 1 1 8
13,3 6,7 3,3 3,3 26,7
■
ратов: 54,2 % (n = 19) и 82,8 % (n = 29) соответственно (p = 0,019).
cv cv
cv со
n
0
cv cv
«V со
ев
cv cv
cv со
1,0
^ 0,9 a:
I 0,8
CD
!l°,7
H's Sk з 0,6
^ И
1^0,5
ш .o
>o д 0,4
л iS
h
О о
^0,3 0,2 0,1 0
4
ПомДекс / PomDex
L
ПомДекс + 3-й препарат / PomDex + 3rd drug
10 15 20
Месяцы / Months
25
30
Рис. 5. Выживаемость без прогрессирования после двух- и трехкомпо-нентных схем химиотерапии. ПомДекс — схема «помалидомид + дексаметазон»
Fig. 5. Progression-free survival after two- and three-component chemotherapy regimens. PomDex — pomalidomide + dexamethasone
Таблица 5. Нежелательные явления, зарегистрированные при проведении помалидомидсодержащих курсов химиотерапии Table 5. Adverse events duringpomalidomide-containing chemotherapy courses
Нежелательное явление Adverse event n %
Гематологические
Нейтропения Neutropenia 14 41,3
Сочетание тромбоцитопении и нейтропении Combination of thrombocytopenia and neutropenia 1 2,9
Панцитопения Pancytopenia 1 2,9
Негематологические
Non-hematological
Инфекционные осложнения Infectious complications 7 20,7
Слабость Weakness 6 17,7
Делирий Delirium 1 2,9
Полинейропатия Polyneuropathy 1 2,9
Отек мягких тканей и лихорадка Soft tissue edema and fever 1 2,9
Сыпь
Rash
Уртикарная сыпь 1 Urticarial rash 5,8
Васкулитическая сыпь 1 Vasculitic rash
Всего 34 100 Total
Статистически значимых различий в достижении ответа на терапию и в показателях ВБП в зависимости от пола, стадии по классификации Durie—Salmon и ISS, линий химиотерапии, количества таргетных препаратов в предшествующем лечении не выявлено.
В качестве иллюстрации эффективности комбинации помалидомида с низкими дозами дексаметазона приводим клиническое наблюдение пациента с ДРММ.
Клиническое наблюдение
У пациента Н. ММ дебютировала в возрасте 54лет с распространенного остеодеструктивного синдрома, боли в костях и плазмоцитомы левого VI ребра.
После верификации диагноза больному было проведено 2 курса по программе «винкристин + доксорубицин + дек-саметазон», 3 курса «бортезомиб + доксорубицин + дек-саметазон», 2 курса «бортезомиб + леналидомид + дексаметазон», по 1 курсу «бортезомиб + мелфалан + цик-лофосфан + преднизолон» и «бортезомиб + дексаметазон». Несмотря на проводимое лечение, отмечалось неуклонное прогрессирование заболевания, в том числе с появлением плазмоцитом позвоночного столба, а также пальпируемых плазмоцитом лобной кости.
К 6-му месяцу после верификации диагноза из-за ми-елокомпрессии в шейном отделе развился тетрапарез. Нейрохирургическое вмешательство не было проведено по причине тяжелого состояния из-за активного прогрессирования, интоксикационной энцефалопатии, сонливости, эпизодов дезориентации, роста плазмоцитом.
Пациенту начата терапия по схеме ПомДекс. В связи с сахарным диабетом общая доза дексаметазона была снижена до 80мг на курс. Первый цикл осложнился развитием нозокомиальной пневмонии. В дальнейшем переносимость была удовлетворительной.
В течение 1-го месяца приема отмечены регресс плазмоцитом лобных костей и появление чувствительности в правой верхней конечности. Через 2 мес терапии пациент мог самостоятельно сидеть и держать ложку. В дальнейшем состояние не менялось.
Результаты магнитно-резонансной томографии шейного отдела позвоночника до лечения и через 2 мес после начала терапии помалидомидом приведены на рис. 6, 7.
В связи с нерегулярным обеспечением пациент препарат принимал с перерывами. Всего в течение 15мес проведено 11 курсов по программе ПомДекс, после чего возобновилось прогрессирование и наступил летальный исход.
Обсуждение
Развитие неизбежной устойчивости к проводимому лечению относится к нерешенным проблемам терапии пациентов с ММ. В представленной работе показано значение помалидомида в лечении больных с рефрактерными формами ММ.
Частота ответа, ОВ и ВБП после помалидомидсо-держащих схем в представленной работе уступают данным других авторов [17, 28]. Вероятнее всего, это
0
5
Рис. 6. Магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника пациента Н., 54лет, с множественной миеломой с очагами мяг-котканного роста перед началом терапии помалидомидом. Видна плазмоцитома, сдавливающая спинной мозг
Fig. 6. Cervical spine magnetic resonance imaging of patient N., 54years old, with multiple myeloma with soft tissue foci before pomalidomide therapy. Visible plasmacytoma compressing the spinal cord
связано с тем, что в приведенных работах предлечен-ность пациентов была значительно меньше. Например, моноклональные антитела отсутствовали в терапии перед назначением помалидомида. Также необходимо учесть, что из-за низкой доступности препарата часть пациентов получали его с задержкой.
По данным проведенного анализа и результатам других исследований, предлеченность относится к факторам отрицательного прогноза [15, 16, 29]. Так, в работе А.В. Петрова и соавт. показано снижение частоты противоопухолевого ответа в группе больных после 4 и более линий химиотерапии [16]. Наиболее вероятная причина рефрактерности — эволюция с появлением устойчивых опухолевых клонов.
Профиль НЯ в целом соответствовал результатам других исследований. Наиболее частыми НЯ помали-домида в представленном анализе, а также в исследованиях других групп были нейтропения и слабость. Так, в одном из крупнейших исследований MIROIR, в котором рассмотрены результаты лечения 2099 пациентов, частота НЯ составила 55,5 %, из них 24,9 % — нейтропения, 8,5 % — тромбоцитопения, 7,5 % — астения. Тяжесть НЯ была причиной смены терапии у 15,2 % пациентов [14]. Частота НЯ в представленной работе ниже, чем в исследованиях других групп, однако это связано, наиболее вероятно, с ретроспективным характером исследования и отсутствием очного контакта с частью пациентов. Тем не менее невысокая частота НЯ позволяет говорить о в целом удовлетворительной переносимости помалидомида.
Рис. 7. Магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника того же пациента через 2 мес после начала терапии помалидомидом. Плазмоцитома регрессировала
Fig. 7. Cervical spine magnetic resonance imaging of the same patient 2 months after the start of pomalidomide therapy. Plasmacytoma regressed
В представленной работе при развитии НЯ проводилось уменьшение дозы помалидомида за счет кратности приема. В связи с тем, что до недавнего времени в России была доступна только доза 4 мг, эта мера была вынужденной. С учетом фармакокинетики препарата предпочтительнее не уменьшение кратности, а снижение ежесуточной дозы препарата, что указано в протоколах лечения [7, 8, 30]. С ноября 2020 г. в России зарегистрирована лекарственная форма с содержанием помалидомида 2 мг.
К настоящему времени работ, в которых в одном исследовании проведено сравнение эффективности помалидомида в суточных дозах 4 и 2 мг, мало. По данным работ, проведенных в разных группах больных, можно судить о сравнимых результатах. Так, в исследовании II фазы M.Q. Lacy и соавт. в группе из 60 пациентов была проанализирована переносимость схемы ПомДекс с суточной дозой помалидомида 2 мг. При применении дозы 2 мг ответ на уровне стабилизации и выше достигнут у 79 % пациентов, а частота нейтро-пении III—IV степеней составила 19 % [31]. Однако в проспективном исследовании той же группы, в котором проведено сравнение эффективности терапии по схеме ПомДекс с использованием доз 4 мг (n = 35) и 2 мг (n = 35) у больных с ДРММ, получены одинаковые результаты как по эффективности, так и по токсичности: частота общего ответа составила 43 и 49 % соответственно [32]. Возможно, дальнейшие исследования приведут к снижению стандартной дозы пома-лидомида.
Появление плазмоцитом относится к факторам отрицательного прогноза [33, 34]. Так, в работе
CV CV
CV со
es
cv
CV
CV со
cv cv
cv со
ев
cv cv
сч со
R. Jiménez-Segura и соавт. рассмотрена эффективность схемы ПомДекс у 21 пациента с плазмоцитомами и ДР-ММ. Медиана ВБП составила 1,7 мес [35]. Длительный эффект лечения у представленного пациента, вероятно, был обусловлен коротким временем от дебюта заболевания и небольшим количеством опухолевых субклонов. Возможно, присутствовали и не идентифицированные пока биологические особенности, которые привели к длительному противоопухолевому эффекту помалидомида.
В представленном исследовании помалидомид применяли в сочетании с низкими дозами дексамета-зона и 3-м препаратом, однако эффективность трехи двухкомпонентных схем оказалась одинаковой. В то же время результаты многих других исследований показывают, что эффективность лечения при включении 3-го препарата выше. Так, в исследовании ICARIA-MM добавление изатуксимаба приводило к двукратному увеличению медианы ВБП: с 6,5 до 11,5 мес [21]. Однако частота тяжелых НЯ в группе с изатуксимабом была выше, чем у пациентов, получавших ПомДекс: 62 и 54 % соответственно [25]. В исследовании M. Di-mopoulos и соавт., посвященном использованию комбинации помалидомида с элотузумабом, тоже показано значимое увеличение медианы ВБП с 4,7 до 10,3 мес при одинаковой частоте НЯ [23]. В обеих работах указано, что в лечении всех пациентов препараты мо-ноклональных антител были использованы впервые. Циклофосфан в качестве 3-го препарата тоже может быть эффективным. Так, в исследовании A. Larocca и соавт. у пациентов без предшествующей терапии циклофосфаном комбинация помалидомида, цикло-фосфана и низких доз дексаметазона позволила достичь медианы ВБП 10,4 мес [24]. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях [28, 36].
В представленном исследовании к большинству препаратов, применяемых в составе трехкомпонентных схем, уже была ранее констатирована рефрактерность. Последнее, наиболее вероятно, оказалось причиной низкой эффективности комбинированных режимов. Аналогичные результаты получены и в других наблюдениях. Так, в исследовании OPTIMISMM изучена эффективность комбинации помалидомида, бортезо-миба и низких доз дексаметазона у 64 пациентов, рефрактерных к леналидомиду, из них только 9,4 % были рефрактерны к бортезомибу. Медиана ВБП составила 17,8 мес [37]. В исследовании H.S. Lee и со-авт. число пациентов с ДРММ, устойчивой к бортезо-мибу, было больше (70,9 %), что привело к уменьшению выживаемости: медиана ВБП составила 6,9 мес (n = 55) [25]. В работе A.K. Nooka и соавт. сравнивались
группы пациентов, которым была впервые проведена терапия помалидомидом, дексаметазоном и даратуму-мабом (п = 12), и пациентов, у которых уже была констатирована неэффективность помалидомида или да-ратумумаба (п = 22). Частота общего ответа составила 91,7 и 40,9 % соответственно. При медиане наблюдения 41 мес медиана ВБП в 1-й группе не достигнута, во 2-й составила 3,2 мес [29]. В обеих работах показано, что ВБП пациентов, получивших трехкомпонентную терапию с включением препарата с уже известным исчерпанным эффектом, оказалась аналогичной выживаемости больных с ДРММ после стандартного режима ПомДекс - 3,7-6,2 мес [14, 15]. Преимущество трехкомпонентных схем определяется использованием новых препаратов, которые не применялись ранее.
Несмотря на то что выживаемость при применении трехкомпонентных схем статистически значимо выше, у таких схем есть недостатки: необходимость в стационарном лечении, частом лабораторном контроле, токсичность, в том числе усугубление иммунодефицита. Перечисленные минусы ухудшают качество жизни пациентов, заставляют их чаще обращаться в медицинские учреждения. Последнее стало особенно актуально в период пандемии инфекции SARS-CoV, когда крупными медицинскими сообществами рекомендовано максимально амбулаторное и щадящее ведение больных [38-40]. Эффективность большинства новых препаратов, в том числе помалидомида, у пациентов с ДРММ схожа: медианы ВБП составляют от 1,8 до 10,2 мес (см. табл. 1). Возможно, пациенты с вялотекущим течением ММ нуждаются не в агрессивном лечении трехкомпонентными схемами, а в последовательной смене препаратов, что снизит общий период пребывания в стационаре, улучшит качество жизни больных и снизит риск инфекционных осложнений. Такой подход требует проведения исследований.
Заключение
Результаты проведенного исследования показали, что в повседневной клинической практике помалидо-мидсодержащие схемы эффективны у большинства пациентов, в том числе тяжело предлеченных. Удобство использования и удовлетворительная переносимость позволяют применять препарат амбулаторно, что способствует повышению качества жизни. Схема ПомДекс менее токсична и одинаково действенна по сравнению с трехкомпонентной терапией, состоящей из препаратов, к которым ранее была диагностирована рефрактерность. Использование помалидоми-да с ранее не применявшимися препаратами может улучшить прогноз пациентов с ДРММ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. SEER stat fact sheets: myeloma. National Institutes of Health, National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ mulmy.html (accessed January 16, 2016).
2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2017 (morbidity
and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2018. 250 p. (In Russ.)].
3. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология 2017;12(3):50-6. [Luchinin A.S., Semochkin S.V., Minaeva N.V. et al. Epidemiology of multiple myeloma according to the Kirov region population registers. Onkogematologiya = Oncohematology 2017;12(3):50-6.
(In Russ.)]. DOI: 10.17650/1818-83462017-12-3-50-56
4. Kyle R.A., Steensma D.P. History of multiple myeloma. Recent Results Cancer Res 2011;183:3-23.
DOI: 10.1007/978-3-540-85772-3_1
5. Blokhin N., Larionov L., Perevodchi-kova N. et al. Clinical experiences with sarcolysin in neoplastic diseases. Ann N Y Acad Sci 1958;68(3):1128-32.
6. Стволовые клетки - от трансплантации костного мозга к клеточной терапии. Актовая речь Б.В. Афанасьева к 115-летию ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад.
И.П. Павлова» Минздрава России (20.12.2012). [Stem cells - from bone marrow transplantation to cell therapy. B.V. Afanasiev Commencement Address dedicated to the 115th anniversary of the I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University (20.12.2012). (In Russ.)].
7. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P. et al. ESMO Guidelines Committee. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(Suppl 4):iv52-61.
DOI: 10.1093/annonc/mdx096
8. Ро^ийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфо-пролиферативных заболеваний.
Под руководством И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с. [Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment
of lymphoproliferative diseases. Under the guidance of I.V. Poddubnaya, V.G. Savchenko. Moscow: Buki Vedi, 2018. 324 р. (In Russ.)].
9. Kumar S.K., Lee J.H., Lahuerta J.J. et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia 2012;26(1):149-57. DOI: 10.1038/leu.2011
10. Потапенко В.Г., Котова Н.А., Забуто-ва Ю.В. и др. Частота развития резистентности к бортезомибу и леналидо-миду у больных с множественной миеломой. Опыт одного центра. Тезисы XIV симпозиума памяти Р.М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтичес-ких стволовых клеток. Генная иклеточная терапия». Клеточная терапия и трансплантация 2021;10(3):35—6. [Potapenko V.G., Kotova N.A., Zabuto-va Yu.V. et al. The incidence of bortezomib and lenalidomide resistance in patients with multiple myeloma. Single center experience. Abstracts of the XIV Symposium in memory of R.M. Gorbacheva "Transplantation of hematopoietic stem cells. Gene and Cell Therapy". Kletochnaya terapiya i transplantatsiya = Cellular Therapy and Transplantation 2021;10(3):35-6. (In Russ.)].
11. Ocio E.M., Fernández-Lázaro D., San-Segundo L. et al. In vivo murine model of acquired resistance in myeloma reveals differential mechanisms for lenalidomide and pomalidomide in combination with dexamethasone. Leukemia 2015;29(3):705-14.
DOI: 10.1038/leu.2014.238
12. Quach H., Ritchie D., Stewart A.K. et al. Mechanism of action of immuno-modulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia 2010;24(1):22-32. DOI: 10.1038/leu.2009.236
13. Richardson P.G., Siegel D., Baz R. et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood 2013;121(11):1961—7.
DOI: 10.1182/blood-2012-08-450742
14. Decaux O., Macro M., Gourgou S. et al. Four-year interim analysis of Miroir,
a French multicenter, non-interventional study of pomalidomide in relapsed/ refractory multiple myeloma. Blood 2019;134(Suppl 1):1836. DOI: 10.1182/blood-2019-124484
15. Miguel J.S., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11):1055-66.
DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2
16. Петров А.В., Моторин Д.В., Покровская О.С. и др. Опыт применения по-малидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона при множественной миеломе с «двойной рефрак-терностью». Клиническая онкогематология 2017;10(3):372—80. [Petrov A.V., Motorin D.V., Pokrovskaya O.S. et al. Pomalidomide
in combination with low-dose dexamethasone as the treatment of "double refractory" multiple myeloma. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2017;10(3):372-80. (In Russ.)]. DOI: 10.21320/2500-21392017-10-3-372-380
17. Dimopoulos M., Bringhen S., Anttila P. et al. Isatuximab as monotherapy and combined with dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2021;137(9):1154-65. DOI: 10.1182/blood.2020008209
18. Gross Z., Rahbari A., Wirtschafter E. et al. Elotuzumab and dexamethasone
for relapsed or refractory multiple myeloma patients: a retrospective study. Eur J Haematol 2018;100(6):621-3. DOI: 10.1111/ejh.13058
19. Ailawadhi S., Sexton R., Lentzsch S. et al. Low-dose versus high-dose carfilzomib with dexamethasone (S1304) in patients with relapsed-refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 2020;26(15):3969-78.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1997
20. Lonial S., Weiss B.M., Usmani S.Z. et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10027):1551-60.
DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4
21. Attal M., Richardson P.G., Rajkumar S.V. et al. Isatuximab plus pomalidomide
and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. ICARIA-MM study group. Lancet 2019;394(10214):2096-107. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5
22. Dimopoulos M.A., Palumbo A., Corradini P. et al. Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma. Blood 2016;128(4):497-503. DOI: 10.1182/blood-2016-02-700872
23. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. Engl J Med 2018;379(19):1811-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1805762
24. Larocca A., Montefusco V., Bringhen S. et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and prednisone for relapsed/refractory
cv cv
cv со
cs
cv cv
«V со
cv cv
«V со
cs
cv cv
«V со
multiple myeloma: a multicenter phase 1/2 open-label study. Blood 2013;122(16):2799-806. DOI: 10.1182/blood-2013-03-488676
25. Lee H.S., Kim K., Kim S.J. et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone for elderly patients with relapsed and refractory multiple myeloma: a study of the Korean Multiple Myeloma Working Party (KMMWP-164 study). Am J Hematol 2020;95(4):413-21. DOI: 10.1002/ajh.25726
26. Swerdlow S., Campo E., Harris N. et al. WHO classification of tumours
of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th revise. Lyon, France: IARC Press, 2017.
27. Kumar S., Paiva B., Anderson K. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment
in multiple myeloma. Lancet Oncol
2016;17(8):e328-46.
DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6
28. Baz R.C., Martin T.G.3rd, Lin H.Y. et al. Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood 2016;127(21):2561-8. DOI: 10.1182/blood-2015-11-682518
29. Nooka A.K., Joseph N.S., Kaufman J.L. et al. Clinical efficacy of daratumumab, pomalidomide, and dexamethasone
in patients with relapsed or refractory myeloma: utility of re-treatment with daratumumab among refractory patients. Cancer 2019;125(17):2991-3000. DOI: 10.1002/cncr.32178
30. Инструкция к препарату «Помалидо-мид». [Pomalidomide Instructions
for use. (In Russ.)].
31. Lacy M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A. et al. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy
for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2009;27(30):5008-14. DOI: 10.1200/JC0.2009.23.6802
32. Lacy M.Q., Allred J.B., Gertz M.A. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of 2 dosing strategies in dual-refractory disease. Blood 20П;Ш(11):2970-5.
DOI: 10.1182/blood-2011-04-348896
33. Порунова В.В. Результаты терапии пациентов с множественной миеломой
в сочетании с костными и/или экстрамедуллярными плазмоцитомами. Гематология и трансфузиология 2020;65(прил. 1):204. [Porunova V.V. Therapy results of multiple myeloma patients with bone and/or extramedullary plasmacytomas. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2020;65(Suppl 1):204. (In Russ.)].
34. Short K.D., Rajkumar S.V., Larson D. et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma
in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. Leukemia 2011;25(6):906-8. DOI: 10.1038/leu.2011.29
35. Jiménez-Segura R., Granell M., Gironella M. et al. Pomalidomide-dexamethasone for treatment of soft-tissue plasmacytomas in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma.
Eur J Haematol 2019;102(5):389-94. DOI: 10.1111/ejh.13217
36. Soekojo C.Y., Kim K., Huang S.Y. et al. Pomalidomide and dexamethasone combination with additional cyclophosphamide in relapsed/refractory multiple myeloma (AMN001) — a trial by the Asian Myeloma Network. Blood Cancer J 2019;9(10):83.
DOI: 10.1038/s41408-019-0245-1
37. Dimopoulos M., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): outcomes by prior treatment at first relapse. Leukemia 2021;35(6):1722—31.
DOI: 10.1038/s41375-020-01021-3
38. Пoддyбнaя И.В., ТУМЯН LC., Тpoфимo-вa O.Ü. и др. Ocoбеннocти ведения o^ кoгемaтoлoгичеcких пaциентoв в yrao-виях тндемии COVID-19. Coвpеменнaя oнкoлoгия 2020;22(3): 45—58. [Poddubnaya I.V., Tumyan G.S., Trofimova O.P. et al. Features
of management of oncohematological patients in the context of the COVID-19 pandemic. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology 2020;22(3):45—58. (In Russ.)]. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200152
39. Terpos E., Engelhardt M., Cook G. et al. Management of patients with multiple myeloma in the era of COVID-19 pandemic: a consensus paper from the European Myeloma Network (EMN). Leukemia 2020;34(8):2000—11.
DOI: 10.1038/s41375-020-0876-z
40. Malard F., Mohty M. Management
of patients with multiple myeloma during the COVID-19 pandemic. Lancet Haematol 2020;7(6):e435—7. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30124-1
Благодарность. Авторский коллектив благодарит заведующего патологоанатомическим отделением клинической молекулярной морфологии клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России профессора Юрия Александровича Криволапова за помощь в подготовке статьи.
Acknowledgment. The authors would like to thank Professor Yuri Aleksandrovich Krivolapov, Head of Clinical Molecular Morphology Department of Clinic named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, for his help in preparing the article.
Вклад авторов
B.Г. Потапенко: разработка концепции и дизайна исследования, сбор и обработка данных, подготовка рукописи;
Е.В. Баумерт, А.А. Боброва, Р.В. Ващенков, Н.В. Дорофеева, К.Д. Капланов, Е.В. Карягина, А.Н. Леванов, А.С. Лучинин, С.И. Моисеев, А.В. Новицкий, А.С. Низамутдинова, О.В. Пирогова, С.А. Повзун, М.В. Платонов, В.В. Порунова, Д.А. Пташников, В.В. Рябчикова,
C.Я. Сименив, И.А. Скороход, Е.А. Украинченко, Д.А. Чагинская, Т.В. Шелехова, М.Н. Широкова, А.А. Шутылев: сбор и обработка данных, подготовка рукописи;
H.В. Медведева: сбор и обработка данных, подготовка рукописи, окончательное одобрение рукописи. Authors' contributions
V.G. Potapenko: concept and design development, data collection and analysis, article writing;
E.V. Baumert, A.A. Bobrova, R.V. Vashchenkov, N.V. Dorofeeva, K.D. Kaplanov, E.V. Karyagina, A.N. Levanov, A.S. Luchinin, S.I. Moiseev,
A.V. Novitskii, A.S. Nizamutdinova, ОУ Pirogova, S.A. Povzun, МУ Platonov, V.V. Porunova, D.A. Ptashnikov, V.V. Ryabchikova, S.Ya. Simeniv,
I.A. Skorokhod, Е.А. Ukrainchenko, D.A. Chaginskaya, T.V. Shelekhova, M.N. Shirokova, A.A. Shutylev: data collection and analysis, article writing; N.V. Medvedeva: data collection and analysis, article writing, final article approval.
ORcID авторов / ORcID of authors
B.Г. Потапенко / V.G. Potapenko: https://orcid.org/0000-0003-2985-0503 К.Д. Капланов / K.D. Kaplanov: https://orcid.org/0000-0001-6574-0518 А.Н. Леванов / A.N. Levanov: https://orcid.org/0000-0003-4742-0881 А.С. Лучинин / A.S. Luchinin: https://orcid.org/0000-0002-5016-210X
С.И. Моисеев / S.I. Moiseev: https://orcid.org/0000-0002-2473-3175 £
О.В. Пирогова / ОУ. Pirogova: https://orcid.org/0000-0003-4223-764X _j
С.А. Повзун / S.A. Povzun: https://orcid.org/0000-0001-9252-0852 =
Д.А. Пташников / D.А. Ptashnikov: https://orcid.org/0000-0001-5765-3158 pj
B.В. Рябчикова / V.V. Ryabchikova: https://orcid.org/0000-0003-1492-5939 см
C.Я. Сименив / S.Ya. Simeniv: https://orcid.org/0000-0002-2867-2840 ^ Т.В. Шелехова / T.V. Shelekhova: https://orcid.org/0000-0002-4737-7695 -Н.В. Медведева / N.V. Medvedeva: https://orcid.org/0000-0002-4350-4204
cs
Конфликт интересов. В.Г. Потапенко: чтение лекций, поддержанных фирмами Sanofi, Р-Фарм, Roche, Novartis. Conflict of interest. V.G. Potapenko: lectures supported by Sanofi, R-Pharm, Roche, Novartis.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. ^
Funding. The study was performed without external funding. ^
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики О
Проведение ретроспективного анализа одобрено этическим комитетом АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья». Выписка из протокола № 3, заседания № 25-01/2021 от 25.01.2021.
Пациент подписал информированное согласие на публикацию своих данных. _
Compliance with patient rights and principles of bioethics r-
The retrospective analysis was approved by the ethical committee of Research Institute of Public Health. Protocol No. 3, session No. 25-01/2021 dated 25.01.2021. !
The patient gave written informed consent to the publication of his data. ""
CM CM a CM
со
Статья поступила: 01.03.2022. Принята к публикации: 23.05.2022. Article submitted: 01.03.2022. Accepted for publication: 23.05.2022.
