Применение нимесулида (селективного ингибитора ЦОГ-2) при остеоартрозе в сочетании с АГ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Применение нимесулида (селективного ингибитора ЦОГ-2) при остеоартрозе в сочетании с АГ

О.А. Низовцева ГУ НЦ Биомедицинских технологий, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных препаратов. Это объясняется особым спектром фармакологической активности НПВП - противовоспалительным, аналь-гезирующим и жаропонижающим эффектами. В связи с этим основными показаниями для назначения НПВП являются воспалительные процессы различной природы и локализации, боль, лихорадка, склонность к развитию тромбозов (аспирин) [1, 2]. Главный механизм действия НПВП - обратимое ингибирование активности циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахи-доновой кислоты, предшественника простаглан-динов (ПГ). В последние годы установлено наличие двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2, различающихся по молекулярной структуре и по функциональной активности. Противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, а развитие наиболее часто встречающихся побочных эффектов (развитие НПВП-гастропа-тии, геморрагических и почечных осложнений) обусловлено подавлением ЦОГ-1 [3].

Остеоартроз (ОА) - наиболее распространённое заболевание опорно-двигательного аппарата, особенно у лиц пожилого возраста, характеризующееся выраженным болевым синдромом и нередко наличием воспалительных признаков. Среди лиц 50 лет и старше почти половина имеет признаки этого заболевания [4]. ОА - группа заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но и весь сустав, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную оболочку и пери-артикулярные мышцы [5, 6].

ОА и артериальная гипертония (АГ) относятся к числу часто сочетающихся заболеваний, для лечения которых практически всегда синхронно применяются НПВП и гипотензивные средства. По данным эпидемиологических исследований, в США примерно 12-20 млн. человек принимают одновременно НПВП и гипотензивные препараты, а в целом НПВП назначают более чем трети больных с АГ.

Поскольку на первом месте в лечении ОА стоят НПВП, то при выборе препарата данной группы следует учитывать факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, нали-

чие «язвенного» анамнеза, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, приём непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина) [7], селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами и возможное негативное влияние на хрящ. В последние годы особую актуальность приобрела проблема взаимодействия НПВП и гипотензивных препаратов, а также связи между применением НПВП и развитием АГ.

Известно, что НПВП могут повышать артериальное давление (АД) [8, 9]. Ещё в 1994 г. указывалось на клинически значимое повышение АД при приёме индометацина и напроксена и менее значимое повышение АД при приёме пироксикама, ибупрофена. ПГ играют важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. ПГ, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II, взаимодействуют с компонентами ренин-ангио-тензиновой системы, обладают вазодилатирующей активностью в отношении сосудов почек (ПГЕ2 и простациклин), оказывают прямое натрийуретиче-ское действие (ПГЕ2). Ингибируя системный и локальный (внутрипочечный) синтез ПГ, НПВП могут вызывать увеличение АД не только у больных с АГ, но и у лиц с нормальным АД [10, 11]. В основе гипертензивного действия НПВП лежит усиление отрицательного влияния ренин-ангиотензино-вой системы, физиологических эффектов ЦОГ-1, симпатоадреналовой системы, усиление вазоконс-трикторных влияний. Подобного рода изменения характерны для большинства неселективных ингибиторов ЦОГ. В преодолении прогипертензивно-го влияния НПВП может помочь назначение ЦОГ-2 селективных НПВП.

У пожилых пациентов с ОА в сочетании с АГ препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов в качестве препаратов «первой линии» для лечения ОА крупных суставов[12].

К препаратам данной группы относится ниме-сулид (найз), который был разработан ещё в 1985 г. и является одним из первых НПВП, при изучении которого продемонстрирована более высокая селективность в отношении ЦОГ-2, и накоплен большой клинический опыт. В настоящее время ниме-сулид зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в т. ч. в России [13, 14]. В многочисленных исследованиях ín vítro и ín vivo было показано, что препарат примерно в 5-20 раз более селективно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Нимесулид обладает широким спектром ЦОГ-независимых эффектов, которые могут определять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротектив-ную активность [15]. Клиническая эффективность нимесулида у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата продемонстрирована в серии двойных слепых контролируемых исследований [14]. При ОА нимесулид в суточной дозе 200 мг обладает сходной эффективностью с пиро-ксикамом (20 мг/сут), напроксеном (500 мг/сут), диклофенаком (50 мг 3 раза в день), кетопрофе-ном (100 мг 2 раза в день) и этодолаком (300 мг 2 раза в день). Частота побочных эффектов на фоне приёма препарата не отличается от таковой у плацебо или лучше, чем на фоне приёма других НПВП. По результатам нескольких плацебо-кон-тролируемых исследований (22 939 пациентов с ОА, леченных нимесулидом в дозе 100-400 мг/сут в течение 5-21 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, составила только 8,2 %. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания ле-

оо о о

OJ

ю О

го

.сх

о о

¡5 ж 00 ш о.

чения только у 498 больных (0,2 %), а серьёзных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было.

После приёма внутрь нимесулид хорошо адсорбируется из ЖКТ. Метаболиты Найза выводятся почками (65 %) и через ЖКТ (35 %). Приём пищи снижает скорость абсорбции Найза. При приёме внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,5 часа и составляет 3,5-6,5 мг/л. Нимесулид (Найз) подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Препарат преимущественно связывается с белками плазмы - 95 %, с эритроцитами, липопротеинами, кислыми А1-гликопротеидами. Найз хорошо переносится больными и редко вызывает развитие серьёзных побочных эффектов, требующих отмены препарата. Нимесулид, как и другие НПВП должен с осторожностью применяться у больных с ИБС, ХСН, цереброваскулярными заболеваниями, а также при тяжёлых заболеваниях печени.

Проведено сравнительное исследование по оценке влияния Найза и диклофенака на гемоди-намические показатели у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипер-тензией (ЭАГ). В исследование были включены 40 больных с выявленными клиническими и рентгенологическими признаками ОА, которые были разделены на 2 группы по 20 человек в каждой. В первую группу вошли 20 пациентов, страдающих остеоартрозом с нормальным уровнем АД. Они были подразделены на 2 подгруппы: 1А - больные остеоартрозом, получавшие в качестве обезболивающей терапии Найз (Нимесулид) по 100 мг утром и вечером в течение 1 месяца; 1Б - больные остеоартрозом, получавшие в качестве обезболи-

вающей терапии диклофенак 100 мг в сутки в течение 1 месяца. Во 2-ю группу вошли 20 пациентов, страдающих остеоартрозом в сочетании с эс-сенциальной артериальной гипертензией. Они были подразделены на 2 подгруппы: 2А - больные, получавшие в качестве обезболивающей терапии Найз (Нимесулид) по 100 мг утром и вечером в течение 1 месяца; 2Б - больные, получавшие в качестве обезболивающей терапии диклофенак 100 мг в сутки в течение 1 месяца. Всем больным 2-й группы в качестве гипотензивной терапии был назначен эналаприл по 5-10 мг утром и вечером.

Всем пациентам, включённым в исследование, проводилось обследование, включающее: клинический осмотр; оценку боли по ВАШ в сантиметрах; ЭКГ с оценкой дисперсии интервала QT; эхокар-диографию; суточное мониторирование артериального давления; импедансометрическую кардиографию (анализ показателей системной гемодинамики и водных секторов организма); определение уровня десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови по методике Hladovec ^ и др. 1978 г.; определение состояния эндотелийзависи-мой и эндотелийнезависимой (проба с Нитроглицерином 500 мг) вазодилатации (ЭЗВД, ЭНВД) плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения.

При анализе полученных данных было установлено, что у всех пациентов ОА был достигнут желаемый эффект в отношении значимого снижения болевого синдрома. Так в группе больных, получавших Найз, уровень боли по ВАШ, исходно составлял 4,9 ±1,7, а через 1 месяц после начала терапии -1,5 ± 0,25. В группе пациентов, получавших дикло-фенак, исходно уровень боли по ВАШ составил -5,3 ± 1,3, а через 1 месяц он снизился до 1,4 ± 0,3.

Таким образом, показатель ВАШ боли через 1 месяц лечения Найзом или диклофенаком оказался сопоставим. Статистически значимых различий в отношении большей эффективности того или другого препарата получено не было (р > 0,1).

При лечении Найзом, в подгруппе больных с исходно нормальным уровнем АД, отмечалось увеличение уровня артериального давления: среднесуточное САД (с 108 ± 6,4 до 127 ± 5,7 мм рт. ст.), среднесуточное ДАД (с 70,1 ± 5,3 до 72,3 ± 4,6 мм рт. ст.). Уровень АД не превышал нормальных значений, рекомендованных ВОЗ (140/90 мм рт. ст.). При этом изменения уровня АД не сопровождались какими-либо субъективными ощущениями и, следовательно, не являются клинически значимыми. В подгруппе пациентов ОА с ЭАГ, получавших Найз и адекватную гипотензивную терапию, статистически значимого увеличения АД выявить не удалось. Исходно среднесуточное САД составляло 143 ± 7,9 мм рт. ст., а среднесуточное ДАД -91,3 ± 10,4 мм рт. ст., тогда как на фоне терапии Найзом и эналаприлом среднесуточное САД составляло 140 ± 12,3, а среднесуточное ДАД -90,1 ±5,1 мм рт. ст. (р > 0,05). Следует отметить, что на фоне гипотензивной терапии уровень АД снизился, при этом дозы гипотензивных препаратов оставались неизменными в течение всего периода наблюдения.

При лечении диклофенаком отмечалось более значимое увеличение уровня АД в подгруппе с исходно нормальным его уровнем. Так до лечения в данной подгруппе обследованных среднесуточное САД составило 112 ± 5,9 мм рт. ст., среднесуточное ДАД - 81,2 ± 3,2 мм рт. ст., а на фоне терапии диклофенаком среднесуточное САД составляло 130 ± 12,3 мм рт. ст., а средне суточное ДАД -89 ± 5,8 мм рт. ст. (р < 0,05). Повышение АД в этой подгруппе сопровождалось ухудшением самочувствия и в одном случае потребовало назначения гипотензивного препарата. У больных ОА в сочетании с ЭАГ уровень среднесуточного САД увеличился с 147 ± 12,4 до 156 ± 7,6 мм рт. ст. (р < 0,01), а среднесуточного ДАД с 90,1 ± 10,3 до 92 ± 4,3 мм рт. ст. При этом индекс площади САД за сутки увеличился с 95,6 ± 60,2 до 222,5 ± 10,3 мм х час, а ДАД - с 37,6 ± 29,9 до 109,1 ± 70,1 мм х час (р < 0,05), что свидетельствует о стабильном повышении АД в течение суток. Данные изменения АД сопровождались ухудшением самочувствия больных, появлением одышки, отёчности нижних конечностей, что потребовало коррекции проводимой гипотензивной терапии (увеличение дозы применяемого препарата или переход с монокомпонентной терапии на комбинированную).

Информация о препарате

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Селективный конкурентный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и выраженное жаропонижающее действие. Способен подавлять синтез интерлейки-на-6 и урокиназы, препятствуя разрушению хрящевой ткани. Ингиби-рует синтез металлопротеаз (эластазы, коллагеназы), предотвращая разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани. При местном применении вызывает исчезновение или уменьшение болей в месте нанесения, в т. ч. болей в суставах, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов. Способствует увеличению объёма движений.

В подгруппах пациентов, принимавших Найз, существенных изменений в показателях системной гемодинамики выявить не удалось. Так исходно СИ составлял 3,37 ± 0,87, а на фоне терапии Найзом - 3,4 ± 0,62. Показатели ОПСС в начале исследования и через месяц после начала терапии так же существенно не различались (исходно -1510 ± 233,6 и через месяц от начала терапии ОПСС - 1646 ± 147,8). Следует отметить, что у больных ОА, принимающих Найз, с исходно нормальным уровнем АД, наблюдалось некоторое увеличение объёмов внеклеточной жидкости с 99 ± 1,5 до 100,6 ± 1,5, а в подгруппе больных ОА в сочетании с ЭАГ - с 96,2 ± 3,8 до 99,7 ± 1,3, хотя эти данные оказались статистически недостоверными (р > 0,1). В подгруппе пациентов с исходно нормальным уровнем АД, принимавших ди-клофенак, отмечалось статистически значимое (р < 0,05) увеличение уровня общего периферического сопротивления (исходно 1550 ± 279, после терапии - 1848 ± 282,5), снижение общей производительности сердца (СИ исходно 3,19 ± 0,65, УИ исходно 40 ± 5,2, на фоне терапии СИ - 2,91 ± 0,79, УИ - 36,6 ± 5,6) и существенное увеличение объёмов внеклеточной жидкости (с 98,3 ± 1,7 до 101,7 ± 2,24). Данная динамика более значима в подгруппе больных ОА с ЭАГ (ОПСС -1781 ± 203,3, СИ - 2,8 ± 0,8, УИ - 40 ± 9,3, ОВнеЖ -97,67 ± 4,6 исходно и ОПСС - 2111 ± 260,5, СИ -2,56 ± 0,59, УИ - 37,4 ± 8,8, ОВнеЖ - 99,9 ± 4,4 на фоне терапии). Следует полагать, что данные изменения показателей системной гемодинамики лежат в основе повышения АД, появления одышки и отёчности нижних конечностей у пациентов ОА в сочетании с ЭАГ, принимающих диклофе-нак. Кроме этого, было проведено исследование по оценке влияния диклофенака и Найза на эндо-телиальную функцию у больных ОА и ЭАГ.

Установлено, что на фоне приёма Найза, показатели эндотелий зависимой (ЭЗВД) и эндотелий независимой вазодилатации (ЭНВД), а так же количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) статистически не отличались от исходного уровня (ЭЗВД исходно - 8,0 ± 3,0 на фоне терапии -8,1 ± 2,3; ЭНВД - 17,8 ±2,1 исходно и на фоне терапии - 17,2 ± 1,3; количество ДЭ 5,99 ± 3,4 исходно и на фоне терапии - 6,4 ±1,2 в 1 мл3), тогда как при лечении диклофенаком получены статистически значимые изменения (р < 0,05) этих показателей (ЭЗВД - 8,4 ± 1,9, ЭНВД - 17,0 ± 2,4, количество ДЭ - 6,95 ± 1,97 - исходно и ЭЗВД - 7,6 ± 2,8, ЭНВД - 16,8 ± 2,4, количество ДЭ - 7,72 ± 2,16 в 1 мл3 - на фоне терапии). Приведённые данные свидетельствуют об ухудшении эндотелиальной

НАЙЗ® (Д-р РеддиЧ Лабораторис Лтд., Индия)

Нимесулид

Таблетки 100 мг; 50 мг, суспензия 50 мг/5 мл Гель 1 % для наружного применения

ПОКАЗАНИЯ

Таблетки 100 мг, 50 мг: ревматоидный артрит, остеоартроз, артриты различной этиологии, артралгии, миалгии, послеоперационные и посттравматические боли, бурсит, тенденит, альгодисменорея, зубная и головная боль.

Гель: воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы, мышечные боли ревматического и неревматического происхождения, посттравматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата.

Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.

щ

т ьи

о

ш

X

^

о щ

3-

X

1—

<

ж

со 1 ■ 1

ш о_

сц

с

<

о_

ш 1—

сц

<

_а

щ

1—

<

с

о

о са

О

оа

1—

О

о_

оо о о оо

ю

2: о

го

£ .сх

функции у больных ОА в сочетании с ЭАГ на фоне лечения неселективными ингибиторами ЦОГ. Так диклофенак статистически значимо ухудшает эндотелиальную функцию по сравнению с Най-зом. Однако механизмы влияния НПВП на эндо-телиальную функцию остаются неясными и требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, в ходе проведённого исследования было установлено, что Найз обладает менее выраженной способностью повышать АД у лиц с исходно нормальным его уровнем и у больных остео-артрозом в сочетании с ЭАГ. Следует отметить, что основополагающие механизмы повышения АД у больных остеоартрозом в сочетании с ЭАГ, принимающих неселективные ингибиторы ЦОГ (дикло-фенак), связаны с задержкой в организме обследованных пациентов натрия и воды, нарушением про-оксидантного баланса и метаболизма оксида азота. Приведённые данные позволяют считать, что повышение АД в подгруппах больных ОА в сочетании с ЭАГ также связаны и с нарушением эндотелиаль-ной функции, что, вероятно, ведет к повышенной выработке вазоконстрикторных биологически активных веществ. В ходе проведённого исследования удалось установить, что у пациентов, страдающих ОА в сочетании с ЭАГ и принимающих неселективные ингибиторы ЦОГ (диклофенак), формируется не только задержка натрия и увеличение объёма внеклеточной жидкости, но и более значимая эндо-телиальная дисфункция, что способствует повышению АД и, как следствие, ухудшению течения гипертонической болезни. Напротив, в подгруппе пациентов ОА в сочетании с ЭАГ, принимающих Найз (селективный ингибитор ЦОГ-2), данные изменения показателей системной гемодинамики и эндотели-альной функции были сопоставимы с исходными показателями, что обосновывает целесообразность

применения данного препарата в комплексном лечении больных остеоартрозом в сочетании с эссен-циальной артериальной гипертензией.

Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-Сити. 1996; 345.

2. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure // Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 1265-71.

3. Brooks P., Emery P., Evans J.F. et al. // Rheumatol. 1999; 38: 779-88.

4. Reginster J.Y. The prevalence and burden of arthritis // Rheumatol. 2002; 41: 3-6.

5. BrandtK.D., Doherty М., LohmanderL.S. eds. Osteoarthritis Oxford Univ. Press; 1988.

6. Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Osteoarthritis: new insight. Part I: The disease and its risk factor // Ann. Intern. Med. 2000; 133: 635-646.

7. Насонова В.А. // МРЖ, 2000; 8 (17): 714-7.

8. QuilleyJ., Bell-Quilley C.P., McGiff J.C. Eicosanoids and hypertension. Hypertension / Eds. J.H. Laragh, B.M. Brenner. Vol. 1. N.Y: Raven Press, 1995; 963-982.

9. Gurwitz J.H., Avorn J., Bohn R. L. et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti inflammatory drug therapy // JAMA/ 1994; 272: 781-786.

10. Jonson A.G., Nguyen T. V., DayR. O. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis // Ann. Intern. Med. 1994; 121: 289-300.

11. American Coll. Rheumatol. Subcommittee on OA Guidelines.Recom-mendations for the medical management of the hip and knee // Arthritis Rheum. 2000; 43: 1905-15.

12. Rainsford K.D. Nimesulid: overview of properties and application // Drugs of Today. 2001; 37: Suppl. B: 3-7.

13. Ben net А, Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities // Exp. Opin. Pharmacotherapy. 2000; 1: 277-286.

14. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клин. Фармакол Терапия. 1999; 8: 65-69.

15. Singla A.K., Chawla M., Singh A. Nimesulid: some pharmaceutical and pharmacological aspects - an update // J. Pharmac. Pharmacol. 2000; 52: 467-486.

oo о о

OJ Ю

S О

J

ro

.CP

Бланк бесплатной подписки на журнал «Трудный пациент»

Ф.И.О.

Место работы

Специальность

Должность

Телефон

Почтовый адрес

индекс республика, край, область

город улица

дом № корп. кв. №

Адрес электронной почты*

* Ваш e-mail будет включён в базу интернет-рассылки электронной версии журнала

Заполненные бланки высылайте по адресу: 1 19002, Москва, а/я 11, журнал «Трудный пациент» или по e-mail: [email protected], [email protected]