CC BY
1УДК 547.541.2.
Самира Вагиф гызы Исмайлова
Институт нефтехимических процессов Министерства науки и образования
Азербайджана, Баку, [email protected]
ПРИМЕНЕНИЕ ОСНОВАНИЙ МАННИХА В КАЧЕСТВЕ АНТИКОНВУЛЬСАНТНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Аннотация. На протяжении нескольких последних лет нами были проведены исследования в области определения биологически активных свойств аминометоксипроизводных производных, синтезированных на основе трехкомпонентной реакции Манниха. Было обнаружено, что эти соединения обладают антимикробной, антифунгальной, цитотоксической и рядом других видов биоактивности. В этой работе нами рассмотрены результаты исследований в области применения оснований Манниха в качестве антиконвульсионных препаратов.
Ключевые слова: основания Манниха, антиконвульсанты, эпилесия, противоконвульсионные препараты, антидепрессанты
Samira V. Ismayilova
Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Science and Education of
Azerbaijan, Baku, [email protected]
APPLICATION OF MANNICH BASES AS ANTICONVULSANT DRUGS
Abstract. Over the past few years, we have carried out research in the field of determining the biologically active properties of aminomethoxy derivatives synthesized on the basis of the three-component Mannich reaction. It was found that these compounds have antimicrobial, antifungal, cytotoxic and a number of other types of bioactivity. In this work, we reviewed the results of research in the field of use of Mannich bases as anticonvulsants.
Keywords: Mannich bases, anticonvulsants, epilesia, anticonvulsants, antidepressants
Препараты, способные подавлять судорожные явления (антиконвульсанты) представляют собой совокупность фармацевтических препаратов различной химической структуры, которые находят применение при лечении припадков эпилептического характера, а также биполярного расстройства и раздвоения личности, а в некоторых случаях также для предотвращения неврологической боли. Такие препараты способствуют предотвращению расстройств в области головного мозга, и связанных с ними приступов [1,2]. Среди таких препаратов в медицинской практике используются различные по химической природе соединения, среди которых особо следует отметить аминометоксипроизводные органических соединений, более известные в научной литературе как основания Манниха.
Основания Манниха обладают высокой биоактивностью и этот факт подтверждается рядом научных сообщений [3, 4]. В этой работе нами представлены результаты исследований в области применения аминометилированных производных (оснований Манниха) в качестве анитконвульсантов и антидепрессаторов.
Так, целью работы [5] было изучение противосудорожной активности новых производных пирролидин-2,5-диона и 3-метилпирролидин-2,5-диона на животных моделях эпилепсии. Кроме того, оценивалась возможная побочная антиноцицептивная активность. Противосудорожную активность исследовали в тесте электросудорожного порога (MEST) и на моделях судорог, индуцированных пилокарпином, у мышей. Антиноцицептивную активность исследовали в горячей пластинке и в
формалиновом тесте на мышах. С учетом оценки безопасности препарата для оценки антимутагенной активности использовали тест Vibrio harveyi. Для определения вероятного механизма противосудорожного действия для двух выбранных соединений (12 и 23) были проведены анализы связывания in vitro. Все протестированные соединения показали значительную противосудорожную активность в тесте MEST. и проявляли противосудорожный эффект также при судорогах, индуцированных пилокарпином. Четыре из тестируемых соединений проявляли анальгетическую активность в тесте с горячей пластиной, а также в первой фазе формалинового теста, и все они были активны во второй фазе формалинового теста. Возможный механизм действия синтезированных соединений заключается во влиянии на нейрональные потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы L-типа. Полученные результаты свидетельствуют о том, что в группе пирролидин-2,5-дионов могут быть обнаружены новые противосудорожные средства с побочными обезболивающими свойствами и все они были активны во второй фазе формалинового теста.
Синтезирован ряд новых оснований Манниха ^[(4-арилпиперазин-1-ил)-метил]-3-(хлорфенил)-пирролидин-2,5-дионов и оценена их противосудорожная активность в максимальной степени. электрошоковый (MES) и подкожный пентилентетразольный (scPTZ) судорожные тесты [6]. Их нейротоксичность определяли с помощью роторного экрана. Несколько молекул показали многообещающий противосудорожный профиль, особенно в MES-тесте. В этой модели судорог наиболее активными оказались N-[{4-(4-хлорфенил)-пиперазин- 1-ил} -метил] -3 -(3 -хлорфенил)-пирролидин-2,5-дион и N-[{4-(3 -трифторметилфенил)-пиперазин-1 -ил} -метил] -3 -(3 -хлорфенил)-пирролидин-2,5 -дион со значениями ED50 21,4 мг/кг и 28,83 мг/кг соответственно. Выбранные производные были протестированы в тесте психомоторных судорог 6 Гц, из которых ^[{4-(2-хлорфенил)-пиперазин-1-ил}-метил]-3-(2-хлорфенил)-пирролидин-2,5-дион показал самую высокую защиту с ED5o 78 мг/кг.
Cерия из 21 нового основания N-Манниха 3,3-дифенил-, 3-метил-3-фенил- и 3-этил-3-метилпирролидин-2,5-дионов были синтезированы и оценены на их противосудорожную активность в тестах максимального электрошока (MES) и подкожного пентилентетразола (scPTZ) после внутрибрюшинной инъекции мышам [7]. Острую неврологическую токсичность определяли с помощью вращающегося экрана. Результаты на мышах показали, что 13 соединений были эффективны при скрининге MES и/или scPTZ. Из них семь молекул были испытаны на припадках MES после перорального введения у крыс. Количественные исследования показали, что ^[{4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил}метил]-3-метил-3-фенилпирролидин-2,5-дион и N-[(4- бензилпиперидин-1-ил)-метил]-3-метил-3-фенилпирролидин-2, 5-дион показали более высокий уровень защиты в тестах MES и scPTZ, чем вальпроевая кислота или этосуксимид, которые использовались в качестве противоэпилептических препаратов сравнения. Четыре соединения показали высокую эффективность в модели психомоторных припадков с частотой 6 Гц при парциальной и резистентной к терапии эпилепсии.
Тридцать гидрогалогенидов 1-арил-5-диметиламино-1-пентен-3-она и родственных соединений были приготовлены в качестве потенциальных противосудорожных средств и оценены в тестах на максимальный электрошоковый приступ (MES), порог подкожного введения пентилентетразола и нейротоксичность [8]. После внутрибрюшинного введения многие из соединений проявляли активность при скрининге MES, тогда как только 10% оснований Манниха обеспечивали защиту при подкожном тесте с пентилентетразолом. Количественное определение половины полученных соединений показало, что многие из них обладали активностью, сравнимой с активностью клинически полезных лекарственных средств при скрининге MES. Противосудорожные свойства восьми соединений после перорального введения были значительно снижены или устранены по
сравнению со свойствами после внутрибрюшинного введения. Описаны различные синтетические стратегии будущей разработки потенциальных противосудорожных средств.
В работе [9] изучалось возможное антидепрессивное и антиноцицептивное действие нового основания Манниха (КПМ111), а также участие серотонинергической, дофаминергической, норадренергической и опиоидной систем и пути L-аргинин-оксид азота в антидепрессантоподобном действии КПМП1 в тесте принудительного плавания. (ФСТ) у мышей. Время иммобилизации в ФСТ достоверно сокращалось с помощью КПМП1 (0,1-10 мг/кг, внутрибрюшинно), без сопутствующих изменений в передвижении в открытом поле. КПМП1 в высоких дозах (внутрибрюшинно или подкожно) приводил к значительному ингибированию корчей, вызванных уксусной кислотой. Антидепрессантоподобный эффект КПМП1 (1 мг/кг, внутрибрюшинно) в FST предотвращали предварительным введением мышам метисергида (2 мг/кг, внутрибрюшинно, неселективный антагонист серотониновых рецепторов), сульпирида (32 мг/сут). кг, внутрибрюшинно, антагонист рецептора D2) или йохимбин (1 мг/кг, ip, антагонист альфа2-адренорецепторов). Напротив, на антидепрессантоподобный эффект CPMPH не влияла предварительная обработка (внутрибрюшинно) налоксоном (1 мг/кг, неселективный антагонист опиоидных рецепторов) или L-аргинином (750 мг/кг, предшественник оксида азота). Результаты показывают, что КПМП1 оказывает антидепрессантоподобное действие, которое, по-видимому, опосредовано его взаимодействием с серотонинергической, дофаминергической и норадренергической системами.
Было проведено компьютерное исследование лигандного дизайна производных имидазолидин-2,4-диона с целью получения соединений с двойной аффинностью к рецептору 5-HT(1A) и переносчику серотонина (SERT) [10]. По результатам молекулярного моделирования выбраны и синтезированы ряды оснований Манниха. Исследуемые соединения тестировали на аффинность к 5-HT(1A), 5-HT(2A), а(1) и SERT. Два выбранных соединения были охарактеризованы в функциональных экспериментах и обладали фармакологическим профилем, который может повышать эффективность блокирования SERT -частичный агонизм 5-HT(1A) и антагонизм 5-HT(2A) в одной молекуле. Кроме того, эти соединения показали удовлетворительную селективность по отношению к адренергическим рецепторам а(1). Наиболее перспективные соединения 5-арилимидазолидин-2,4-диона с 4-(3-хлорфенил)пиперазинилметильным фрагментом были протестированы на антидепрессивную и анксиолитическую активность. В частности, соединение 5 -(2-метоксифенил)-3 -{1-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1 -ил] метил} -
имидазолидин-2,4-дион), в. тесте на мышах, продемонстрировал благоприятный антидепрессантоподобный профиль, не влияя на спонтанную двигательную активность.
Синтез и противосудорожные свойства новых N-оснований Манниха 3-фенил-, 3-(2-хлорфенил)-, 3-(3-хлорфенил)- и 3-(4-хлорфенил)пирролидин-2,5-дионов описаны в работе [11]. Ключевые синтетические стратегии включают образование 3 -замещенных пирролидин-2,5-дионов, а затем реакцию аминоалкилирования (типа Манниха) с формальдегидом и соответствующими вторичными аминами, что позволяет получить конечные соединения с хорошими выходами. Первоначальный скрининг противосудорожных средств проводили на мышах (внутрибрюшинно) с использованием тестов на максимальный электрошок (MES) и подкожного введения пентилентетразола (scPTZ). Наиболее эффективные соединения на мышах тестировали после перорального введения на крысах. Острую неврологическую токсичность определяли с помощью ротарод-теста с минимальными двигательными нарушениями. Результаты in vivo показали, что многие соединения были эффективны, особенно в тесте MES (модель тонико-клонических припадков человека). Наиболее активным при судорогах MES у крыс был 1-[(4-бензил-1-пиперидил)метил]-3-(2-хлорфенил)пирролидин-2,5-дион, который показал значение ED50 37,64 мг/сут. кг. Следует подчеркнуть, что эта молекула продемонстрировала защиту в тесте на психомоторные приступы (6 Гц), который известен как животная модель резистентной к терапии
эпилепсии. Кроме того, некоторые соединения также тестировали в тесте на предотвращение индуцированного пилокарпином статуса (PISP) для оценки их потенциальной эффективности при эпилептическом статусе.
Несколько производных основания Манниха 2-фенилсукцинимида были синтезированы и проверены на противосудорожную активность [12]. Все продукты были оценены с помощью тестов максимального электрошокового судорожного припадка и пентилентетразольного порога судорожного припадка.
Некоторые новые производные изатина основания Манниха были синтезированы реакцией 1 -(5-хлор-2-оксоиндолин-3-илиден)-4-(пиридин-2-ил)тиосемикарбазид с формальдегидом и несколькими вторичными аминами. Их химическая структура была выяснена с помощью спектрального (FT-IR, 1H ЯМР и масс-спектрометрии) анализа. Активность синтезированных соединений определяли методом дисковой диффузии в отношении B. subtilis, S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, C. albicans и A. niger. Все синтезированные соединения были скринирован на противосудорожную активность методом MES с использованием фенитоина в качестве стандартного препарата. Все представленные соединения проявили антибактериальную и противогрибковую активность от умеренной до хорошей. Все соединения серии проявляли значительную противосудорожную активность на уровне дозы 100 мг/кг [13].
Описаны синтез и противосудорожная активность новых N-оснований Манниха 3-(2-фторфенил)- и 3-(2-бромфенил)-пирролидин-2,5-дионов [14]. Первоначальный скрининг противосудорожных средств проводили у мышей после внутрибрюшинного введения в тесте на максимальный электрошоковый припадок (MES) и тесте на подкожный припадок пентилентетразола (scPTZ). Нейротоксичность определяли с помощью ротарод-теста. Результаты in vivo на мышах показали, что большинство соединений были эффективны в тесте MES. Только семь молекул показали защиту в тесте scPTZ. Количественная оценка в судорогах МЭС после перорального введения крысам показала, что наиболее активными были 1-[{4-(4-фторфенил)-пиперазин-1-ил}-метил]-3-(2-бромфенил)-пирролидин-2,5-дион с ED50 7.4 мг/кг и 1-[{4-(3-бромфенил)-пиперазин-1-ил}-метил]-3-(2-бромфенил)-пирролидин-2,5-дион с ED50 26,4 мг/кг. Эти молекулы были более мощными, а также менее нейротоксичными, чем фенитоин, который использовался в качестве эталонного противоэпилептического препарата.
В работе [15] были приготовлены некоторые основания Манниха из камфоры и ментона.для получения аминометильных производных и-хлоракриламида.. Соединения были проверены на их противосудорожное действие и активность в тестах MES и ScDTZ. Активными оказались структуры, имеющие сайты Н-связей.
Изучение антиконвульсантных свойств оснований Манниха также сообщалось в работах [16-20]. Эти исследования показывают, что аминометильные производные (основания Манниха) обладают достаточно высокой антиконвульсантной активностью и могут быть использованы при лечении ряда болезней, связанных с нервными расстройствами. В этой связи синтез новых представителей оснований Манниха и поиск новых областей их применения, а также усовершенствование методик синтеза уже известных антиконвульсантных оснований Манниха является весьма актуальной задачей для химиков-органиков на современном этапе.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Heinz C.R., Grunze M.D. The effectiveness of anticonvulsants in psychiatric disorders // Dialogues Clin Neurosci. 2008. Vol. 10. N 1. pp. 77-89.
2. Shell L. Anticonvulsants or Antiepileptic Drugs // DACVIM Neurology. 2015. N2. pp. 116.
3. Roman G. Mannich bases in medicinal chemistry and drug design // European Journal of Medicinal Chemistry. 2015. Vol. 89. N 1. pp. 743-816.
4. Bala S., Kajal A., Kambol S., Saini V. Mannich Bases: An Important Pharmacophore in Present Scenario // International Journal of Medicinal Chemistry. 2014. N 1. pp. 1-16.
5. Rapacz A., Rybka S., Obniska J., Salat K. Evaluation of anticonvulsant and antinociceptive properties of new N-Mannich bases derived from pyrrolidine-2,5-dione and 3-methylpyrrolidine-2,5-dione // Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology. 2016. Vol. 389. N 3. pp. 1-7.
6. Obniska J., Kopytko M., Zagorska A., Chlebek I. Synthesis and anticonvulsant properties of new Mannich bases derived from 3-aryl-pyrrolidine-2,5-diones. Part 1 // Arch. Pharm. 2010. Vol. 343. N 2. pp. 333-341.
7. Obniska J., Chlebek I., Kaminski K. Synthesis and anticonvulsant properties of new mannich bases derived from 3,3-disubstituted pyrrolidine-2,5-diones. Part IV // Arch. Pharm. 2012. Vol. 345. N 9. pp. 713-722.
8. Dimmock J., Phillips A., Erciyas E., Shyam K. Anticonvulsant properties od some Mannich bases of conjugated arylidene ketones // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1992. Vol. 81. N 5. pp. 436-440.
9. Rodriques A.L., Rosa J.M., Gadotti V.M., Coulart E.C. Antidepressant-like and antinociceptive-like actions of 4-(4'-chlorophenyl)-6-(4''-methylphenyl)-2-hydrazinepyrimidine Mannich base in mice // Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. Vol. 82. N 1. pp. 156-162.
10. Czopek A., Kolaczkowski M., Bucki A., Byttus H. Novel mannich bases, 5-arylimidazolidine-2,4-dione derivatives with dual 5-HT(1A) receptor and serotonin transporter affinity // Arch, Pharm. 2013. Vol. 346. N 2. pp. 98-109.
11. Kaminski K.I., Obniska J., Chlebek I., Wiklik R. Design, synthesis and anticonvulsant properties of new N-Mannich bases derived from 3-phenylpyrrolidine-2,5-diones // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2013. Vol. 21. N 2. pp. 6821-6830.
12. Magarian E., Becker G., Diamond L. Anticonvulsant Properties of Mannich Base Derivatives of 2-Phenylsuccinimide III // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1973. Vol. 62. N 2. pp. 325-327.
13. Anandhi V., Vaidhyalingam V., George Sh. Synthesis, Anticonvulsant and Antimicrobial Activities of Novel Mannich Bases of Isatin Derivatives // Asian Journal of Chemistry. 2008. Vol. 20. N 6. Pp. 4588-4594.
14. Obniska J., Rzepka S., Kaminski K. Synthesis and anticonvulsant activity of new N-Mannich bases derived from 3-(2-fluorophenyl) - and 3-(2-bromophenyl)-pyrrolidine-2,5-diones. Part Ii // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 20. N 15. pp. 4872-4880.
15. Pandeva S.N., Singha U., Stable J., Pandey A. Synthesis and anticonvulsant activity of Mannich bases and unsaturated amides role of hydrogen bonding // Inter. J. Chem. Sci. 2009. Vol. 7. N3. pp. 1933-1940.
16. Singh J.N. Possible anticonvulsant thiazolo[3,2-a]benzimidazole Mannich bases. XI / J. Med. Chem. 1969. Vol. 12. N 3. pp. 962-971.
17. Gul H., Calis U., Vepsalainen J. Synthesis and Evaluation of Anticonvulsant Activities of Some Bis Mannich Bases and Corresponding Piperidinols // Drug Res. 2002. Vol. 52. N 12. pp. 863-869.
18. Aytemir M.D., Galis U. Synthesis of Some Novel Mannich Bases Derived From Allomaltol and Evaluation of Their Anticonvulsant Activities // Hacettepe University Journal of the Faculty of Pharmacy. 2007. Vol. 27. N 1. pp. 1-10.
19. Rybka S., Obniska J., Rapacz A., Filipek B. Synthesis and evaluation of anticonvulsant properties of new N-Mannich bases derived from pyrrolidine-2,5-dione and its 3-methyl-, 3-isopropyl, and 3-benzhydryl analogs // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2017. Vol. 27. N 6. pp. 13-24.
20. Keshari A., Tewari A., Verma Sh., Saraf Sh. Novel Mannich-bases as Potential Anticonvulsants: Syntheses, Characterization and Biological Evaluation // Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 17. N 3. pp. 219-228.
Информация об авторе С.В. Исмайлова - старший научный сотрудник лаборатории «Изучение антимикробных свойств и биоповреждений» ИНХП МНО Азербайджана.
Information about the author S.V. Ismayilova - main researcher of laboratory "Study of antimicrobial properties and biodamages" of the Institute of Petrochemical Processes of the Ministry of Education and Science of Azerbaijan.
