CC BY
47
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616-001.36:616.94]-085.361.8-013.3
ПРИМЕНЕНИЕ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА У БОЛЬНОЙ С АГРАНУЛОЦИТОЗОМ
Макарова П.М., Галстян Г.М., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Дризе Н.И., Паровичникова Е.Н.
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва
Резюме. Приведено описание мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (ММСК), возможные механизмы их действия в лечении сепсиса и септического шока, представлен обзор нескольких проектов предполагаемых исследований, посвященных изучению применения ММСК при септическом шоке, описано клиническое наблюдение случая успешной терапии ММСК у больной после курса полихимиотерапии с септическим шоком в состоянии нейтропении.
Ключевые слова: мультипотентные мезенхимные стромальные клетки; сепсис; септический шок;
нейтропения; макрофаги; интерлейкин-10; интерлейкин-6; циклооксигеназа 2; простагландин Е2; прокальцитонин; С-реактивный белок; пресепсин; реакция «трансплантат против хозяина».
Для цитирования: Макарова П.М., Галстян Г.М., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Дризе Н.И., Паровичникова Е.Н. Применение мультипотентных мезенхимных стволовых клеток для лечения септического шока у больной с агранулоцитозом.
Гематология и трансфузиология. 2015; 60(4): 48-52.
USE OF MULTIPOTENT MESENCHYMAL STEM CELLS FOR THE TREATMENT OF SEPTIC SHOCK IN SEVERE
NEUTROPENIC PATIENT
Makarova P.M., Galstyan G.M., Troitskaya V.V., Kuzmina L.A., Drize N.I., Parovichnikova E.N. Hematological Research Center, 125167, Moscow, Russia
Summary. Multipotent mesenchymal stromal cells (MMSC) are described, the probable mechanisms of their action in sepsis and septic shock are discussed, and a review of planned studies of MMSC use in septic shock is presented. A clinical case is presented: effective MMSC therapy in a female patient with septic shock and neutropenia after a course of chemotherapy.
Key words: multipotent mesenchymal stromal cells; sepsis; septic shock; neutropenia; macrophages;
interleukin-10; interleukin-6; cycloxygenase 2; prostaglandin E2; procalcitonin; C-reactive protein; presepsin; graft vs. host reaction
Citation: Makarova P.M., Galstyan G.M., Troitskaya V.V., Kuzmina L.A., Drize N.I., Parovichnikova E.N. Use of multipotent mesenchymal stem cells for the treatment of septic shock in severe neutropenic patient. Hematology and transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2015; 60(4): 48-52. (in Russian)
Сепсис регистрируют у 30% онкогематологических больных после проведения курса химиотерапии [1], он является одной из наиболее частых причин перевода их в отделение реанимации и интенсивной терапии [2]. Одно из наиболее тяжелых проявлений сепсиса - септический шок, в особенности развивающийся у больных в состоянии агранулоцитоза и являющийся у этой категории больных независимым предиктором летального исхода [3]. Выживаемость при септическом шоке у больных в состоянии агранулоцитоза составляет всего 27%, что в 1,7 раз меньше чем среди больных без онкологических заболеваний и нарушений иммунитета [3, 4]. Увеличение выживаемости при сепсисе и септическом шоке в последнее десятилетие обеспечено прежде всего разработкой международных рекомендаций по лечению сепсиса и септического шока, в которых прописана последовательность действий при лечении сепсиса, рекомендуемые методы лечения, целевые показатели [5]. В то же время резервы подобного подхода
Для корреспонденции:
Галстян Геннадий Мартинович, доктор медицинских наук, заведующий отделением реаниматологии и интенсивной терапии ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России. Адрес: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д.4а. Телефон: +7(495) 612-48-59. E-mail: gengalst@gmail.com.
Corresponding author:
Galstyan Gennady, MD, PhD, DSc (gengalst@gmail.com).
для увеличения выживаемости при сепсисе во многом исчерпаны и, помимо организационных мероприятий, необходимы принципиально новые методы лечения. Одним из таких перспективных методов является применение для лечения сепсиса и септического шока мультипотентных мезенхимных стволовых клеток (ММСК).
ММСК были впервые выделены А. Сар1ап, описаны в 1968 г. отечественными учеными А.Я. Фриденштей-ном и соавт. [6, 7]. Поскольку способность к самоподдержанию этих клеток не была подтверждена, мировое сообщество договорилось называть их мультипотент-ными мезенхимными стромальными клетками [8, 9]. В литературе имеется множество доказательств эффективности ММСК при различных заболеваниях. Их применяют при остром инфаркте миокарда [10, 11], сахарном диабете [12], печеночной недостаточности [13], острой почечной недостаточности [4], для лечения и профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина», возникающей после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГКС) [14], и других патологических состояний. В последние годы появились экспериментальные данные о возможной эффективности ММСК для лечения сепсиса. Обоснованием для применения ММСК при сепсисе являются данные о механизмах их действия, полученные в исследованиях на клеточных культурах и в экспериментах на животных. Они выделяют факторы роста,
которые регулируют иммунный эффект Т- и В-клеток, дендритных клеток, моноцитов, нейтрофилов, макрофагов, влияя тем самым на эндотелиальную и эпителиальную проницаемость, уменьшая продукцию противовоспалительных и провоспалительных цитокинов и уменьшая выраженность воспаления, способствуют бактериальному киллингу и клиренсу через паракрин-ные взаимодействия с локальными иммунными клетками [15-17]. В ответ на внедрение инфекционного агента ММСК приводят к увеличению синтеза проста-гландина Е активации рецепторов простагландина Е2 на макрофагах, увеличению синтеза интерлейкина-10 и уменьшению синтеза интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а [18].
В экспериментальных моделях сепсиса показано, что введение ММСК способно увеличить выживаемость подопытных животных [18, 19]. При сепсисе, вызванном Pseudomonas aeruginosa, выживаемость была больше в группе мышей, получивших инъекции ММСК, чем в контрольных группах (75 и 40% соответственно) [20]. В исследовании K. Nemeth и соавт.[18] в группе мышей, в которой в момент проведения операции внутривенно вводили 106 ММСК, выживаемость спустя 4 сут составила 50%, в группе, в которой вместо ММСК вводили фосфатный буфер, умерли все животные. Показано, что терапия ММСК уменьшает выраженность индуцированной сепсисом полиорганной дисфункции, в частности острого повреждения легких, вызванного эндотоксином [21, 22], проявлений энтероколита при сепсисе [23], нарушений функций печени и поджелудочной железы при сепсисе [18].
В то же время данные о применении ММСК для лечения сепсиса и септического шока у людей до настоящего времени отсутствуют. Опубликовано несколько проектов предполагаемых клинических исследований, посвященных изучению применения ММСК при септическом шоке.
В голландском исследовании NTR3495 из университета Роттердама [24] планируют обследовать 30 больных, разделенных на две группы: контрольную, которая будет получать стандартную терапию септического шока, и группу, где наряду со стандартной терапией будут применены ММСК внутривенно в дозе 60-90 . 106 в зависимости от массы тела больного каждые 24 ч в течение не более 72 ч. Первая доза ММСК будет введена не позднее 6 ч от начала развития шока. Критериями включения больных в исследование являются возраст от 18 до 75 лет, наличие у больного септического шока не более 6 ч с момента его развития. Критерии исключения из исследования - беременность, терминальные состояния, воспалительные заболевания неинфекционной природы, хроническая дыхательная или почечная недостаточность, опухолевые заболевания, трансплантация органов или костного мозга, участие в других клинических исследованиях. Пациенты после включения в протокол будут наблюдаться 28 дней. Основными задачами планируемого исследования являются: оценка времени выхода из септического шока, токсичность препаратов, клеточный иммунный ответ, смертность, длительность пребывания в стационаре, функция легких, тяжесть сепсиса, микро-циркуляторные нарушения.
В канадское исследование из университета Оттавы [25] планируют включить 39 больных с септическим шоком. Основной целью этого исследования являются оценка безопасности терапии ММСК и определение адекватной дозы ММСК для проведения дальнейших исследований. Это нерандомизированное, неслепое исследование. 15 больным с септическим шоком в группе лечения, кроме стандартной терапии септического шока, планируют вводить внутривенно ММСК в дозе 0,3-3 . 106/кг массы тела. 24 больным в контрольной группе будет проведена только стандартная терапия септического шока. ММСК планируют получить из костного мозга здоровых доноров.
Третье запланированное исследование - российское исследование Russian clinical trial of Mesenchymal Cells in patients with Septic Shock and Severe Neutropenia (RUMCESS) (NCT 01849237) [26]. Целью этого рандомизированного контролируемого исследования является оценка эффективности терапии ММСК септического шока у больных в состоянии агранулоцитоза. В группу лечения ММСК и контрольную группу планируют включить по 15 больных с септическим шоком, развившимся в состоянии миелотоксического агранулоцитоза. Больные контрольной группы будут получать стандартную терапию септического шока. Больные в основной группе наряду со стандартной терапией получат однократно внутривенно донорские ММСК в дозе 1-1,5 . 106 клеток на 1 кг массы тела больного в первые 10 ч с момента развития септического шока однократно [15]. Критериями включения в исследование являются: наличие у больных септического шока, не более 10 ч от начала септического шока, подписанное больным информированное письменное согласие на введение донорских ММСК, возраст от 18 до 75 лет, состояние агранулоцитоза (количество гранулоцитов крови менее 109/л), больные с впервые выявленными нетерминальными опухолевыми заболеваниями системы крови, у которых вероятность дожития превышает 6 мес, больные с лекарственной нейтропенией. Критериями исключения из исследования являются: отказ от подписания информированного согласия, резистентность гемобластоза к химиотерапии (ХТ), отсутствие агранулоцитоза. После включения в исследование больные будут обследоваться ежесуточно в течение первых 3 сут, затем 1 раз в неделю после, на протяжении 28 дней.
Окончательные результаты применения ММСК у больных с септическим шоком пока не опубликованы. Цель настоящей работы - описание успешного применения ММСК при септическом шоке, развившемся у больной острым лейкозом в период миелотоксическо-го агранулоцитоза.
Клиническое наблюдение
Больная З., 31 года, 20.01.14 поступила в ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России (ФГБУ ГНЦ, Москва) в связи с впервые диагностированным острым лейкозом: лейкоциты крови 66 • 109/л, бластные клетки 50%, гемоглобин 60 г/л, тромбоциты 30 • 109/л, гепатоспленомегалия, субфебрилитет. По данным морфологического, цитогенетического и молекулярного исследований костного мозга у нее был диагностирован острый миеломонобластный лейкоз. В течение 3 сут проводили циторедуктивную терапию гидроксимочевиной (4 г/сут),
выполнена одна процедура лейкоцитафереза, 24.01.2014 был начат индукционный курс ХТ по программе «7+3» [27]. На 3-й день проведения курса ХТ у больной развился миелотоксический агранулоцитоз (лейкоциты крови 0,4 . 109/л) появилась фебрильная лихорадка, при компьютерной томографии выявлена двусторонняя плевропневмония с признаками интерстициального и альвеолярного отека легких (рис. 1, см. на вклейке).
Результаты микробиологических исследований образцов крови, мочи, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) были отрицательными. Больной начата эмпирическая терапия имипенемом, ванкомицином, амикацином, флюконазолом, левофлоксацином, однако сохранялась клиническая и лабораторная картина сепсиса: сывороточная концентрация прокальцитонина более 10 нг/мл (полуколичественный метод), С-реактивного белка (С-РБ) 124 г/л, появилась острая дыхательная недостаточность (ОДН) (Ра02М02 120), в связи с чем больную перевели на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Сохранялась лихорадка до 40оС. В повторных посевах образцов крови, мочи, жидкости БАЛ обнаружена Pseudomonas aeruginosa, штаммы которой были резистентны к цефалоспоринам, карбапенемам, аминогликозидам, но сохраняли чувствительность к колистину, фосфомицину. Были назначены меропенем (6 г/сут), колистин (10 млн/сут), фосфомицин (12 г/сут). Несмотря на проводимую антибактериальную терапию, спустя 1 нед у больной развился септический шок: гипотензия до 65/30 мм рт.ст., лактат в артериальной крови 6 ммоль/л, по данным транспульмональной термо-дилюции гиперкинетический тип гемодинамики (сердечный индекс 7,2 л/мин на 1 м2, ударный индекс 57 мл/м2, индекс общего периферического сосудистого сопротивления 480 дин . с . м2/см5). Сывороточная концентрация прокальцитонина составила 21 нг/мл, С-РБ - 227 мг/л, концентрация пресепсина в плазме - 2550 пг/мл. Начата вазо-прессорная терапия норадреналином (1,4 мкг/кг в 1 мин), гидрокортизоном (200 мг/сут). Больная была включена в исследовательский протокол терапии септического шока RuMCeSS и ей внутривенно были введены ММСК в количестве 1,3 млн/кг массы тела. ММСК были получены из костного мозга донора-женщины в возрасте 34 лет. ММСК культивировали по стандартной методике [28] в среде альфа-МЕМ с добавлением 4% человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами. Клетки были использованы на 1-м пассаже. Антибиотическая терапия была продолжена в прежнем объеме. Спустя 2 сут после введения ММСК отмечено восстановление лейкопоэза (лейкоциты крови 1,5 . 109/л), стабилизация АД, нормализация сердечного индекса и периферического сосудистого сопротивления, прекращена инфузия норадреналина, сохранялась лихорадка до 39,6оС. Концентрация прокальцитонина сыворотки снизилась до 12 нг/мл, С-РБ - до 160 мг/л, концентрация пресепсина в плазме оставалась высокой - 2789 пг/мл. Отмечена положительная динамика в течении двусторонней пневмонии в виде уменьшения участков консолидации, повышения пневматизации всех отделов обоих легких, регрессии мультифокальных воспалительных изменений, отека легких. Полностью разрешилась ОДН. Однако у больной развилась острая почечная недостаточность (сывороточные концентрации креатинина 0,21 ммоль/л, натрия 175 ммоль/л, хлора 130 ммоль/л, клубочковая фильтрация 20 мл/мин, олигурия). Начата вено-венозная гемодиафильтрация. В связи с плазменным дефицитом антитромбина III (активность в плазме 25%) с целью антикоагуляции использовали концентрат антитромбина III в дозе 2000 МЕ на процедуру. Всего проведено 18 процедур гемодиафильтрации.
Спустя 14 сут у больной появились гиперемия и отек мягких тканей в подмышечной области с обеих сторон
(рис. 2, см. на вклейке). При этом сохранялась повышенная концентрация пресепсина плазмы до 1025 пг/мл, сывороточная концентрация прокальцитонина снизилась до 7,9 нг/мл, С-РБ - до 36,8 мг/л. Ситуация была расценена как присоединение грамположительной инфекции мягких тканей. К антибактериальной терапии был добавлен дапто-мицин в дозе 500 мг/сут.
Состояние больной улучшилось: нормализовалась температура тела, полностью регрессировали воспалительные изменения в легких (рис. 3, см. на вклейке), исчезли проявления инфекции мягких тканей. Синегнойная палочка прекратила выделяться из крови спустя 23 сут, но на 28-е сутки концентрации воспалительных маркеров в крови оставались все еще повышенными: прокальцитонин 3,4 нг/мл, С-РБ 47 мг/л, пресепсин 3012 пг/мл. Спустя 57 сут после развития септического шока прекращена ИВЛ, а через 1 нед больную перевели из реанимационного отделения в отделение гематологии для дальнейшего лечения острого лейкоза. По данным исследования костного мозга, выполненного в это время, констатирована ремиссия острого лейкоза. В последующем ей было проведено еще несколько курсов противоопухолевой ХТ. 09.01.2015 больной успешно выполнили трансплантацию аллогенного костного мозга от неродственного донора, и она была выписана из стационара домой.
Обсуждение
Описанный первый опыт применения ММСК у больной с септическим шоком оказался удачным. В то же время в ФГБУ ГНЦ (Москва) и раньше наблюдались больные гемобластозами, которых лечили ММСК. Терапию ММСК уже в течение нескольких лет используют в ФГБУ ГНЦ (Москва) у больных после алло-ТГСК для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» [29, 30]. В клинических исследованиях была доказана их безопасность и эффективность для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» [29, 30]. С этой целью ММСК вводят внутривенно в количестве 1 • 106 на 1 кг массы тела больного в момент восстановления костно-мозгового кроветворения после трансплантации и повышения количества лейкоцитов в периферической крови больного более Ъ109/л [30], т. е. уже вне миелотоксического агранулоцитоза. Ранее мы описывали случай успешного применения ММСК при сепсисе у больного после трансплантации аллогенного костного мозга [31]. В этом наблюдении [31] у больного острым лейкозом на фоне миелотоксического агра-нулоцитоза развились тяжелые инфекционные осложнения: двусторонняя субтотальная плевропневмония синегнойной этиологии с формированием кавернозной полости, инвазивный аспергиллез легких, тяжелый синегнойный сепсис. Несмотря на проводимую адекватную противомикробную терапию, у больного сохранялась фебрильная лихорадка, тяжелый сепсис, двусторонняя пневмония. После восстановления показателей гемограммы на фоне персистирующих инфекционных осложнений и проводимой противомикробной терапии больному были внутривенно введены ММСК в дозе 1 • 106/кг массы тела. После введения ММСК у больного отмечалась положительная динамика в течении двусторонней пневмонии, регрессия других инфекционных осложнений.
Настоящее клиническое наблюдение - первое описание успешного применения ММСК для лечения именно септического шока и, в частности, у больных в
состоянии агранулоцитоза. Введение ММСК в 1-е сутки септического шока позволило добиться быстрой стабилизации гемодинамических показателей, прекратить введение вазопрессорных препаратов. В то же время создается впечатление, что лечение с помощью ММСК, позволяя быстро вывести больного из состояния шока, стабилизировать АД и прекратить терапию вазопрессо-рами и инотропами, не влияет на дальнейшее течение полиорганной дисфункции, обусловленной сепсисом. Для окончательных выводов необходимы наблюдения за большим числом больных, сопоставление результатов лечения с применением и без применения ММСК, что и планируется сделать в рандомизированном исследовании RuMCeSS.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]
1. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: Авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2009.
[Klyasova G. A. Infections in hemoblastoses hematopoiesis depression: clinical features, diagnosis and treatment. Dis. Moscow; 2009]. (in Russian)
2. Городецкий В.М., Галстян Г.М., Шулутко Е.М., Кесель-ман С.А., Алексанян М.Ж. Реанимационная служба в гематологической практике - 20 лет работы. Гематология и трансфузиология. 2008; 5: 16-20.
[Gorodetskiy V.M., Galstyan G.M., Shulutko E.M., Keselman S.A., Aleksanyan M.Zh. Intensive care service in clinical hematology: 20 years of work. Gematologiya i transfuziologiya. 2008; 5: 16-20]. (in Russian)
3. Namendys-Silva S.A., González-Herrera M.O., García-Guillén F.J., Texcocano-Becerra J., Herrera-Gómez A. Outcome of critically ill patients with hematological malignancies. Ann. Hematol. 2013; 92(5): 699-705. doi: 10.1007/ s00277-013-1675-7.
4. Togel F., Hu Z., Weiss K., Isaac J., Lange C., Westenfelder C. Administered mesenchymal stem cells protect against isch-emic acute renal failure through differentiation-independent mechanisms. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2005; 289(1): F31-42.
5. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., Annane D., Gerlach H., Opal S.M., et al.; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including The Pediatric Subgroup. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013; 39(2): 165-228. doi: 10.1007/s00134-012-2769-8.
6. Caplan A. I. Mesenchymal stem cells. J. Orthop. Res. 1991; 9(5): 641-50.
7. Friedenstein A.J., Petrakova K.V., Kurolesova A.I., Frolova G.P. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation. 1968; 6(2): 230-47.
8. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D., et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006; 8(4): 315-7.
9. Horwitz E.M., Le Blanc K., Dominici M., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F.C., et al.; International Society for Cellular Therapy Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2005; 7(5): 393-5.
10. LeeR.H.,PulinA.A.,SeoMJ.,KotaDJ.,YlostaloJ.,LarsonB.L., et al. Intravenous hMSCs improve myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete
the anti-inflammatory protein TSG-6. Cell Stem Cell. 2009; 5(1): 54-63. doi: 10.1016/j.stem.2009.05.003.
11. Miyahara Y., Nagaya N., Kataoka M., Yanagawa B., Tana-ka K., Hao H., et al. Monolayered mesenchymal stem cells repair scarred myocardium after myocardial infarction. Nat. Med. 2006; 12(4): 459-65.
12. Lee R.H., Seo M.J., Reger R.L., Spees J.L., Pulin A.A., Olson S.D., Prockop D.J. Multipotent stromal cells from human marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal glomeruli in diabetic NOD/scid mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103(46): 17438-43.
13. Parekkadan B., van Poll D., Suganuma K., Carter E.A., Berthiaume F., Tilles A.W., Yarmush M.L. Mesen chymal stem cell-derived molecules reverse fulminant hepatic failure. PLoS One. 2007; 2(9): e941.
14. Introna M., Rambaldi A. Mesenchymal stromal cells for prevention and treatment of graft-versus-host disease: successes and hurdles. Curr. Opin. Organ. Transplant. 2015; 20(1): 72-8.
15. Jones B.J., McTaggart S.J. Immunosuppression by mesenchymal stromal cells: from culture to clinic. Exp. Hematol. 2008; 36(6): 733-41.
16. Stagg J., Galipeau J. Mechanisms of immune modulation by mesenchymal stromal cells and clinical translation. Curr. Mol. Med. 2013; 13(5): 856-67.
17. Wannemuehler T. J., Manukyan M.C., Brewster B.D., Rouch J., Poynter J.A., Wang Y., Meldrum D.R. Advances in mesenchymal stem cell research in sepsis. J. Surg. Res. 2012; 173(1): 113-26.
18. Nemeth K., Leelahavanichkul A., Yuen P.S., Mayer B., Parmelee A., Doi K., et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E(2)-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production. Nat. Med. 2009; 15(1): 42-9.
19. Xu J., Woods C.R., Mora A.L., Joodi R., Brigham K.L., Iyer S., Rojas M. Prevention of endotoxin-induced systemic response by bone marrow-derived mesenchymal stem cells in mice. Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 2007; 293(1): L131-41.
20. Krasnodembskaya A., Song Y., Fang X., Gupta N., Serikov V., Lee J.W., Matthay M.A. Antibacterial effect of human mes-enchymal stem cells is mediated in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37. Stem Cells. 2010; 28(12): 2229-38. doi: 10.1002/stem.544.
21. Gupta N., Su X., Popov B., Lee J.W., Serikov V., Matthay M.A. Intrapulmonary delivery of bone marrow-derived mesenchy-mal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice. J. Immunol. 2007; 179(3): 1855-63.
22. Lee J.W., Fang X., Gupta N., Serikov V., Matthay M.A. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E. coli endotoxin-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009; 106(38): 16357-62. doi: 10.1073/pnas.0907996106.
23. Tayman C., Uckan D., Kilic E., Ulus A.T., Tonbul A., Murat Hirfanoglu I., et al. Mesenchymal stem cell therapy in nec-rotizing enterocolitis: a rat study. Pediatr. Res. 2011; 70(5): 489-94. doi: 10.1038/pr.2011.714.
24. Adult stem cell transplantation in severe blood poisining. NTR3495.
http://www.trialregister.n!/trialreg/admin/rctview.asp?TC=3495.
25. Suen C., Cheung L. The world's first in-human stem cell trial for septic shock: A bench-to-bedside journey in critical care from the perspective of Dr. Lauralyn McIntyre. University of Ottawa J. Med. 2013; 3(1): 8-10. http://www.ruor.uot-tawa.ca/bitstream/10393/30841/1/U0JM%20May%202013_ PDF%20version.pdf
26. Galstyan G.M., Parovichnikova E.N., Makarova P.M. Russian clinical trial of mesenchymal cells in patients with septic shock and severe neutropenia. http://www.trialdetails.com/ detail/NCT01849237/Russian-Clinical-Trial-of-Mesenchy-mal-Cells-in-Patients-With-Septic-Shock-and-Severe-Neu-tropenia
27. Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012. т. 2.
[Savchenko V.G., ed. Software treatment of the blood system diseases. Collection of diagnostic and treatment protocols for the blood system diseases. Moscow: Praktika; 2012. vol.2]. (in Russian)
28. Савченко В.Г., Дризе Н.И., Ольшанская Ю.В., Момотюк К.С., Свинарева Д.А., Шипунова И.Н. Основные свойства мезенхимных стромальных клеток из костного мозга доноров: поверхностные маркеры. Терапевтический архив. 2010; 7: 52-6.
[Savchenko VG., Drize N.I., Olshanskaya Yu.V., Momotyuk K.S., Svinareva D.A., Shipunova I.N. The main properties of mesenchymal stromal cells from bone marrow donors: surface markers. Terapevticheskij arhiv. 2010; 7: 52-6]. (in Russian)
29. Ringden O., Le Blanc K. Mesenchymal stem cells for treat-
ment of acute and chronic graft-versus-host disease, tissue toxicity and hemorrhages. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2011; 24(1): 65-72.
30. Савченко В.Г., Дризе Н.И., Кузьмина Л.А. Способ профилактики острой реакции трансплантат против хозяина после трансплантации аллогенного костного мозга. Патент на изобретение № 2454247, 2010 г. http://ru-patent. info/24/54/2454247.html
[Savchenko V.G., Drize N.I., Kuzmina L.A. A method for preventing acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. http://ru-patent.info/24/54/2454247. html]. (in Russian)
31. Галстян Г.М., Макарова П.М., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Покровская О.С. и др. Успешная трансплантация аллогенного костного мозга у больных с тяжелым грамотрицательным сепсисом и септическим шоком. Клиническая онкогематология. 2014; 2: 122-30.
[Galstyan G.M., Makarova P.M., Kuzmina L.A., Parovichnikova E.N., Klyasova G.A., Pokrovskaya O.S., et al. The success of allogeneic bone marrow transplantation in patients with severe gram negative sepsis and septic shock. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014; 2: 122-30]. (in Russian)
Поступила 28.09.15 Received 28.09.15
