CC BY
29
■ И I II II
■тп
Новости клеточных технологий
Применение модифицированных нейральных стволовых клеток приводит к эрадикации метастатической нейробластомы в эксперименте
Нейральные стволовые клетки (НСК), локализующиеся в определённых областях как развивающегося, так и головно го мозга взрослого млекопитающих, обладают способностью к самообновлению и дифференцировке во все основные типы клеток нервных тканей - глиальные и нейроны. Инте ресным и неизученным свойством НСК является выраженный патотропизм - способность к миграции в патологический очаг [1]. Благодаря такой миграционной способности НСК могут использоваться не только для заместительной клеточной терапии нейродегенеративных заболеваний, но и для специ фической доставки терапевтических молекул в центральную нервную систему. Последний подход был применён несколь кими научными группами в экспериментах по лечению нейро опухолей [2 4].
Группа Aboody А. сообщает об успешном применении НСК для лечения метастатической нейробластомы в новом онлайн журнале PloS ONE. Нейробластома является одной из частых детских экстракраниальных солидных опухолей с частотой рецидивов и метастазирования до 80%. Авторы работы использовали свойство патотропизма НСК для дос тавки терапевтической конструкции к метастазам челове ческой нейробластомы в мышиной модели.
Исследователи использовали иммортализованную кле точную линию Hf31.F3.C1, выделенную из фетального сред него мозга человека [5] в качестве вектора для доставки специфического фермента, секреция которого активирует противоопухолевый препарат СРТ 11. Авторы предположи ли, что уникальная миграционная активность клеток линии НСК, несущих генетическую конструкцию, сможет специфи чески повысить концентрацию препарата в метастатичес ком очаге. Мышам с моделью диссеминированной метаста тической нейробластомы последовательно внутривенно вводили генетически модифицированные НСК, а затем подвергали лечению препаратом СРТ 11.
Различными методами исследователи показали, что НСК, несущие про активационный фермент, были способны к быстрой и специфической миграции в области метастазов и локально активировали СТР 11. Авторы наблюдали ис чезновение метастазов и 100% выживание мышей в тече ние полугода от момента начала лечения, по сравнению с
контрольной группой (только введение СТР 11 без НСК), где наблюдалась лишь 50% я выживаемость в те же сроки. Мыши, не получавшие лечения, подвергались эвтаназии (в среднем через 3 месяца со дня введения опухолевых клеток) в связи с распространением метастазов и истощением.
Таким образом, введение НСК, несущих терапевтичес кие молекулы с противоопухолевым препаратом, приводит к эрадикации метастазов нейробластомы вне зависимости от их локализации. Исследование показывает, что метод может оказаться эффективным и у пациентов с множественными метастазами, резистентными к химио и лучевой терапии. Результаты работы многообещающие, а протокол предлага емый авторами, возможно, будет испытываться на пациентах с метастазами солидных опухолей, поэтому является прекли ническим. Эта работа предполагает, что схожая методология может быть применима для лечения других метастатических и химио резистентных опухолей. Так, в других эксперименталь нах исследованиях, эксплуатирующих свойство патотропиз ма взрослых стволовых клеток, была показана эффектив ность мезенхимальных стромальных клеток костного мозга для лечения метастазов рака молочной железы [6].
Важным моментом в разработке таких протоколов яв ляется исключение токсичности противоопухолевых препа ратов для здоровых тканей, поскольку модифицированные клетки могут мигрировать не только в «опухолевые очаги». В настоящей работе показано, что подавляющее количество введённых НСК мигрирует и накапливается селективно в метастатических очагах и только единичные клетки обна ружены в ряде нормальных тканей. НСК как переносчики терапевтических молекул могут иметь явное преимущество перед другими взрослыми стволовыми клетками. Так, если для мезенхимальных стромальных и других клеток костного мозга была показана их инкорпорация в строму опухоли, репликация in vivo и усиление ангиогенеза [7, 8], то клетки линии HB1.F3.C1 не делятся in vivo и подвергаются апопто зу в нормальных тканях [3, 9]. Поэтому будущие исследо вания в онкологии, основанные на патотропизме взрослых стволовых клеток, будут также направлены на поиск опта мального вида клеток - переносчиков терапевтических молекул.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Muller F.J., Snyder E.Y., Loring J.F. One therapy: Can neural stem cells deliver? Nat. Rev. Neurosci. 2006; 7: 75 84.
2. Benedetti S., Pirola B., Polio B. et al. Gene therapy of experimental brain tumors using neural progenitor cells. Nat. Med. 2000; 6:447 50.
3. Aboody K.S., Brown A., Rainov N.G. et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: Evidence from intracranial gliomas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 12846 51.
4. Brown A.B., Yang W., Schmidt N.O. et al. Intravascular delivery of neural stem cell lines to target intracranial and extracranial tumors of neural and non neural origin. Hum. Gene Ther. 2003; 14: 1777 85.
5. Kim S.U., Nakagawa E., Hatori K. et al. Production of immortalized human neural crest stem cells. Methods Mol. Biol. 2002; 198: 55 65.
6. Studeny М., Marini F.C., Dembinski J.L. et al. Mesenchymal stem cells: potential precursors for tumor stroma and targeted delivery vehicles for anticancer agents. J. Natl. Cancer Inst. 2004; 96: 1593 603.
7. Hung S.C., Deng W.P., Yang W.K. et al. Mesenchymal stem cell targeting of microscopic tumors and tumor stroma development monitored by noninvasive in vivo positron emission tomography imaging. Clin. Cancer Res. 2005; 11: 7749 56.
8. Qrimo A., Gupta P.B., Sgroi D.C. et al. Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF 1 /CXCL12 secretion. Cell 2005; 121: 335 48.
9. Meng X.L., Shen J.S., Ohashi T. et al. Brain transplantation of genetically engineered human neural stem cells globally corrects brain lesions in the mucopolysaccharidosis type VII mouse. J. Neurosci. Res. 2003; 74: 266 77.
Подготовил A.B. Берсенев По материалам: PloS ONE 1(1): e23. doi:10.1371/journal.pone.0000023
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том II, hl< 1, 2007
