CC BY
15
Применение моксонидина для коррекции артериальной гипертонии у женщин с климактерическим синдромом
В.И. Подзолков, Л.Г. Можарова, Ю.В. Хомицкая
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. Москва, Россия
Arterial hypertension in women with climacteric syndrome
V.I. Podzolkov, L.G. Mozharova, Yu.V. Khomitskaya I.M. Sechenov Moscow Medical Academy. Moscow, Russia
В связи с высокой частотой артериальной гипертензии (АГ) у женщин в постменопаузе этой проблеме в настоящее время уделяется повышенное внимание. Гормональная перестройка репродуктивной системы в перименопаузе приводит к нейроэндокринным нарушениям, которые предрасполагают к развитию АГ и предопределяют некоторые особенности ее течения. АГ у женщин в пери- и постменопаузе зачастую сопровождается климактерическими расстройствами и менопаузальным метаболическим синдромом, что обуславливает необходимость учета этих особенностей при подборе антигипертензивной терапии.
Одной из групп препаратов, применение которых патогенетически обосновано у данной группы пациенток, является агонисты имидазолиновых рецепторов.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, климактерический синдром, менопаузальный метаболический синдром, инсулинорезистентность, симпатикотония, агонисты имидазолиновых рецепторов.
Due to high prevalence of arterial hypertension (AH) in postmenopausal women, this problem has received much attention recently. Hormonal changes in perimenopause cause neuroendocrine disturbances, facilitating AH development and determining some AH features. In peri- and postmenopausal women, AH often combines with climacteric complaints and menopausal metabolic syndrome, that should be taken into account in antihypertensive therapy choice. One of pathogenetically appropriate medication groups is imidazoline receptor agonists.
Key words: Arterial hypertension, climacteric syndrome, menopausal metabolic syndrome, insulin resistance, sym-pathicotony, imidazoline receptor agonists, moxonidine.
Проблема артериальной гипертензии (АГ) у по- нической сердечной недостаточности у женщин [5,6]: жилых женщин приобретает все большую актуаль- САД > 140 мм рт.ст. ассоциируется с 2-кратным повы-ность, т.к. у более половины из них > 60 лет фиксирует- шением риска. Даже более низкие цифры — 120-140 ся стойкое повышение артериального давления (АД) мм рт.ст. предрасполагают к развитию диастолической [1]. При этом эффективность антигипертензивной дисфункции [7]. Эти данные заставляют относиться терапии у женщин с возрастом уменьшается с 20% до к пациенткам с АГ особенно внимательно, несмотря 8% после 50 лет, у мужчин она остается практически на большую значимость этого фактора риска (ФР) у неизменной — 4-7% на протяжении всей жизни [2]. мужчин [8].
Повышенное нормальное АД по сравнению с опти- До наступления менопаузы АГ в женской попу-
мальным увеличивает риск ишемической болезни ляции встречается реже; с утратой фертильности ее сердца (ИБС) у женщин в 4 раза, хорошо корректи- распространенность увеличивается и впоследствии руемая АГ — в 8 раз, плохо леченная АГ — в 19 раз [3]. превышает аналогичный показатель у мужчин-ровес-Женщины в 2 раза чаще умирают от инсультов, чем ников [9,10]. У женщин гормональная перестройка мужчины — 16% и 8%, соответственно, при равной репродуктивной системы с возрастом вызывает ряд распространенности церебральных сосудистых ка- изменений в различных органах и системах, пред-тастроф у представителей обоих полов, что связывают располагающих к развитию АГ. О взаимосвязи между с большей продолжительностью жизни и более высо- АГ и менопаузой появились публикации еще в 1947г ким уровнем систолического АД (САД) у женщин [4]. [11]. Хотя нет однозначного мнения о влиянии эст-
АГ — один из основных этиологических факторов хро- рогенов на уровень АД, в ряде работ было показано,
© Коллектив авторов, 2005 e-mail: [email protected]
что в постменопаузе наблюдается его повышение. При повторном анализе результатов Фремингемско-го исследования было выявлено более высокое САД после прекращения менструальной функции [12]. По некоторым данным, в группе постменопаузы по сравнению с пременопаузальной уровни САД и диастолического АД (ДАД) в среднем >на 5-7 и 2-5 мм рт.ст. соответственно [13]. В то же время существуют сведения об отсутствии достоверных различий между среднесуточными и дневными САД и ДАД у женщин до и после менопаузы при значительном уменьшении степени ночного снижения (НС) АД в последнем случае [14].
Выключение репродуктивной функции приводит к нейроэндокринным нарушениям, которые предопределяют некоторые особенности течения АГ в пери- и постменопаузе:
• дебют стойкого повышения АД приходится, как правило, на перименопаузу;
• гиперкинетический тип гемодинамики, характерный для АГ уженщин в пременопаузе, в постменопаузе сменяется гипокинетическим типом
[15];
• отмечаются повышенная чувствительность к хлориду натрия и существенный прирост общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) [16];
• повышенная реактивность сосудов на норадре-налин вызывает чрезмерный рост АД в ответ на психоэмоциональный стресс, а нарушение регуляции выброса катехоламинов определяет высокую вариабельность (Вар) АД в течение суток [17];
• АГ потенцирует клинику климактерического синдрома (КС);
• зачастую АГ сопровождается менопаузальным метаболическим синдромом (ММС);
• к характеристикам АГ в постменопаузе также относят быстрое развитие поражения органов-мишеней (ПОМ) и большую частоту осложнений [18].
В основе патогенеза АГ, возникающей в периме-нопаузе, лежит гипоэстрогения, которая приводит к развитию ММС и сопровождается повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса. Угасанию репродуктивной функции сопутствует комплексная вегетативно-гормонально-гуморальная перестройка. Инволютив-ные изменения в гипоталамусе нарушают синтез и выброс нейропептидов — люлиберина, тиреолибе-рина, кортиколиберина и др., которые участвуют в регуляции секреции тропных гормонов гипофиза, деятельности сердечно-сосудистой и респираторной систем, а также в формировании эмоциональноповеденческих реакций. Это может способствовать развитию КС, представляющего собой симптомо-комплекс, осложняющий естественное течение пери- и постменопаузы.
Все симптомы КС делятся на три группы: вегетативно-сосудистые, психоэмоциональные и обменно-эндокринные. К вегетативно-сосудистым симптомам относят приливы жара к голове, верхним конечностям, верхней половине туловища и повышенную потливость, а также тахикардию, головокружение, головную боль, симпатоадреналовые и ва-гоинсулярные кризы. Приливы — один из наиболее известных признаков КС. Их возникновение связывают со значительным повышением частоты и амплитуды секреции гонадолиберина. Не исключено, что усиление выделения гонадолиберина не вызывает приливов, а лишь является одним из симптомов нарушения функции центральной нервной системы, приводящим к расстройствам терморегуляции. В качестве другой возможной причины рассматривают повышение тонуса норадренергических и дофами-нергических структур, вызывающее пароксизмальное расширение кожных сосудов и появление феномена прилива жара.
У пациенток с КС вегетативные реакции несвоевременны и неадекватны по своей выраженности предъявляемому раздражителю. Выделяют три типа реакций: симпатоадреналовые, вагоинсу-лярные, инертность обоих отделов вегетативной нервной системы (ВНС). Возникающий при КС дисбаланс двух звеньев ВНС утяжеляет течение АГ [19]. Гиперсимпатикотония приводит к повышению АД, а также способствует развитию и прогрессированию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), ремоделированию сердца и сосудов, аритмиям и нарушению почечной перфузии [20].
Психоэмоциональные расстройства занимают важное место в клинической картине КС. Основными их проявлениями являются аффективные сдвиги с эмоциональной лабильностью, повышение раздражительности и тревожности, учащение эпизодов пониженного настроения и подавленности, выраженные колебания психической активности, работоспособности и влечений, сенестопатические нарушения. Эти признаки астенизации нервной системы некоторые авторы считают следствием гипоталами-ческих нарушений. Вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства существенно снижают качество жизни (КЖ) пациенток в климактерическом периоде и зачастую становятся основной причиной обращения к врачу [19].
АГ рассматривают как одно из важнейших проявлений ММС, развивающегося в рамках обменно-эндокринных расстройств в постменопаузе. Другими его элементами являются инсулинорезис-тентность (ИР), гиперинсулинемия (ГИ), дислипи-демия, повышение факторов тромбообразования, абдоминальное ожирение (АО) [21]. Механизмы, объясняющие, каким образом ИР вызывает атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы, сложны и многомерны. ГИ — ранний маркер ИР, является изолированным ФР ИБС [22].
Атерогенное действие инсулина связано с его способностью стимулировать синтез липидов и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) в стенке артерий. Его уровень коррелирует с содержанием липидов в моноцитах крови и их адгезивной способностью. При ГИ переполненные липидами моноциты могут прикрепляться даже к неповрежденной сосудистой стенке, вызывая нарушение целостности эндотелия, что приводит к еще большей активации атерогенеза [23]. С другой стороны, атеросклероз может быть следствием иных метаболических нарушений, сопутствующих ГИ [24].
Исследования показали, что значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани (по данным компьютерной томографии соответствующее площади 130 см2), как правило, сочетается с метаболическими нарушениями [25]. Установлено, что именно АО (висцеральное), в отличие от гино-идного (периферического), связано с повышенным риском ИБС [26]. В то же время известно, что зависимость величины АД от веса у женщин выражена в большей степени, чем у мужчин [9]. Развитие АО в постменопаузе обусловлено снижением активности липопротеинлипазы в жировой ткани бедренно-ягодичной области при одновременном ее повышении в адбоминальных и висцеральных адипоцитах. Уменьшение скорости обменных процессов, относительная гиперандрогения, усиленная глюкокортикоидная стимуляция, падение уровня гормона роста, гипер-симпатикотония, наблюдающиеся при угасании репродуктивной функции у женщин, также вызывают прибавку в весе [26].
Наличие АО само по себе усугубляет течение ММС. Это обусловлено морфологическими и функциональными особенностями висцеральной жировой ткани, которая характеризуется высокой плотностью в-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкой концентрацией а^-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Перечисленные выше особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую — к антилиполитическим эффектам инсулина, особенно в постпрандиальном периоде, что приводит к поступлению большого количества свободных жирных кислот (СЖК) в портальную систему и печень, где они используются в качестве субстрата для синтеза триглицеридов (ТГ) и стимулируют глюконеогенез. СЖК активируют секрецию инсулина поджелудочной железой, уменьшают его печеночный клиренс и чувствительность к нему периферических тканей, тем самым внося свой вклад в прогрессирование ГИ; они снижают связывание инсулина с рецепторами и тормозят поглощение и утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии [22,24]. Вероятно, у лиц с ожирением гипертензивное действие может оказывать и лептин, стимулирующий симпатическое звено ВНС.
ИР — важнейшее звено в патогенезе АГ. ГИ приводит к парадоксальной вазоконстрикции и увеличению минутного объема кровотока в результате стимуляции симпатического отдела ВНС. Т.к. инсулин участвует в регуляции ряда механизмов трансмембранного транспорта, его избыток повышает концентрацию ионов натрия и кальция в цитоплазме ГМК артериол, что сопровождается повышением их чувствительности к прессорному влиянию норадренали-на и ангиотензина. Инсулин увеличивает реабсорбцию ионов натрия в почках, способствуя задержке внеклеточной жидкости, и усиливает пролиферацию ГМК артериол, вызывая сужение их просвета [27,28]. Установлено, что при ИР уменьшается высвобождение оксида азота (N0), вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ, нарушаются процессы эндотелий-зависимой вазодилатации; СЖК угнетают активность N0-синтетазы [24]. Таким образом, ММС представляет собой сложный патогенетический комплекс, одним из элементов которого является АГ.
Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться в виде ММС при отсутствии сопутствующих ФР: избыточного калорийного питания и гиподинамии [35], поэтому модификация образа жизни, включающая повышение физической активности (ФА) и соблюдение диеты с ограничением потребления насыщенных жиров и увеличением в рационе доли моно- и полиненасыщенных жиров и грубой клетчатки, является основой профилактики и лечения ММС. Необходимость борьбы с избыточным весом подтверждается результатами исследования по выявлению связи между массой тела (МТ) и смертностью, в котором участвовали 43457 никогда не куривших белых американских женщин в возрасте 40-64 лет. После 12-летнего периода наблюдения было обнаружено, что снижение МТ всего на 5-10% (от 0,5 до 9,0 кг) с последующим длительным ее подержанием сокращают смертность и заболеваемость: общая смертность уменьшалась на 20%, от сердечнососудистых заболеваний — на 9% [29]. Эффективными мероприятиями являются ограничение потребления алкоголя, поваренной соли и отказ от курения.
В настоящее время существует широкий спектр лекарственных средств, используемых для лечения АГ. Современные рекомендации по назначению антигипертензивной терапии разработаны без учета половых особенностей пациентов. Однако при медикаментозной коррекции АД у женщин в пери-и постменопаузе врачи сталкиваются с рядом проблем, связанных с особенностями этого состояния. О возможностях использования различных классов антигипертензивных препаратов у женщин в постменопаузе можно судить, исходя из патогенетической обоснованности их применения.
К характерным особенностям развития климактерической АГ относятся активация ренин-ан-
гиотензин-альдостероновой системы и симпатико-тония, приводящие к вазоконстрикции и задержке жидкости, а также сопутствующие нарушения углеводного и липидного обменов. В связи с этим некоторые авторы наиболее оправданным считают использование в данной ситуации препаратов, оказывающих натрийуретический и вазодилатирующий эффекты. Таким характеристикам в полной мере соответствуют ингибиторы ангиотензин-превращаю-щего фермента (ИАПФ), длительное лечение которыми оказывает выраженное антигипертензивное действие, не усугубляя метаболических расстройств и почти не вызывая побочных реакций у женщин в постменопаузе. Эффективность ИАПФ в лечении АГ у женщин в пери- и постменопаузе подтверждена в ходе крупного, многоцентрового исследования MADAM (Moexipril as Antihypertensive Drug After Menopause) [30,31].
Известно, что отсутствие циклических менструальных кровотечений создает условия для задержки жидкости в организме [32], следовательно, АГ в постменопаузе носит объем-зависимый характер, что и предопределяет целесообразность назначения в этом случае диуретиков. Учитывая наличие сопутствующего ММС, они должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обменов. Этим требованиям отвечает индапамид ре-тард, продемонстрировавший хороший антигипер-тензивный эффект у женщин с АГ после гистерэктомии с сохранением яичников [33].
Гиперсимпатикотония в климактерическом периоде [21] — веская причина для использования ß-адреноблокаторов, однако ММС лимитирует их применение. Женщинам в постменопаузе должны назначаться только высокоселективные препараты новой генерации, не оказывающие негативного воздействия на липидный и углеводный обмены.
Метаболическая инертность антагонистов кальция [34] позволяет применять их для лечения АГ в постменопаузе. Исключение составляют препараты дигидропиридинового ряда, потенцирующие проявления КС за счет повышения активности симпатического отдела ВНС.
Современные руководства рекомендуют использовать клонидин и другие препараты центрального действия для устранения вегетативного компонента КС, в частности приливов. Однако большое число побочных эффектов центральных агонистов ß2-адренорецепторов первых поколений делает их неприемлемыми для систематического лечения больных с климактерической АГ.
Принимая во внимание расстройство регуляции симпатического звена ВНС и метаболические нарушения у женщин в постменопаузе, вполне обоснованным выглядит повышенный интерес исследователей к относительно новой группе антигипертен-зивных препаратов — агонистам имидазолиновых рецепторов (АИР) и одному из их представителей —
моксонидину (Физиотенз®, Солвей Фарма, Германия). Эти лекарственные средства воздействуют на центральные и периферические имидазолиновые рецепторы, снижая избыточную активность симпатического звена ВНС; они уменьшают высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников и норадреналина из окончаний симпатических нервов. Данные эффекты лежат в основе антиги-пертензивного действия и позволяют нивелировать большинство вегетососудистых и психоэмоциональных проявлений КС. При этом седативное влияние моксонидина гораздо мягче, чем у клонидина, что обусловлено слабым действием первого на а2-адре-норецепторы [35].
Антигипертензивная эффективность АИР сопоставима с таковой у препаратов основных классов: ИАПФ, диуретиков, в-адреноблокаторов и блокато-ров кальциевых каналов [36-38]. Для женщин с АГ в пери- и постменопаузе важно, что снижение АД под действием моксонидина происходит преимущественно за счет сосудорасширяющего эффекта и уменьшения ОПСС [39,40], т.к. из-за снижения продукции эстрогенов у этих пациенток развивается вазоконстрикция. Некоторые авторы отмечают положительное влияние препарата на состояние и функцию эндотелия [41]. Есть данные о снижении потребности в поваренной соли и жидкости у крыс при применении моксонидина, что может вносить определенный вклад в его системное антигипертен-зивное действие [42]. В экспериментах на животных препарат оказывал дозозависимый диуретический эффект, однако его клиническая значимость в настоящее время окончательно не установлена [43].
В последние годы большинство исследователей к основным показаниям для назначения моксо-нидина относят сочетание АГ и ожирения, нарушения липидного и углеводного обменов, включая сахарный диабет 2 типа (СД-2), что особенно важно для больных с климактерической АГ, зачастую сопровождаемой ММС и требующей особого терапевтического подхода. Положительное действие препарата проявляется снижением концентрации общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой плотности, ТГ и мочевой кислоты плазмы крови, а также увеличением чувствительности к инсулину, снижением толерантности к глюкозе [44-46]. Эти эффекты моксо-нидина связывают с устранением вазоконстрикции и возможным воздействием на 11-рецепторы, расположенные в вентромедиальной области гипоталамуса. Помимо прочих локализаций имидазолиновые рецепторы расположены на мембранах адипоцитов, что является одним из объяснений благоприятных эффектов моксонидина на метаболизм липидов. На основании экспериментальных данных обсуждается возможность влияния препарата на клеточные эффекты инсулина с улучшением транспорта глюкозы и повышением экспрессии инсулиновых рецепторов [47]. Имеются данные о благоприятном влиянии мок-
сонидина на систему коагуляции, в частности препарат вызывает достоверное снижение агрегационной способности тромбоцитов [48], что, несомненно, делает использование препарата еще более привлекательным у пациенток с гипоэстрогенией и ММС.
В результате мета-анализа получены данные о способности моксонидина вызывать регрессию ГЛЖ [49]. В работах последнего времени было доказано, что препарат уменьшает конечный систолический и диастолический размеры ЛЖ, что связывают со снижением в плазме уровня предсердного натрийуретического фактора [50]. Моксонидин снижает уровень микроальбуминурии [42,51] и в малых дозах может замедлить развитие гломерулосклероза [52]. Эти свойства моксонидина особенно важны для женщин с АГ в пери- и постменопаузе, если учесть быстрое прогрессирование у них ПОМ.
В отличие от препаратов центрального действия старой генерации, в частности клонидина, моксонидин не приводит к развитию толерантности при длительном применении и синдрома отмены в случае прекращения приема [53].
В проведенном исследовании у женщин, больных АГ в сочетании с КС (32 участницы), на фоне терапии моксонидином в 87,5% случаев отмечалась
Литература
1. Calhoun DF, Oparil S. The sexual dimorphism of high blood pressure. Cardiol Rev 1998; 6(6): 356-63.
2. ПервыйДоклад экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Клиническая фармакология и терапия 2000; 9(3): 5-30.
3. Nanchahal K, Ashton WD, Wood DA. Association between blood pressure, the treatment of hypertension, and cardiovascular rise factots in women. J Hypertens 2000; 18: 833-41.
4. Manolio TA, Kronmal RA, Burke GL, et al. Short-term predictors of incident stroke in older adults. The Cardiovascular Health study. Stroke 1996; 27(9): 1479-86.
5. Silber DH. Heart Failure in Women. Current Women’s Health Reports 2003; 3: 104-9.
6. Ghali JK, Pina IL, Gottlieb SS, et al. Metoprolol CR/XL in Female Patients With Heart Failure: Analysis of the Experience in Metoprolol Extended-Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF). Circulation 2002; 105: 1585-91.
7. Bibbins-Domingo K, Lin F, Vittinghoff E, et al. Predictors ofheart failure among women with coronary disease. Circulation 2004; 110(11): 1424-30.
8. Stangl V, Baumann G, Stangl K. Coronary atherogenic risk factors in women. Eur Heart J 2002; 23: 1738-52.
9. August P, Oparil S. Hypertension in Women. J Clin Endocrin Metab 1999; 84(6): 1862-6.
10. The therapeutic challenge in postmenopausal hypertension. ed. by A.Pines. Berlin, New York: de Greuter 2000; 52 p.
11. Taylor RD, Corconre AC, Page I. Menopausal hypertension: a critical study. Am J Med Sci 1947; 213: 475-6.
12. Posner BM, Cupples LA, Miller DR, et al. Diet, menopause and serum cholesterol levelsin women: the Framinham Study. Am Heart J 1993; 125: 483-9.
положительная динамика КЖ, при этом статистически значимыми были изменения симптомов, связанных с болевым восприятием, энергичностью, эмоциональным состоянием, качеством ночного сна и ФА. Антигипертензивная эффективность препарата проявлялась в снижении не только величин, Вар и индекса времени САД и ДАД, но также и в нормализации суточного профиля АД и уменьшении скорости утреннего подъема АД. Циркадианные параметры АД определяются активностью парасимпатического звена ВНС [54], следовательно, их коррекция при приеме моксонидина свидетельствует о способности препарата восстанавливать баланс ВНС. На фоне терапии моксонидином была отмечена тенденция к снижению в плазме крови содержания ОХС и увеличению липопротеинов высокой плотности, уровень мочевой кислоты не изменился [55].
Таким образом, моксонидин помимо антиги-пертензивного действия оказывает позитивное влияние на метаболические показатели. Несомненным преимуществом применения АИР перед другими группами препаратов у женщин в пери- и постменопаузе является улучшение КЖ за счет коррекции вегетативно-сосудистых и психоэмоциональных проявлений КС.
13. Staessen J, Ginocchio G, Thijs L, Fagard R. Conventional and ambulatory blood pressure and menopause in a prospective population study. J Hum Hupertens 1997; 11: 507-14.
14. Schillaci G, Verdecchia P, Borgioni C, et al. Early cardiac changes after menopause. Hupertension 1998; 32: 764-9.
15. Брагина А.Е. Роль дифференцированной заместительной гормональной терапии в лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе. Автореф дите канд мед наук. Москва 2000.
16. Баранова Е.И. Гипертоническая болезнь у женщин в пост-менопузе; особенности клинических проявлений, патогенеза и лечения. Автореф дисс докт мед наук. Санкт-Петер-бург1998.
17. Sung BH, Ching M, Izzo JL, et al. Estrogen improves abnormal norepinephrine-induced vasoconstriction in postmenopausal women. J Hypertens 1999; 17(4): 523-8.
18. Изможерова Н.В. Артериальная гипертензия в перименопа-узе: тактика амбулаторного ведения. Здравоохранение Урала 2002; 11: 27-31.
19. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. Москва. Медицинское информационное агентство 1998; 592 с.
20. Rahn KH, Barenbrock M, Hausborg M. The sympathetic nervous system in the pathogenesis ofhypertension. J Hypertens 1999; 17(Suppl. 3): S11-4.
21. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечнососудистую систему. Cons med. Экстравыпуск 2002; 3-6.
22. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996; 334: 952-7.
23. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. РМЖ 2001; 9(2): 67-71.
24. Granberry MC, Fonseca VA. The insulin resistance syndrome. South Med J 1999; 92(1): 2-14.
25. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ. 2001; 9(2): 56-61.
26. Talbott E, Guzick D, Clerici A, et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 821-6.
27. Hypertension & diabetes. Vol.1. ed. by C.E.Mogensen. London: Lippincott Williams & Wilkins 2002; 88 p.
28. Kaplan NM. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch Intern Med 1989; 149: 1514-20.
29. Williamson DF, Pamuk E, Thun M, et al. Prospective study ofinten-tional weight loss and mortality in never-smoking overweight US white women aged 40-64 years. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41.
30. Blacher J, Raison J, Amah G, et al. Increased arterial distensibil-ity in postmenopausal hypertensive women with and without hormone replacement therapy after acute administrasion of the ACE inhibitor moexipril. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12(4): 409-14.
31. Brogden RN, Wiseman LR. Moexipril. A review of its use in the management of essential hypertension. Drugs 1998; 55(6): 845-60.
32. Дзяк Г.В., Крыжановская Н.К. Влияние индапамида-SR на показатели суточного амбулаторного мониторирования артериального давления у женщин с артериальной гипертензией и ожирением на фоне хирургической менопаузы. Укр кардиолог ж 2002; 5: 42-4.
33. Подзолков В.И., Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. Индапамид ретард в лечении артериальной гипертензии у женщин после гистерэктомии с сохранением яичников. Кардиология 2004: 44(6): 40-3.
34. Михайлов А.А. Индивидуальное лечение неосложненной артериальной гипертонии при наличии сочетанной патологии. РМЖ 2003; 11(8): 441-5.
35. Hamilton CA. Chemrstry, mode of action and experimental pharmacology of moxonidine. In: The putative I1-imidazolineRecep-tor Agonist Moxonidine. eds. B. van Zwieten et al. 2nd Edition. London: Roy Soc Med 1996; 7-30.
36. Kppers HE, J ger BA, Luszick JH, et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hypertension. J Hy-pertens 1997; 17: 93-7.
37. Frei M, K ster L, Gardosch von Krosigk P, et al. Moxonidine and hydrochlortiazide in combination: a synergistic antihypertnsive effect. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24(Suppl.1): 25-8.
38. Jacob S, Klimm HJ, Rett K, et al. Effects of moxonidine vs. metoprolol on blood pressure and metabolic control in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112(6): 315-22.
39. Боченков Ю.В. Роль имидазолиновых рецепторов в регуляции артериального давления у больных гипертонической болезнью и возможности фармакотерапии: Автореф .a^c канд мед наук. Москва 1999.
40. Kaan EC, Bruckner R, Frohly P, et al. Effects of agmatine and moxonidine on glucose metabolism: An integrated approach towards pathophysiological mechanisms in cardiovascular metabolic disorders. J Cardiovasc Risk Factors 1995; 5(Suppl.1): 19-27.
41. Krespi PG, Makris TK, Hatzizacharias AN, et al. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor—1 levels in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12: 463-7.
42. Moreira TS, Takakura AC, Menani JV, et al. Central blockade of nitric oxide synthesis reduces moxonidine-induced hypotension. Br J Pharmacol 2004; 142(4): 765-71.
43. Menani JY, Sato MA, Haikel L, et al. Central moxonidine on water and NaCl intake. Brain Res Bull 1999; 49: 273-9.
44. ^mah В, Hofferber E, StenzelW. General pharmacology ofnovel centrally acting anti-hypertensive agent moxonidine. Arzneim Forsch 1998; 39(10): 1426-34.
45. Lumb PJ, McMahon Z, Chik G, Wierzbicki AS. Effect ofmoxoni-dine on lipid subfractions in patients with hypertension. Int J Clin Pract 2004; 58(5): 465-8.
46. Kaaja R, Manhem K, Tuomilehto J. Treatment of postmenopausal hypertension with moxonidine, a selective imidazoline receptor agonist. Int J Clin Pract Suppl 2004; 139: 26-32.
47. Friedman JE, Ishizuka T, Liu S, et al. Anti-hyperglycemic activity ofmoxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats. Blood Pressure 1998; 10(Suppl. 3): 32-9.
48. Pinthong D, Songsermsakul P, Rattanachamnong P, Kendall DA. The effects of imidazoline agents on the aggregation of human platelets. J Pharm Pharmacol 2004; 56(2): 213-20.
49. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95-110.
50. Mukaddam-Daher S, Gutkowska J. Imidazoline receptors in the heart: a novel target and a novel mechanism of action that involves atrial natriuretic peptides. Braz J Med Biol Res 2004; 37(8): 1239-45.
51. Strojek K, Grzeszczak W, Gorska J, et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by sympaticoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 602-5.
52. Amman K, Rump LC, Simonavicience A, et al. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomised rats. J Am Soc Nephrol 2000;1:1469-78.
53. Минушкина Л. О., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике. Фарматека 2002; 7-8: 42-7.
54. Guidelines for Counseling Women on the Management of Menopause. Jacobs Institute ofWomen’s Health Expert Panel on Menopause in Collaboration with The National Committee for Quality Assurance, The American College of Obstetricians and Gynecologists, and The North American Menopause Society, February 2000. Available from www.jiwh.org.
55. Подзолков В.И., БрагинаА.Е., Маколкин В.И. Патогенетическая роль моксонидина прилечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе. Кардиология 2002; 11: 32-5.
Поступила 06/10-2005
