CC BY
82
ПРИМЕНЕНИЕ ПИТАВАСТАТИНА У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА: ОПТИМАЛЬНОЕ СООТНОШЕНИЕ ПОЛЬЗЫ И РИСКА
С.Р. ГИЛЯРЕВСКИЙ,12, д.м.н., профессор, И.М. КУЗЬМИНА2, к.м.н.,
М.В. ГОЛШМИД1, к.м.н., Г.Ю. ЗАХАРОВА1, к.м.н., И.И. СИНИЦИНА1, д.м.н., профессор
В статье рассматриваются фармакологические и клинические аспекты применения питавастатина у лиц пожилого возраста. Приводятся данные о сравнительной эффективности и безопасности приема питавастатина у лиц 65 лет и старше. Обсуждаются результаты клинических исследований, которые составляют доказательные основы использования питавастатина с целью первичной и вторичной профилактики развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при наличии показаний к применению умеренно интенсивных режимов терапии статинами.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: пожилой и старческий возраст, питавастатин, польза, риск
ДОКАЗАТЕЛЬНЫЕ ОСНОВЫ РАСШИРЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ К ПРИМЕНЕНИЮ УМЕРЕННО ИНТЕНСИВНЫХ РЕЖИМОВ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ
Считается, что применение статинов с целью первичной профилактики рекомендуется у лиц, имеющих риск развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), обусловленного атеросклерозом, который составляет 7,5% и более [1]. Это означает, что большинство мужчин старше 60 лет и женщин старше 70 лет могут иметь показания к приему статинов. Более того, результаты недавно опубликованного анализа свидетельствуют о том, что среди взрослых лиц, средний возраст которых соста-
1РМАПО
2 НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского
вляет в среднем 61,1 ± 6,9 года, лишь у 23,6% не было формальных показаний к приему статинов, которые основывались бы на современных клинических рекомендациях или результатах рандомизированных клинических исследований (РКИ) [2].
В связи с расширением показаний к применению статинов внимание врачей и исследователей вновь стали привлекать не только более интенсивные режимы приема статинов, но и менее интенсивные. Результаты исследования HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation 3) [3], включавшего лиц без ССЗ, у которых был средний риск развития осложнений ССЗ, а также средний уровень липидов в крови и артериального давления, свидетельствовали о том, что прием розувастатина по 10 мг/сут по сравнению с плацебо в течение в среднем 5,6 года приводил к снижению концентрации холестерина (ХС) липопротеинов
низкой плотности (ЛПНП) на 26,5% и к статистически значимому снижению первого основного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного инсульта на 24% (отношение риска (ОР) 0,76 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,64 до 0,91; p = 0,002). Следует также отметить меньшее число нежелательных явлений при использовании розувастатина в такой дозе по сравнению с более интенсивным режимом применения розувастатина в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [4]. Кроме того, в соответствии с современными клиническими рекомендациями по лечению дислипидемии интенсивные режимы приема статинов считается нецелесообразным применять у лиц старше 75 лет в связи с увеличением риска развития побочных эффектов [1].
Опубликование в начале февраля 2016 г. результатов обсервационного исследования [5], которое было посвящено оценке безопасности и эффективности снижения концентрации ХС ЛПНП за счет применения статина в очень отдаленные сроки наблюдения (в течение 20 лет) за участниками рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируе-мого исследования WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), позволяет по-новому оценить важность своевременного начала приема статинов с целью первичной профилактики. Результаты длительного наблюдения за участниками исследования WOSCOPS свидетельствует о том, что через 20 лет после начала исследования (и, соответственно, через 15 лет после завершения РКИ) у мужчин, которые в течение 5 лет принимали правастатин по 40 мг/сут (т. е. использовали низкоинтенсивный режим терапии статином), была на 12% ниже смертность по сравнению с мужчинами, пер-
воначально принимавшими плацебо (ОР 0,88 при 95% ДИ от 0,79 до 0,99; p = 0,03), а также комбинированный показатель смертности и частоты госпитализаций по поводу осложнений ишемической болезни сердца ОР 0,75 при 95% ДИ от 0,68 до 0,83; p < 0,001).
В последние годы изменилось отношение и к выбору того или иного статина. На определенном этапе изучения статинов многие эксперты считали обоснованным в первую очередь применять препараты, эффективность которых изучалась в ходе выполнения крупных РКИ. Однако после того, как стали доступны результаты исследования IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [6], которые свидетельствовали о том, что добавление эзетимиба к терапии статином приводит к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови и снижению риска развития осложнений ССЗ у больных, перенесших острый коронарный синдром, стало очевидно, что положительное влияние применения гипо-липидемических средств на риск развития осложнений ССЗ в первую очередь обусловлено собственно снижением концентрации ХС ЛПНП, а не применением препарата, относящегося к определенному классу, или даже определенного статина.
В связи с увеличением числа лиц пожилого возраста, которым в соответствии с клиническими рекомендациями необходим прием ста-тинов, проблемы безопасности их использования будут все более актуальными. Обеспечение безопасности приема статинов особенно важно у ослабленных больных, у которых существенно возрастает риск развития побочных эффектов терапии [7, 8].
Питавастатин представляет собой наиболее современный статин, который одобрен к применению регуляторными органами [9]. Применение питавастатина показано с целью лечения больных с первичной гиперлипидемией
или смешанной дислипидемией в дополнение к диетотерапии [10, 11].
Далее будут рассмотрены фармакологические, фармакокинетические характеристики питавастатина, а также данные об эффективности и безопасности его применения, особенно у лиц пожилого возраста.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПИТАВАСТАТИНА
Питавастатин, как и другие статины, приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП, повышенного уровня общего ХС, аполипопро-теина В и триглицеридов (ТГ) в крови за счет подавления 3-гидрокси-3-метилглутарил ко-энзим А — ГМГ-КоА-редуктазы [10]. Кроме того, одновременно со снижением концентрации ХС ЛПНП, ОХ и ТГ прием питавастатина сопровождается повышением уровня ХС ЛПВП. Так, длительный прием питавастатина (в течение 5 лет наблюдения) приводил к увеличению концентрации ХС ЛПВП на 18%. Впрочем, клиническое значение такого эффекта менее очевидно по сравнению с влиянием на уровень ХС ЛПНП. В отличие от других статинов молекула питавастатина содержит циклопропильную группу, которая взаимодействует с гидрофобным участком фермента ГМГ-КоА-редуктазы, что отчасти объясняет его мощное подавляющее действие [11]. Результаты исследований свидетельствовали о том, что питавастатин в 2,4 и 6,8 раза мощнее симвастатина и правастатина соответственно [12]. Более того, по данным экспериментальных исследований, применение пита-вастатина приводит к более выраженному подавлению синтеза ХС, чем при применении симвастатина и аторвастатина, а подавление образования стеролов, по-видимому, характеризуется только избирательным влиянием на их синтез в печени и статистически значимо
более выраженным эффектом по сравнению с симвастатином [13, 14].
ФАРМАКОКИНЕТИКА ПИТАВАСТАТИНА
Питавастатин представляет собой мощный синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редукта-зы, структура которого сходна с таковой флувастатина и розувастатина [15]. Сравнение фармакокинетических характеристик питавастатина и других статинов позволяет считать, что среди всех статинов питаваста-тин имеет наиболее высокую биодоступность с достижением максимальной концентрации препарата в крови (Смакс) в течение 1 ч после приема, т. е. быстрее по сравнению с другими статинами, одобренными к применению [11, 16]. Прием питавастатина вместе с жирной пищей приводит к снижению Смакс на 43%, но площадь под кривой концентрация — время (ПККВ) при этом статистически значимо не уменьшается [10]. Более того, ПККВ для питавастатина остается неизменной независимо от того, когда принимают препарат, — утром или вечером [10].
Более 99% питавастатина связывается с белками крови, преимущественно с альбумином и a^raaraH гликопротеином. Питава-статин быстро метаболизируется, преимущественно за счет глюкоронидации в печени с помощью УДФ-глюкуронозилтрансфе-раза (UGT1A3 и UGT2B7) с образованием основного неактивного метаболита лактона питавастатина, причем участие в метаболизме питавастатина CYP2C9 и 2C8 имеет небольшое клиническое значение, т. е. уменьшается число потенциально значимых лекарственных взаимодействий [16]. Питава-статин быстро проникает в гепатоциты за счет транспортеров органических анионов (OATP — organic anion-transporting polypeptide), включая OATP1B1 и OATP2 [17, 18].
ППКВ для питавастатина для периода 24 ч увеличивается в 4,6 раза при одновременном приеме с мощными ингибиторами ОАТР2 (например, циклоспорином), причем считается, что такое взаимодействие ограничивает скорость печеночного клиренса питавастатина [19]. Период полувыведения питавастатина из крови составляет от 11 до 12 ч. С мочой экскретируется примерно менее 2— 3% принятой дозы, и в среднем 79% принятой дозы питавастатина выводится с калом в течение 7 дней [10, 16].
Результаты выполненных к настоящему времени исследований не выявляли клинически значимых изменений фармакокинетиче-ских показателей в зависимости от пола или возраста, а также расовой или этнической принадлежности. В ходе выполнения исследования по оценке метаболизма, транспорта и клиренса правастатина у больных с тяжелым нарушением функции почек, которые не находились на гемодиализе [20], не было выявлено статистически значимых различий по ПККВ и Смакс по сравнению со здоровыми лицами. Такие данные позволили сделать вывод об отсутствии связи между функцией почек и достигаемой концентрацией питавастатина, возможно, отчасти за счет ограниченной экскреции препарата через почки.
В ходе выполнения исследований не удалось выявить клинически значимых различий по фармакокинетическим показателям питавастатина между лицами моложе или старше 65 лет, а также между мужчинами и женщинами [10]. Статистически значимое увеличение Смакс было отмечено у больных с циррозом печени по сравнению со здоровыми лицами [21]. Время полувыведения пита-вастатина у больных с циррозом печени, тяжесть которого соответствовала классу А или В по классификации Чайлд — Пью, достигала 8,3 и 14,4 ч соответственно.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПИТАВАСТАТИНА
Данные о гиполипидемическом действии питавастатина у больных пожилого возраста были получены либо в ходе выполнения анализа в подгруппах больных разного возраста [22, 23], либо в ходе выполнения исследований, посвященных изучению эффективности применения правастатина у пожилых лиц [24—26]. В ходе выполнения двойного слепого исследования III фазы, включавшего 355 больных с первичной гиперхолестеринемией или комбинированной дислипидемией и наличием не менее 1 фактора риска коронарной болезни сердца, сравнивали эффекты применения питавастатина (по 4 мг/сут) и симвастати-на (по 40 мг/сут) в течение 12 нед. [22]. Возраст около 23% больных, включенных в исследование, составлял не менее 65 лет. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий по снижению концентрации ХС ЛПНП в крови между группой питавастатина и группой сим-вастатина (на 44 и 42% соответственно), в подгруппе больных 65 лет и старше более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП было отмечено при использовании симвастатина по сравнению с питавастатином (на 48 и 43% соответственно; p = 0,024) [22]. Результаты относительно недавно выполненного исследования, включавшего 328 больных с первичной или смешанной гиперхолестеринемией, свидетельствовали о том, что прием питавастати-на по 4 мг/сут и правастатина по 40 мг/сут в течение 12 нед. приводил к снижению концентрации ХС ЛПНП в крови на 38,1 и 26,4% соответственно (p < 0,001) [23]. В подгруппе больных моложе 65 лет медиана снижения ХС ЛПНП в крови при применении питавастатина и правастатина составляла 36,3 и 25,5% соответственно, а в подгруппе 65 лет и старше такой показатель достигал 41,9 и 27,6% соответ-
ственно. Нет определенного объяснения более выраженной ответной реакции пожилых лиц на прием питавастатина. Однако следует отметить, что эффективность приема правастатина не зависела от возраста и была сходной у больных моложе или старше 65 лет, а влияние возраста на эффективность питавастатина была более выраженной по сравнению с праваста-тином (p = 0,02 для взаимодействия) [23].
Эффективность применения питавастатина только у лиц 65 лет и старше изучали в ходе выполнения одного исследования, включавшего 942 больных с первичной гиперхо-лестеринемией или смешанной дислипиде-мией (средний возраст — 70 лет; диапазон — от 65 до 89 лет) [24]. Больных с использованием двойного слепого плацебо-контроли-руемого исследования распределяли в группу приема питавастатина (по 1, 2 или 4 мг/сут) или правастатина (по 10, 20 или 40 мг/сут) в течение 12 нед. Основной показатель эффективности включал изменение концентрации ХС ЛПНП в процентах по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что применение питавастатина не менее эффективно по сравнению с правастатином. Кроме того, оценивали такие показатели, как изменения уровня в крови общего ХС, ХС липо-протеинов высокой плотности (ЛПВП), ТГ и аполипопротеина В. В ходе выполнения анализа сравнивали эффекты приема питаваста-тина по 1 мг и правастатина по 10 мг, питава-статина по 2 мг и правастатина по 20 мг, а также питавастатина по 4 мг и правастатина по 40 мг. Исходная концентрация ХС ЛПН в подгруппах больных, принимавших разные дозы, составляла от 4,22 до 4,33 ммоль/л. Средняя концентрация ХС ЛПНП снижалась при использовании всех доз обоих статинов, выраженность снижения зависела от дозы. При использовании питавастатина по сравнению с правастатином в целом снижение
концентрации ХС ЛПНП было примерно на 10% более выраженным, что удовлетворяло критериям подтверждения гипотезы о не менее высокой эффективности питавастатина по сравнению с правастатином (p < 0,001). Применение питавастатина приводило примерно к такому же влиянию на дополнительные показатели, как и прием правастатина, включая влияние на концентрацию общего ХС, ХС ЛПВП (за исключением питавастати-на по 1 мг по сравнению с правастатином 10 мг, p = 0,425), ТГ (за исключением питаваста-тина 2 мг по сравнению с правастатином по 20 мг, p = 0,063), аполипопротеина В и ХС не-ЛПВП (p < 0,05 для всех сравнений, кроме указанных). Были также опубликованы данные, полученные в ходе длительного наблюдения (в целом в течение 60 нед.) за участниками этого исследования, которые завершили лечение в течение 12 нед. основного исследования [25]. В ходе выполнения этой дополнительной части исследования все больные, независимо от того, в какую группу они были первоначально рандомизированы, начинали прием питавастатина по 2 мг/сут с последующим увеличением дозы до 4 мг/сут после 8 нед. в отсутствие достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Целевые уровня ХС ЛПНП в этой части исследования определяли индивидуально в зависимости от риска развития осложнений ССЗ. Через 60 нед. после начала терапии концентрация ХС ЛПНП снижалась на 43% по сравнению с исходной до начала РКИ [24]. Все другие дополнительные показатели также были ниже через 60 нед. после начала терапии. В то время как к концу 12-й нед. основного РКИ целевые уровни ХС ЛПНП в группе питавастатина и группе пра-вастатина были достигнуты у 85,8 и 72,9% больных соответственно [24], такие показатели после 60 нед. терапии увеличились до 93,8% [25].
Данные о сравнительной эффективности питавастатина и других статинов у лиц моложе 65 лет и лиц 65 лет и старше были включены в материалы, которые подавались в Администрацию США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов для получения одобрения относительно применения питавастатина [26]. Следует, однако, отметить, что прямые сравнения эффективности применения питавастатина у лиц моложе 65 лет и лиц 65 лет и старше с использованием статистических методов не проводились.
Имеются также данные о возможных эффектах питавастатина, непосредственно не связанных с его гиполипидемическим действием. Так, в ходе выполнения обсервационного исследования, включавшего 220 больных 65 лет и старше, оценивали влияние приема питава-статина на частоту развития фибрилляции предсердий (ФП) и структурные характеристики сердца [27]. В исследование включали больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) и сохраненной систолической функцией ЛЖ. Функцию ЛЖ и левого предсердия оценивали с помощью эхокардиографии с измерением деформации миокарда (методика speckle-tracking). Прием питавастатина по сравнению с его отсутствием в течение 2 лет сопровождался статистически значимым снижением частоты развития новых случаев ФП (отношение риска 0,32; p = 0,027). Результат регрессионного анализа с использованием модели Кокса свидетельствовал о том, что прием питавастатина был независимым прогностическим фактором снижения риска развития ФП (p = 0,002). Более того, прием питавастатина сопровождался снижением на 6% индекса массы миокарда ЛЖ. Результаты этого исследования позволяют предположить наличие у питавастатина плейотропных эффектов.
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ СТАТИНОВ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
Производители питавастатина сообщают о том, что в целом из 2 800 участников РКИ по оценке эффектов приема питавастатина в дозе от 1 до 4 мг 1 209 больных имели возраст 65 лет или старше. Не было отмечено статистически значимых различий по эффективности или безопасности между более пожилыми и более молодыми больными по данным, представляемым в регуляторные органы [10].
В отчете о выполнении продленного открытого исследования, упоминаемого ранее [25], в течение 60 нед. терапии 82% больных, принимавших питавастатин, сообщили о нежелательных явлениях, но только у 14,3% участников такие явления могли быть обусловлены приемом исследуемого препарата. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были миалгия, повышение концентрации креатинкиназы в крови и тошнота, которые отмечались в 2,6; 1,9 и 1,5% случаев соответственно. Менее 7% больных прекратили прием питавастатина из-за побочных эффектов. В целом в отчете о результатах исследования сообщалось о 48 случаях миалгии, но только у 14 участников их считали связанными с применяемой терапией; причем не было ни одного случая развития тяжелой миалгии (слабо и умеренно выраженная миалгия отмечалась у 21 и 27 больных соответственно) [25]. Только 4 больных прекратили прием питавастатина вследствие миал-гии, не было отмечено случаев развития мио-патии, миозита или рабдомиолиза.
У больных, принимавших питавастатин по 4 мг/сут, была выше частота повышения концентрации печеночных ферментов в крови (ас-партатаминотрансферазы (АсАТ) и аланина-минотрансферазы (АлАТ)) через 60 нед. после начала терапии [25]. У 1 больного уровень
АсАТ повышался в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН). У 2 больных отмечалось повышение концентрации АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, у 1 больного — более чем в 10 раз по сравнению с ВГН. Отменили прием питавастатина из-за сообщения о повышении уровня АлАТ и АсАТ 2 больных; причем в обоих случаях отмечалось лишь сла-бовыраженное повышение указанных ферментов и только у 1 из них такое повышение могло быть связано с применяемой терапией.
Результаты анализа в подгруппах нескольких исследований [28—30] свидетельствовали о том, что большинство побочных эффектов питавастатина было слабовыраженными, а частота их развития была меньше, чем при использовании других мощных статинов; причем такая частота была сопоставима с результатами исследования, включавшего только лиц пожилого возраста [25]. Известно, что у ослабленных больных пожилого возраста может быть повышенный риск развития нежелательных явлений [7]. К таким больным относят лиц, у которых имется сочетание слабости, медлительности, истощения, пониженный уровень активности и усыхание [7]. К сожалению, данные о безопасности применения питавастати-на у ослабленных больных пожилого возраста пока отсутствуют.
УДОВЛЕТВОРЕННОСТЬ ЛЕЧЕНИЕМ И СТЕПЕНЬ СОБЛЮДЕНИЯ ПРЕДПИСАННОГО РЕЖИМА ТЕРАПИИ
Данные о влиянии приема питавастатина на качество жизни больных, их удовлетворенность лечением и степень соблюдения предписанного режима терапии ограничены. Удовлетворенность больными применением пита-вастатина оценивали в исследовании, выполненном в Испании, в которое было включено 6 489 больных, наблюдающихся как в лечебных
учреждениях первичного звена здравоохранения, так и в специализированных клиниках [31]. В исследовании участвовали только больные, которые принимали питавастатин в течение не менее 12 нед. Средний возраст больных составил 60,9 ± 11,2 года. Больные, принимавшие препарат в ходе всего периода наблюдения (65%), отмечали удовлетворенность терапией и ее эффективность по сравнению с больными, которые не применяли препарат до конца исследования (p < 0,001 для обоих показателей). Степень соблюдения предписанного режима терапии питавастатином оценивали в ранее упоминавшемся исследовании по оценке длительных эффектов препарата [25]. Результаты исследования свидетельствовали о том, что высокая приверженность к терапии, которую определяли как применение 80— 120% назначенного питавастатина, через 60 мес. достигала 97,5%.
СООТНОШЕНИЕ МЕЖДУ ПРЕИМУЩЕСТВАМИ ТЕРАПИИ ПИТАВАСТАТИНОМ И ЕЕ РИСКОМ
В целом не так много доказательной информации о применении питавастатина у лиц пожилого возраста. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что способность питавастатина снижать концентрацию ХС ЛПНП у лиц пожилого возраста по крайней мере не меньше, чем у лиц более молодого возраста. Сходная тенденция отмечалась и при использовании других статинов, включая аторвастатин, правастатин и симвастатин. Выраженность снижения уровня ХС ЛПНП у лиц 65 лет и старше при использовании питаваста-тина достигала 31—45%, при применении правастатина — 22—34%, симвастатина — 38—48% и аторвастатина — 40—46% [26]. В то же время имеются данные о том, что прием розуваста-тина по 10 мг/сут у лиц 65 лет и старше обу-
словливает снижение концентрации ХС ЛПНП примерно на 50% [32]. Следует отметить, что результаты исследований, выполненных в условиях реальной клинической практики, свидетельствовали о том, что прием розувастати-на приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП в крови по сравнению с таковым при применении других статинов, включая аторвастатин, правастатин и симвастатин [33]. В ходе выполнения этого исследования не было возможности оценить эффекты приема питавастатина в связи с его недоступностью, так что в настоящее время отсутствуют данные о сравнительной эффективности применения розувастатина и питавастатина.
В настоящее время отсутствуют результаты клинических исследований по оценке влияния приема питавастатина на клинические исходы. С другой стороны, имеются данные об эффективном снижении концентрации ХС ЛПНП за счет применения питавастатина, а также о плейотропных эффектах питава-статина, включая его влияние на выраженность активации тромбоцитов, концентрацию С-реактивного белка и способность улучшать функцию сердца и эндотелия [34]. Таким образом, можно предполагать, что применение питавастатина будет иметь такие же клинические преимущества, как и других статинов. В любом случае на сегодняшний день выбор питавастатина в качестве ги-полипидемического средства определяется данными о его способности эффективно снижать концентрацию ХС ЛПНП в крови и информацией о безопасности его использования.
Безопасность применения статинов привлекает внимание как практикующих врачей, так и больных. Одним из аспектов безопасности приема статинов, который особенно волнует больных, считается их возможное влияние на когнитивные функции. В связи с
этим следует напомнить, что результаты систематического анализа клинических исследований позволяют предположить отсутствие связи между применением статинов и развитием болезни Альцгеймера или демен-ции [35]. Не было отмечено и ухудшения когнитивных функций при использовании статинов. Члены рабочей группы Национальной ассоциации липидологов США подтвердили отсутствие связи между приемом статинов и отрицательным влиянием на познавательные функции, а также указали на отсутствие необходимости наблюдения за когнитивными функциями в качестве стандартной тактики на фоне терапии статинами [36]. Несмотря на отсутствие данных о специфическом влиянии приема питавастатина на когнитивные функции пожилых лиц, по мнению экспертов, нет оснований опасаться развития такого нежелательного явления [9].
Возможное токсическое влияние на мышцы также связывают с приемом статинов [37]. Результаты метаанализа обсервационных исследований, включавших лиц из общей популяции, свидетельствовали об увеличении более чем в 2 раза риска развития миопатии при применении статинов (отношение шансов 2,63 при 95% ДИ от 1,50 до 4,61) [37]. Несмотря на трудность разграничения миалгии, обусловленной приемом статинов, от миал-гии, обусловленной другими причинами, применение специальных тестов у больных с клиническими проявлениями миопатии может быть полезным для установления причины поражения мышц. По имеющимся данным, частота развития миалгии и повышения концентрации креатинкиназы в крови у пожилых лиц, принимающих питавастатин, составляет всего 2,6 и 1,9% соответственно [25]. Такая частота при использовании других статинов с умеренной мощностью составляет около 3% [26].
Токсическое влияние статинов на печень также учитывается при оценке безопасности их приема. Следует отметить, что в ходе выполнения уже упоминаемого исследования по оценке эффектов приема питавастатина у лиц пожилого возраста отмечалась небольшая частота повышения концентрации биохимических показателей функции печени [25]. Частота повышения таких показателей при использовании питавастатина и других статинов была сходной [26]. Следует напомнить, что в целом в настоящее время большинством экспертов не рекомендуется наблюдение за биохимическими показателями функции печени в качестве стандартной тактики, у лиц с клиническими проявлениями поражения печени такие анализы должны выполняться [38].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные позволяют считать, что применение пи-тавастатина положительно влияет на уровень ли-пидов в крови у лиц пожилого возраста и имеет сходную безопасность с применением других статинов. В соответствии с современными клиническими рекомендациями прием питавастати-на считается обоснованным при наличии показаний к применению умеренно интенсивных режимов терапии статинами [8]. В связи с увеличением доли лиц пожилого и старческого возраста в России, а также с учетом высокой смертности от осложнений ССЗ у многих пожилых лиц в нашей стране могут быть веские клинические основания для выбора питавастатина в качестве базовой гиполипидемической терапии.
ИСТОЧНИКИ
1. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atheroscle— rotic cardiovascular risks in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2014, 129(25 Suppl 2): 1-45.
2. Pavlovic J, Greenland P, Deckers JW et al. Comparison of ACC/AHA and ESC Guideline Recommendations Following Trial Evidence for Statin Use in Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Results From the Population-Based Rotterdam Study. JAMA Cardiol, 2016, 1: 708-713.
3. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G et al. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2016 May 26, 374: 2021-2031.
4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med, 2008, 359: 2195-2207.
5. Ford I, Murray H, McCowan C, Packard CJ. Long Term Safety and Efficacy of Lowering LDL Cholesterol With Statin Therapy: 20-Year Follow-Up of West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation, 2016, 133: 10731080.
6. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl] Med, 2015, 372: 2387-2397.
7. Strandberg TE, Kolehmainen L, Vuorio A Evaluation and treatment of older patients with hypercholesterolemia: a clinical review. JAMA, 2014, 312: 1136-1144.
8. Clegg A, Young J, Lliffe S et al. Frailty in elderly people. Lancet, 2013, 381(9868): 752-762.
9. Chamberlin KW, Baker WL. Benefit-risk assessment of pitavastatin for the treatment of hypercholes-terolemia in older patients. Clin Intern Aging, 2015, 10: 733-740.
10. Livalo® (pitavastatin) [package insert]. Montgomery, AL: Kowa Pharmaceuticals America, Inc. 2013.
11. Baker WL, Datta R. Pitavastatin: a New 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitor for the Treatment of Hyperlipidemia Adv Ther, 2011, 28: 13-27.
12. Aoki T, Nishimura H, Nagakawa S et al. Pharmacologic profile of a novel synthetic inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. Arzneimittelforschung, 1997, 47: 904-909.
13. Morikawa S, Umetani M, Nakagawa S et al. Relative induction of mRNA for HMG CoA reductase and LDL receptor by five different HMGCoA reductase inhibitors in cultured human cells.] Atheroscler Thromb, 2000, 7: 138-144.
ливазо
Питавастатин j
28 таблеток ft«»»
АИВАЗО
ливазо 2 мг питавастатин
Питавастатин
28"6"'™ ^ливазо!
Смссво»л ■иЧННШР-'
28 тавлеток
Краткая инструкция по применению Ливазо
Уникальная циклопропильная группа*
* Catapano A.L. Pitavastatin: a different pharmacological profile. Clin.Lipidol.2012;7(3 Suppl. 1):3-9
Ливазо. MHH: питавастатин. Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: питавастатин кальция, эквивалентно питавастатину 1 мг, 2 мг или 4 мг. Показания к применению: первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия Па типа по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона), гипертри-глицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными. Противопоказания: повышенная чувствительность к питавастатину, вспомогательным компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью, заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)); непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; миопатия; одновременный прием циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: при наличие риска развития миопатии/ рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе. Побочное действие: бессонница; головная боль; миалгия, артралгия; запор, диарея, диспепсия, тошнота. Условия отпуска: отпускают по рецепту. Владелец регистрационного удостоверения: Рекордати Ирландия Лтд. Рахинс Ист, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия. Производитель: Пьер Фабр Медикамент Продакшн Площадка Проджифарм, Рю дю Лисе, 45500, Гиен, Франция. Зарегистрировано МЗ РФ, РУ ЛП-002855 от 09.02.2015. Более подробные сведения о препарате, особенностях применения, побочных действиях и др. - см. инструкцию по применению. Организация, принимающая претензии: ООО «Русфик», Россия 123610 г. Москва, Краснопресненская наб., д.12. Телефон: +7 (495) 225-80-01; факс: +7 (495) 258-20-07, e-mail: info@rusfic.com
О СТАТИНОТЕРАПИЯ О
14. Suzuki H, Aoki T, Tamaki T et al. Hypolipidemic effect of NK-104, a potent HMG-CoA reductase inhibitor, in guinea pigs. Atherosclerosis, 1999, 146: 259-270.
15. Saito Y. Critical appraisal of the role of pitavastatinin treating dyslipidemias and achieving lipid goals. Vase Health Risk Manag, 2009, 5: 921-936.
16. Alagona P. Pitavastatin: evidence for its place in treatment of hypercholesterolemia Core Evid, 2010, 5: 91-105.
17. Shimada S, Fujino H, Hojima J et al. Uptake mechanism of pitavastatin, a new inhibitor of HMG-CoA reductase, in rat hepatocytes. Drug Metab Pharmacokinet, 2003, 18: 245-251.
18. Hirano M, Maeda K, Shitara Y, Sugiyama Y. Contribution of OATP2 (OATP1B1) and OATP8 (OATP1B3) to the hepatic uptake of pitavastatin in humans. J Pharmacol Exp Ther, 2004, 311: 139-146.
19. Hasanuma T, Nakamura M, Yaji T et al. The drug-drug interactions of pitavastatin (NK-104), a novel HMG-CoA reductase inhibitor and cyclosporine. J Clin Therap Med, 2003, 19: 381-389.
20. Morgan RE, Campbell SE, Yu CY et al. Comparison of the safety, tolerability, and pharmacokinetic profile of a single oral dose of pitavastatin 4 mg in adult subjects with severe renal impairment not on hemodialysis versus healthy adult subjects. J Cardiovasc Pharmacol, 2012, 60: 42-48.
21. Hui CK, Cheung MY, Lau GK Pharmacokinetics of pitavastatin in subjects with Child-Pugh A and B cirrhosis. Br J Clin Pharmacol, 2004, 59: 291-297.
22. Eriksson M, Budinski D, Hounslow N. Comparative efficacy of pitavastatin and simvastatin in high-risk patients: a randomized controlled trial. Adv Ther, 2011, 28: 811-823.
23. Sponseller CA, Morgan RE, Kryzhanovski VA et al. Comparison of the lipid-lowering effects of pitavastatin 4 mg versus pravastatin 40 mg in adults with primary hyperlipidemia or mixed (combined) dyslipidemia: a phase IV, prospective, US, multicenter, randomized, double-blind, superiority trial. Clin Ther, 2014, 36: 1211-1222.
24. Stender S, Budinski D, Gosho M, Hounslow N. Pitavastatin shows greater lipid-lowering efficacy over 12 weeks than pravastatin in elderly patients with primary hypercholesterolemia or combined (mixed) dyslipidemia. Eur JPrev Cardiol, 2013, 20: 40-53.
25. Stender S, Budinski D, Hounslow N. Pitavastatin demonstrates long-term efficacy, safety and tolerability in elderly patients with primary hypercholesterolemia or combined (mixed) dyslipidaemia. Eur J Prev Cardiol, 2013, 20: 2939.
26. US Food and Drug Administration. Clinical Review Pitavastatin. Center for Drug Evaluation and Research; 2009. Available from: http://www.
accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022363s0 00_MedR_P1.pdf. Accessed January 29, 2015.
27. Warita S, Kawasaki M, Tanaka R et al. Effect of pitavastatin on cardiac structure and function and on prevention of atrial fibrillation in elderly hypertensive patients. A prospective study of 2-years' follow-up. Circ] 2012, 76: 2755-2762.
28. Ose L, Budinski D, Hounslow N, Arneson V. Comparison of pitavastatin with simvastatin in primary hypercholesterolemia or combined dyslipidaemia. Curr Med Res Opin, 2009, 25: 2755-2765.
29. Ose L, Budinski D, Hounslow N, Arneson V. Long-term treatment with pitavastatin is effective and well tolerated by patients with primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia. Atherosclerosis, 2010, 210: 202-208.
30. Gumprecht J, Gosho M, Budinski D, Hounslow N. Comparative long-term efficacy and tolerability of pitavastatin 4 mg and atorvastatin 20-40 mg in patients with type 2 diabetes mellitus and combined (mixed) dyslipidaemia. Diabetes ObesMetab, 2011, 13: 1047-1055.
31. Rodriquez Arroyo LA, Diaz Rodriquez A, Pinto Sata X et al. Effectivity and satisfaction with the treatment of dys— lipidemia with pitavastatin. Multicentric, descriptive, post authorized and observational study (REINA study)]. Clin InvestigArterioscler, 2014, 26: 205-217.
32. Blasetto JW, Stein EA, Brown WV et al. Efficacy of rosu-vastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups. Am] Cardiol, 2003, 91: 3-10.
33. Harley CR, Gandhi S, Blasetto J et al. Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels and LDL-C goal attainment among elderly patients treated with rosuvastatin compared with other statins in routine clinical practice. Am] Geriatr Pharmacother, 2007, 5: 185-194.
34. Davignon J. Pleiotropic effects of pitavastatin. Br] Clin Pharmacol, 2011, 73: 18-35.
35. Richardon K, Schoen M, French B et al. Statins and cognitive function: a systematic review. Ann Intern Med, 2013, 159: 688-697.
36. Rojas-Fernandez CH, Goldstein LB, Levey AI et al.; The National Lipid Association's Safety Task Force. An assessment by the Statin Cognitive Safety Task Force: 2014 update.] Clin Lipidol, 2014, 8(3 Suppl): 5-16.
37. Macedo AF, Taylor FC, Casas JP et al. Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis. BMC Med, 2014, 22: 51.
38. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, Harrison SA, The National Lipid Association's Statin Safety Task Force. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update.] Clin Lipidol, 2014, 8(3 Suppl): 47-57.
