CC BY
33
ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
Н.Б. ПЕРЕПЕЧ, д.м.н., профессор, Санкт-Петербургский государственный университет
В обзоре обсуждаются результаты применения пероральных антикоагулянтов с целью улучшения прогноза больных после обострения ишемической болезни сердца. На основании анализа выполненных к настоящему времени рандомизированных клинических исследований обосновывается вывод о том, что наилучшим соотношением эффективности и безопасности обладает ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 р/сут. Применение ривароксабана в указанной дозе в течение 1 года после развития острого коронарного синдрома обеспечивает снижение сердечно-сосудистой, общей смертности и риска тромбоза стента.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый коронарный синдром, антикоагулянты, ривароксабан, тромбоз стента, риск кровотечений
Несмотря на проведение обладающих доказанной эффективностью мероприятий по вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС), риск повторных атеротромботических событий после развития острого коронарного синдрома (ОКС) остается довольно высоким, составляя за первый год около 10% [1—4].
По данным регистра GRACE, кумулятивная смертность после ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST уже к окончанию первых 6 месяцев превосходит 10%, а через 12 месяцев достигает 15% (рис. 1).
Тромболитическая терапия, устраняя тром-ботическую окклюзию инфаркт-ответственной коронарной артерии, не влияет на степень ее остаточного стеноза. Кроме того, пристеночный тромб, который сохраняется после эффективного тромболизиса, за счет экспонирован-
ного на его поверхности тромбина стимулирует процессы образования фибрина и активации тромбоцитов. В связи с этим при условии своевременного применения тромболизис, с одной стороны, способствует сохранению жизнеспособности ишемизированного миокарда, а с другой — увеличивает вероятность ретромбоза и рецидивирующего течения заболевания. Чре-скожное коронарное вмешательство (ЧКВ), выполненное взамен или в дополнение к тромбо-литической терапии, обеспечивает полноценную реканализацию пораженной коронарной артерии и устранение острой ишемии миокарда, но дилатация артерии и имплантация стен-та сопровождаются повреждением эндотелия, что становится дополнительным фактором риска артериального тромбоза. Терапия двумя ан-тиагрегантами с разными механизмами действия, продолжительность которой при отсутст-
вии высокого риска кровотечения вне зависимости от стратегии лечения ОКС должна составлять 12 месяцев, у больных с повышенным риском атеротромбоза часто оказывается недостаточной для уверенного улучшения прогноза. Дополнение двойной антитромбоцитарной терапии антикоагулянтом, наряду с предполагаемой выгодой, увеличивает вероятность кровотечения. Как обеспечить баланс эффективности и безопасности агрессивной антитромботиче-ской терапии и какие факторы нужно учесть для того, чтобы оценить целесообразность ее применения? Какой антикоагулянт и в какой дозе предпочтителен для сочетанного применения с двумя антиагреган-тами в течение длительного времени после развития ОКС?
Обоснование применения антикоагулянтов во вторичной профилактике ИБС у больных, перенесших ОКС
После развития любого из клинических вариантов ОКС у значительной части больных долгое время сохраняются признаки активированного состояния сис-
РИСУНОК 1. Регистр GRACE: кумулятивная смертность больных с ОКС в течение первых 6 месяцев
Дни после ведения
РИСУНОК 2. Содержание фрагмента активации протромбина 1 + 2 в крови пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда при поступлении в стационар и через 6 мес. после ОКС
MerLini PA. Circulation, 1994, 90: 61-68.
темы гемостаза (рис. 2) [5, 6]. Избыточное образование тромбина, характерное для пациентов, перенесших ОКС, сопряжено с повышенным риском внутрисосудистого тромбообразования. Во-первых, потому что тромбин, инициируя процесс полимеризации фибриногена, способствует его превращению в нерастворимый фибрин, составляющий структурную основу тромба. Кроме того, тромбин является мощным индуктором активации тромбоцитов. В результате воздействия тромбина Виллебранда), которые образуют белковые на специфические рецепторы внутрь тром- мостики между активированными клетками, боцита передается сигнал, вызывающий экс- вследствие чего формируется тромбоцитар-прессию на его мембране гликопротеиновых ный агрегат (рис. 3).
рецепторов IIb/IIIa. Эти рецепторы имеют по- Таким образом, тромбин стимулирует про-вышенное сродство к молекулам адгезивных цесс тромбообразования, воздействуя на два белков (фибриноген, фибронектин, фактор основных направления формирования артериального тромба. Ослабление прокоагулянтного действия тромбина в течение продолжительного времени возможно путем применения лекарственных средств, предназначенных для приема внутрь и обеспечивающих либо прямую ингибицию тромбина (ксимелагатран, дабигатран), либо подавление образования в печени витамин-К-за-висимых факторов свертывания крови (антагонисты витамина К), либо селективную прямую ингибицию Ха-фак-тора свертывания крови (ри-вароксабан, апиксабан, эдок-сабан, бетриксабан).
РИСУНОК 3. Схема процесса тромбообразования
РИСУНОК 4. Исследование ESTEEM: основные результаты
so
Первичная конечная точка Кровотечения
■ Плацебо ■ Ксимелагатран 48 мг х 2 р/сут □ Ксимелагатран 24 мг х 2 р/сут ■ Ксимелагатран 60 мг х 2 р/сут
■ Ксимелагатран 36 мг х 2 р/сут
Wallentin L. et al. Lancet, 2003, 362(9386): 789-797.
Основные результаты применения антагонистов витамина К и прямых ингибиторов тромбина в лечении больных, перенесших ОКС
В 90-х гг. ХХ в. был выполнен ряд рандомизированных клинических исследований, посвященных анализу эффективности и безопасности комбинации антагонистов витамина К и ацетилсалициловой кислоты (АСК) в лечении больных, перенесших ОКС (OASIS, ASPECT-2, WARIS-II, ATACS). В результате этих исследований было показано, что комбинированная терапия снижает риск обострений ИБС и позволяет улучшить прогноз по ряду показателей, но не оказывает достоверного влияния на смертность и сопровождается увеличением риска кровотечений. Кроме того, опыт длительного лечения варфарином показал, что его антикоагуляционный эффект сильно зависит от пищевого рациона пациента и многочисленных лекарственных взаимодействий. Поддержание эффективного и безопасного уровня антикоагуляции в ходе лечения варфа-рином требует активного мониторинга и частой коррекции дозы препарата [7, 8].
Клинические эффекты и переносимость ксимелагатрана как средства лечения больных, перенесших ОКС, изучались в исследовании ESTEEM [9]. В него были включены 1 883 больных в первые две недели от момента развития ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST, наблюдение за которыми продолжалось в течение 6 месяцев. Всем больным назначалась АСК. Сравнивались результаты лечения 4 групп пациентов, получавших ксимелагатран в различных дозах, и пациентов группы плацебо. Комбинированная терапия ксимелагатраном и АСК в сравнении с монотерапией АСК обеспечила достоверное снижение первичной конечной точки эффективности (сумма всех случаев смерти, нефатальных инфарктов миокарда
(ИМ) и эпизодов тяжелой ишемии миокарда), но сопровождалась дозозависимым увеличением частоты кровотечений (рис. 4). Кроме того, в процессе исследования была выявлена ге-патотоксичность ксимелагатрана, что послужило основной причиной отказа от его дальнейшего клинического применения.
Дабигатран изучался в исследовании REDEEM [10], которое включало 1 861 больного ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST. Все больные получали двойную антитромбоцитарную терапию. Рандомизация больных в группы вмешательства и группу плацебо осуществлялась на 7-е сутки заболевания, продолжительность наблюдения составляла 6 месяцев. Оценивалась эффективность и безопасность 4 доз дабигатрана: 50, 75, 110 и 150 мг 2 р/сут. Частота первичной конечной точки эффективности (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт) в группах больных, получавших дабигатран и плацебо, была одинаковой, но большие и клинически значимые кровотечения чаще возникали у пациентов групп вмешательства. Риск кровотечения зависел от дозы дабигатрана: на фоне приема низких доз (50 и 75 мг 2 р/сут) частота кровотечений увеличивалась в 1,5—2 раза, а на фоне приема высоких доз (110 и 150 мг 2 р/сут) — почти в 4 раза по сравнению с контрольной группой (рис. 5).
ESTEEM и RE-DEEM относятся к категории исследований II фазы, цель которых состоит в уточнении известных и поиске дополнительных свойств изучаемых препаратов, а также оценке их переносимости по сравнению с плацебо или другими лекарственными средствами. В исследования II фазы включается ограниченное число больных. Полноценная оценка эффективности и безопасности препаратов осуществляется на основе результатов исследований III фазы, которые проводятся в условиях, максимально приближенных к повседневной клинической практике, и включают большое число
РИСУНОК 5. Исследование RE-DEEM: основные результаты
Oldgren J et al. Eur Heart J, 2011, 32(22): 2781-2789.
пациентов. Поскольку в исследованиях II фазы негативные эффекты ксиламега-трана и дабигатрана преобладали над их способностью предотвращать сердечно-сосудистые события у больных, перенесших ОКС, исследования III фазы с этими препаратами не проводились.
Результаты применения апиксабана в лечении больных, перенесших ОКС
Эффекты апиксабана у больных ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST изучались в исследовании II фазы APPRAISE [11]. В это исследование были включены 1 715 пациентов. Рандомизация осуществлялась в течение первой недели от начала заболевания, наблюдение за больными продолжалось 6 месяцев. Пациенты были разделены на 5 групп: группа плацебо и 4 группы больных, получавших апиксабан в разных дозах — 2,5 мг 2 р/сут, 10 мг 1 р/сут, 10 мг 2 р/сут и 20 мг 1 р/сут. Всем пациентам назначалась АСК, 76% больных получали клопидогрел, т.е. двойную антитромбо-цитарную терапию. У пациентов, получавших высокие дозы апиксабана (10 мг 2 р/сут и 20 мг 1 р/сут), отмечалось значительное число кровотечений, что послужило причиной преждевременного прекращения исследования. В группах больных, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 р/сут и 10 мг 1 р/сут, отмечалось до-зозависимое возрастание риска кровотечений, частота которых по сравнению с группой плацебо была больше в 1,78 и 2,45 раза соответственно. Наряду с этим, прием апиксабана в низ-
ких дозах сопровождался уменьшением риска повторных ишемических событий, но различия групп вмешательства с группой плацебо по частоте их возникновения не достигали степени статистической достоверности (рис. 6). По сравнению с больными, получавшими только АСК, у пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, увеличение количества кровотечений было более выраженным, а снижение риска ишемических событий — менее очевидным.
Изучение эффективности и безопасности апискабана у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST позднее было продолжено в исследовании III фазы APPRAISE-2 [12]. В течение первой недели от появления симптомов ОКС осуществлялась рандомизация больных в группы плацебо или апиксабана, доза которого составляла 5 мг 2 р/сут (при снижении клиренса креатинина менее 40 мл/мин — 2,5 мг 2 р/сут). Исследование было прекращено досрочно в связи с существенным увеличе-
нием количества кровотечений и отсутствием клинически значимого снижения частоты ишемических событий на фоне терапии апикса-баном. К моменту остановки исследования в него были включены 7 392 пациента, средняя продолжительность наблюдения за которыми составила 241 день. 97% больных получали АСК, 81% — комбинированную антитром-боцитарную терапию (АСК и клопидогрел). По суммарной частоте случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ и ише-мического инсульта различий между группами апикса-бана и плацебо не было. Тяжелые и внутричерепные кровотечения в группе больных, получавших апиксабан, регистрировались соответственно в 2,5 и 3 раза чаще, чем в контрольной группе. За время наблюдения были зарегистрированы 5 случаев фатального кровотечения — все в группе апиксабана (рис. 7). Последующий анализ результатов в разных подгруппах не выявил каких-либо особенностей, при наличии которых апиксабан был эффективнее плацебо, и подтвердил связь его применения с риском кровотечений, которая наиболее сильно проявлялась на фоне двойной антитромбоцитар-ной терапии.
РИСУНОК 6. Исследование APPRAISE: основные результаты
Alexander JH et al. Circulation, 2009, 119(22): 2877-2885.
РИСУНОК 7. Исследование APPRAISE-2: основные результаты
7,9
7,5
1,3 ■
Л
Превичная конечная Большие Внутричерепные
точка кровотечения кровотечения
□ Плацебо □ Апиксабан
Hess CN, James S, Lopez RD et al. J Am Coll Cardiol, 2015, 66(7): 777-787.
Результаты применения ривароксабана в лечении больных, перенесших ОКС
Ривароксабан изучался в исследовании II фазы ATLAS ACS-TIMI 46 [13]. В это исследование был включен 3 491 больной с ОКС (ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST, нестабильная стенокардия) в течение первой недели после появления соответствующих симптомов. В зависимости от особенностей антитромбоцитарной терапии больные были разделены на две группы:
761 пациент получал АСК, 2 730 пациентов — АСК в комбинации с тиенопиридинами. Больные рандомизировались к приему ривароксабана или плацебо. Ривароксабан назначался в дозах 5, 10 и 20 мг/сут. Продолжительность наблюдения составляла 6 месяцев. Частота первичной конечной точки эффективности (смерть, ИМ, инсульт или тяжелая ишемия миокарда, требующая проведения реваскуляризации) у пациентов, получавших ривароксабан, была меньше, чем у боль-
ных группы плацебо, но это различие не достигло степени статистической значимости (рис. 8). Частота вторичной конечной точки эффективности (смерть, ИМ, инсульт) в группе ривароксабана была достоверно меньше, чем в группе плацебо (рис. 9). Эффективность ривароксабана зависела от сопутствующей антитромботической терапии: риск развития сердечно-сосудистых событий на фоне приема комбинации АСК и ти-енопиридинов был меньше, чем на фоне приема только АСК. Частота клинически значимых кровотечений в группе ривароксабана была больше, чем в группе плацебо, и возрастала в зависимости от дозы препарата: прием 5, 10, 15 и 20 мг ривароксабана в сутки сопровождался увеличением риска кровотечений в 2,21; 3,35; 3,60 и 5,06 раза соответственно (рис. 10). По сравнению с плацебо применение ривароксабана сопровождалось увеличением количества кровотечений как у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, так и у больных, получавших только АСК. Ожидаемая частота спровоцированных ривароксабаном клинически значимых кровотечений была больше в группе больных, которым назначалась комбинация АСК и тиенопиридинов.
Таким образом, в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46 было показано, что при длительном лечении больных, перенесших ОКС, оптимальный баланс эффективности и безопасности ривароксабана может быть достигнут при его применении в низкой и средней дозах. С учетом этих результатов в исследовании III фазы ATLAS ACS 2-TIMI 51 [14] пациентам с ОКС
РИСУНОК 8. Исследование ATLAS ACS TIMI 46: частота первичной конечной точки эффективности
Mega JL et al. Lancet, 2009, 374(9683): 29-38.
ния также относились инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, тяжелая сердечная недостаточность и тяжелая почечная недостаточность, фибрилляция предсердий (за исключением однократных эпизодов аритмии давностью более двух лет у пациентов моложе 60 лет при отсутствии признаков других заболеваний сердца и легких). Первичная конечная точка эффективности включала сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт. Безопасность терапии ри-ривароксабан назначался в дозах 2,5 мг 2 р/сут вароксабаном оценивалась по частоте боль-и 5 мг 2 р/сут. В это исследование было вклю- ших кровотечений (по классификации Т1М1), чено 15 526 больных. ИМ с подъемом сегмен- не связанных с операцией коронарного шунта ST был диагностирован в 50,3% случаев, ИМ тирования. Средняя продолжительность на-без подъема сегмента ST — в 25,6% случаев, у блюдения за больными составила 13 месяцев. 24% больных была диагностирована нестабильная стенокардия. 99% больных получали АСК, 93% — тиено-пиридины, т. е. большинству больных ривароксабан или плацебо назначались на фоне двойной антитромбоци-тарной терапии. В исследование не включались пациенты с высоким риском кровотечения (тромбоцитопе-ния, внутричерепные кровоизлияния в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение давностью до одного года, любые сохраняющиеся внутренние кровотечения). К критериям исключе-
РИСУНОК 9. Исследование ATLAS ACS TIMI 46: частота вторичной конечной точки эффективности
o_L_,--1-1-1-1-г
о 30 60 90 120 150 180
Время после рандомизации (дни)
Mega JL et al. Lancet, 2009, 374(9683): 29-38.
РИСУНОК 10. Исследование ATLAS ACS TIMI 46: дозозависимое увеличение числа клинически значимых кровотечений на фоне терапии ривароксабаном
Mega JL et al. Lancet, 2009, 374(9683): 29-38.
РИСУНОК 11. Исследование ATLAS ACS 2-TIMI 51: частота событий первичной конечной точки эффективности
Mega JL et al. N Engl J Med, 2012, 366(1): 9-19
События первичной конечной точки у пациентов, получавших ривароксабан, регистрировались достоверно реже, чем у больных группы плацебо: 8,9 и 10,7% соответственно
РИСУНОК 12. Исследование ATLAS ACS 2-TIMI 51 частота кровотечений
*p = 0,04 vs плацебо **p = 0,005 vs плацебо ***p < 0,001 vs плацебо
Mega JL et al. N Engl J Med, 2012, 366(1): 9-19.
(рис. 11). Прием риварокса-бана сопровождался достоверным снижением частоты компонентов первичной конечной точки: сердечнососудистой смерти (р = 0,04) и ИМ (р = 0,047). Отличия по частоте первичной конечной точки от группы плацебо были достоверны для обеих групп ривароксабана. На фоне терапии ривароксабаном повышалась частота больших кровотечений и геморрагических инсультов. Вместе с тем по частоте кровотечений и геморрагических инсультов со смертельным исходом группы пациентов, получавших риваро-ксабан и плацебо, не различались (рис. 12).
Наиболее ценным для практики является результат применения ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 р/сут — эта доза оказалась достаточной для достоверного по сравнению с плацебо снижения частоты первичной конечной точки, а также сердечно-сосудистой и общей смертности, в то время как терапия риварок-сабаном в дозе 5 мг 2 р/сут достоверно на частоту сердечно-сосудистой и общей смертности не повлияла (рис. 13). У больных, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 р/сут, частота больших кровотечений была недостоверно, но меньше, а фатальные кровотечения отмечались достоверно реже, чем
в группе больных, которым ривароксабан назначался в дозе 5 мг два раза в сутки. Основные показатели эффективности и безопасности применения ривароксабана в дозах 2,5 и 5 мг 2 р/сут представлены на рисунке 14. Последующий анализ результатов исследования ATLAS ACS 2-TIMI 51, полученных в подгруппах, показал, что наилучшее соотношение эффективности и безопасности терапии ривароксабаном достигается при его применении в дозе 2,5 мг
2 р/сут у больных ИМ с подъемом сегмента ST и повышенным уровнем кардиоспецифиче-ских биомаркеров [15].
Влияние ривароксабана на риск тромбоза стента у больных, перенесших ОКС
Все более широкое применение в практике интервенционной стратегии лечения больных с ОКС делает весьма актуальным поиск средств
и методов профилактики тромбоза стента, т. к. вследствие этого осложнения, как правило, развивается ИМ, характеризующийся тяжелым течением и высокой летальностью. Согласно классификации Консорциума академических исследований, тромбозы стента разделяют по времени развития на ранние (до 30-х суток после имплантации), поздние (с 30-х суток до 1 года после имплантации) и очень поздние (более 1 года после имплантации), а также по
степени определенности — на определенные, вероятные и возможные [16]. Определенным считают тромбоз стента при наличии ангио-графического или патологоанатомического подтверждения. Ангиографическое подтверждение тромбоза стента, основанное на оценке состояния кровотока в месте имплантации стента, на 5 мм проксимальнее или дистальнее области стентирования по шкале TIMI, считается достаточным, если сочетается хотя бы с одним из следующих критериев: возобновле-
РИСУНОК 13. Исследование ATLAS ACS 2-TIMI 51: эффективность ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки
Mega JL et al. N Engl J Med, 2012, 366(1): 9-19.
РИСУНОК 14. Исследование ATLAS ACS 2-TIMI 51: сравнительная оценка эффективности и безопасности применения различных доз ривароксабана
События в среднем за 13 месяцев Ривароксабан 2,5 мг х 2 раза в сут Ривароксабан 5 мгх 2 раза в сут
Д OP (mITT) Р Д OP (mITT) Р
Сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт -16% 0,02 -15% 0,03
• сердечно-сосудистая смерть - 34% 0,002 -6% 0,63
• ИМ - 10% 0,27 -21% 0,02
• инсульт + 13% 0,56 + 34% 0,15
Тромбоз стента -35% 0,02 - 27% 0,08
Большие кровотечения по TIMI, не связанные с КШ х 3,46 <0,001 х 4,47 <0,001
Внутричерепные кровотечения х 2,83 0,04 х 3,74 0,005
Смертельные кровотечения - 33% 0,47 х 1,72 0,20
Общая смертность -32% 0,002 -5% 0,66
Mega JL et al. N Engl J Med, 2012, 366(1): 9-19.
нием симптомов острой ишемии в покое, появлением новых ишемических изменений ЭКГ, повышением и последующим снижением био-
маркеров некроза миокарда. Патологоанато-мическое подтверждение подразумевает обнаружение недавнего тромбоза стента при аутопсии или исследовании ткани, извлеченной из артерии при тромбэктомии. Критериями диагностики вероятного тромбоза стента являются: любой необъяснимый летальный исход в течение первых 30 суток после ЧКВ, ИМ в бассейне стентирован-ной артерии при отсутствии других причин его развития. Возможный тромбоз стента предполагается в случае любого необъяснимого летального исхода по истечении 30 суток после стенти-рования.
В исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 анализирова-
РИСУНОК 15. Исследование ATLAS ACS 2-TIMI 51: частота тромбоза стента*
Расчетное значение по Kaplan-Meier за 2 года
0 4 8 12 16 20 24
Месяцы после рандомизации
* Определенные, вероятные, возможные — по классификации Academic Research Consortium.
Mega JL et al. Lancet, 2009, 374(9683): 29-38.
лось влияние терапии ривароксабаном на риск тромбоза стента [17]. ЧКВ со стентирова-нием было выполнено 9 631 больному (63% от общего количества включенных в исследование пациентов). У больных, получавших рива-роксабан, частота тромбозов стента оказалась достоверно — на 31% — меньше, чем в группе плацебо (рис. 15). Анализ изменений риска тромбоза стента в зависимости от степени его определенности показал, что прием риварок-сабана достоверно снижает риск совокупности определенных, вероятных и возможных тромбозов, а также совокупности определенных и вероятных тромбозов. Снижение риска только определенных тромбозов стента на фоне терапии ривароксабаном по сравнению с плацебо оказалось на грани статистической достоверности (рис. 16). При оценке эффективности двух доз ривароксабана выяснилось,
что применение препарата в дозе 2,5 мг 2 р/сут, по сравнению с плацебо, достоверно снижает риск совокупности определенных, вероятных и возможных тромбозов, а также совокупности определенных и вероятных тромбозов стента. Снижение риска только определенных тромбозов стента было статистически незначимым. На фоне применения риварокса-бана в дозе 5 мг 2 р/сут снижение риска различных по степени определенности тромбозов стента (даже совокупности определенных, вероятных и возможных) не достигало статистической достоверности (рис. 17).
Место ривароксабана в рекомендациях по лечению больных с ОКС
Итак, в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании
РИСУНОК 16. Исследование ATLAS ACS 2-TIMI 51: частота тромбоза стента различной степени определенности
* Достоверность различий между группами больных, получавших ривароксабан (обе дозы) и плацебо.
Gibson CM et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(4): 286-290.
РИСУНОК 17. Исследование ATLAS ACS 2-TIMI 51: частота тромбоза стента различной степени определенности в зависимости от дозы ривароксабана по сравнению с плацебо
Ривароксабан 2,5 мг х 2 р/сут
Ривароксабан 5 мг х 2 р/сут
Gibson CM et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(4): 286-290.
ATLAS ACS 2-TIMI 51 было показано, что польза от применения ривароксабана в очень низкой дозе в течение продолжительного времени после развития ОКС у пациентов без повышенного риска кровотечений значительно превосходит вероятность негативных следствий терапии. Позиция ривароксабана в современных рекомендациях по медицинской помощи больным с ОКС выглядит следующим образом.
Рекомендации Европейского общества кардиологов по медицинской помощи больным ИМ с подъемом сегмента ST 2012 г. [18]: «У избранных пациентов, принимающих аспирин и клопидогрел и имеющих низкий риск кровотечения, может быть рассмотрено назначение ривароксабана в низкой дозе 2,5 мг 2 р/сут (класс IIb, уровень доказанности B)».
Рекомендации Европейского общества кардиологов по медицинской помощи больным с ОКС без подъема сегмента ST 2015 г. [19]: «У больных ИМ без подъема сегмента ST, без инсульта и транзиторной ишемической атаки в анамнезе с высоким ишемическим риском и низким риском кровотечений, принимающих аспирин и клопидогрел, после завершения парентерального введения антикоагулянтов может быть рассмотрено назначение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день (класс IIb, уровень доказанности B)».
Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества кардиото-ракальных хирургов по реваскуляризации миокарда 2014 г.: «У избранных пациентов, которым выполнено ЧКВ по поводу ОКС, принимающих аспирин и клопидогрел и имеющих
низкий риск кровотечения, может быть рассмотрено назначение ривароксабана в низкой дозе 2,5 мг 2 раза в день (класс IIb, уровень доказанности B)» [20].
Российские рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы 2014 г.: «Один из вариантов ведения больных после ИМ с подъемом сегмента ST (с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и низким риском кровотечения) независимо от вида и метода реперфузионно-го лечения предусматривает одновременное использование АСК, клопидогрела и перо-рального антикоагулянта — прямого ингибитора Ха-фактора ривароксабана в низкой дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в течение длительного времени (доказанность: класс IIb, уровень В)». Авторы рекомендаций отмечают, что риваро-ксабан может назначаться после окончания парентерального введения антикоагулянтов на срок до двух лет с целью снижения риска ишемических событий, включая тромбоз стента и смерть. Комбинация ривароксабана с тикагрелором и прасугрелом не изучена, поэтому включение этих препаратов в состав
двойной антитромбоцитарной терапии, дополнительно к которой назначается риварок-сабан, не рекомендуется [21].
Таким образом, в настоящее время риварок-сабан — это единственный пероральный антикоагулянт, рекомендованный экспертами для длительного применения у больных, перенесших ОКС, в сочетании с двойной анти-тромбоцитарной терапией. Препарат не рекомендуется для рутинного применения. К числу факторов, которые могут рассматриваться как основание для назначения ривароксабана, следует в первую очередь отнести повторный ИМ (в особенности у пациентов, перенесших ранее процедуры реваскуляризации миокарда), ОКС с повышением кардиоспецифиче-ских биомаркеров, неполную реваскуляриза-цию миокарда, стенокардию или безболевую ишемию миокарда при отсутствии возможности выполнения ЧКВ. Перед назначением ри-вароксабана необходимо тщательно взвесить пользу и риск дополнительного воздействия на свертывающую систему крови у конкретного пациента.
ИСТОЧНИКИ
1. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al. Effects of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes winthout ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001, 345:494-502.
2. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2009, 361: 1045-1057.
3. Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR et al. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study). Eur Heart J, 2010, 31(22): 2755-2764.
4. Lahoud R, Howe M, Krishnan SM et al. Effect of use of combination evidence-based medical therapy after acute coronary syndromes on long-term outcomes. Am J Cardiol, 2012, 109(2): 159-164.
5. Merlini PA, Bauer KA, Oltrona L et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation, 1994, 90: 61-68.
6. Ardissino D, Merlini PA, Bauer KA et al. Coagulation activation and long-term outcome in acute coronary syndromes. Blood, 2003, 102(8): 2731-2735.
7. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med, 2002, 347(13): 969-974.
►
►
8. Ansell J, Hirsh J, Hylek E et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008, 133(6 Suppl): 160S-198S.
9. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD et al. Oral xime-lagatran for secondary prophylaxisafter myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet, 2003, 362(9386): 789-797.
10. Oldgren J, Budaj A, Granger CB et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, doubleblind, phasell trial. Eur Heart J, 2011, 32(22): 27812789.
11. Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation, 2009, 119(22): 2877-2885.
12. Hess CN, James S, Lopez RD et al. Apixaban Plus Mono versus Dual Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndromes: Insights from the APPRAISE-2 Trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 66(7): 777-787.
13. Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet, 2009, 374(9683): 29-38.
14. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2012, 366(1): 9-19.
15. Mega JL, Braunwald E, Murphy SA et al. Rivaroxaban in patients stabilized after a ST-segment elevation myocardial infarction: results from the ATLAS ACS-2-TIMI-51 trial (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard
Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction-51). J Am Coll Cardiol, 2013, 61(18): 1853-1859.
16. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation, 2007, 115(17): 2344-2351.
17. Gibson CM, Chakrabarti AK, Mega J et al. Reduction of Stent Thrombosis in Patients With Acute Coronary Syndromes Treated With Rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(4): 286-290.
18. Steg PhG, James SR, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2012, 33: 2569-2619.
19. Roffi M, Patrono C, Collet JP et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016, 37: 267-315.
20. Windecker S, Kolh P, Alfonso F et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J, 2014, 35(37): 2541-2619.
21. Руда М.Я., Аверков О.В., Голицын С.П. и др. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. М., 2014.
