CC BY
106
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА (БЕТАЛОК ЗОК) У ПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: СОЦИАЛЬНЫЕ И ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ, РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
М. В. Сура
Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва
В настоящей статье приведен обзор литературных данных о клинической и экономической целесообразности применения селективного Ь1-адреноблокатора — метопролола сукцината (Бета-лож ЗОК) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Метопролол как представитель b-адреноблокаторов в крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях доказал высокую эффективность у больных с артериальной гипертонией (MAPHY), сердечной недостаточностью (MERIT-HF), ишемической болезнью сердца (Goteborg Metoprolol Trial, Stockholm Metoprolol Trial). Только для лекарственной формы метопролола сукцинат CR/XL (с контролируемым высвобождением активного вещества — Беталок ЗОК) доказана эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и снижении смертности при хронической сердечной недостаточности, а также ан-тиатерогенная активность. Зарубежное модельное клинико-эко-номическое исследование показало, что метопролола сукцинат является наиболее экономически целесообразной альтернативой терапии пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с бисопрололом и карведилолом. В отечественном клинико-эконо-мическом исследовании было показано, что затраты на 1 год сохраненной жизни в случае применения метопролола сукцината значительно меньше по сравнению с карведилолом (Дилатренд). Затраты на 1 спасенную жизнь пациента с тяжелой сердечной недостаточностью при применениии метопролола сукцината сравнимы с таковыми при применении бисопролола и значительно меньше по сравнению с карведилолом.
Ключевые слова: метопролола сукцинат СЯ/ХЬ, в-адреноблока-тор, сердечно-сосудистое заболевание, клиника-экономический анализ, хроническая сердечная недостаточность
Высокая медико-социальная значимость болезней системы кровообращения для современного общества определяется их большой распространенностью: именно этот класс болезней занимает ведущие места в структуре общй и преждевременной смертности и инвалидности.
Продолжается увеличение доли болезней системы кровообращения в общей структуре заболеваемости с временной утратой трудоспособности. Сложившаяся ситуация определяет необходимость проведения как широкомасштабных профилактических мероприятий, так и совре-
менной, эффективной, клинически и экономически адекватной фармакотерапии пациентов кардиологического профиля.
На сегодняшний день врач в своем арсенале имеет достаточный выбор высокоэффективных лекарственных средств терапии сердечно-сосудистых заболеваний — ингибиторы ангиотен-зин-превращающего фермента (АПФ), антагонисты кальция, нитраты, р-адреноблокаторы, диуретики и др.
В кардиологии по клинической значимости препараты группы р-адреноблокаторов занимают одно из главных мест. Завершившиеся к настоящему времени многоцентровые клинические испытания определили состояния, при которых назначение р-блокаторов достоверно способствует снижению заболеваемости и смертности. К таким состояниям относят артериальную гипертен-зию, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, аритмии, состояния после кар-диохирургических вмешательств [4, 8].
Согласно современным представлениям, предпочтение должно отдаваться кардиоселек-тивным р-блокаторам, не обладающим внутренней симпатомиметической активностью. Именно эти препараты, сохраняя все положительные свойства р-блокаторов, существенно реже дают побочные эффекты со стороны сосудов, бронхов, почек и поджелудочной железы и имеют меньший спектр противопоказаний [6, 8].
Одним из представителей селективных р-бло-каторов является метопролол. Его эффективность и безопасность в лечении основных сердечно-сосудистых заболеваний была доказана в крупных сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом при сердечной недостаточности доказана его эффективность только в отношении лекарственной формы с контролируемым высвобождением — метопро-лола сукцинат СБ/ХЬ (Беталок ЗОК). Кроме того, в отношении метопролола сукцината СБ/ХЬ доказан и антиатеросклеротический эффект.
Наличие на фармацевтическом рынке значительного количества р-блокаторов — атенолол, бисопролол, карведилол, небиволол и др., различающихся как по эффективности, так и по экономическим характеристикам, в сочетании с высокой распространенностью кардиоваскуляр-ной патологии в современном обществе и ростом ее экономического бремени обусловливают ак-
туальность обсуждения клинико-экономической целесообразности применения метопролола.
СОЦИАЛЬНОЕ И ЭКОНОМИЧЕСКОЕ
БРЕМЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ: ВОЗМОЖНОСТИ Э-БЛОКАТОРОВ
Сердечно-сосудистая патология в целом — главная причина смертности населения в мире, и распространенность ее колеблется от 33 % в Америке до 52 % в Европе [5]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), почти 1/3 случаев смерти в мире ежегодно происходит от сердечно-сосудистых заболеваний — около 17 млн случаев смерти в год. В большинстве развитых стран приняты национальные программы по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, что позволило Европе и США за последние 30 лет снизить смертность от болезней сердца более чем наполовину [3].
Согласно данным европейской статистики, ежегодно сердечно-сосудистые заболевания становятся причиной смерти 4,45 млн человек в Европе (это практически половина всех смертей — 49 %) и 1,9 млн смертей в странах Европейского союза (42 % всех смертей). Экономическое бремя кар-диоваскулярной патологии в странах Европейского союза в 2005 г. составило 169 млрд евро, из которых 105 млрд составляют затраты на лечение сердечно-сосудистых заболеваний и 64 млрд — затраты, понесенные в результате потери производительности труда и неофициальных платежей [24].
В России болезни системы кровообращения на протяжении многих лет занимают первое место в общей структуре смертности населения и второе в структуре заболеваемости взрослого населения страны. Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тыс. населения), что значительно выше по сравнению со странами Европы, США и Японией. Смертность от инсульта в нашей стране самая высокая в Европе и в 6 раз выше, чем в США [3]. Смертность лиц трудоспособного возраста в РФ характеризуется высокими показателями с тенденцией к увеличению от 35 к 49 годам, при этом смертность среди мужчин в среднем в 6 раз выше, чем у женщин.
Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной более 6 % госпитализаций — более 1,4 млн по данным за 1999 г. — и временной потери трудоспособности в 2,3 млн дней. Часть пациентов имеет ту или иную степень инвалидности. Более 2,2 млн человек находится под постоянным диспансерным наблюдением.
Расходы, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ложатся тяжелым бременем на систему здравоохранения, социального обеспечения, пациентов и их родственников. Смерть в трудоспособном возрасте ведет к потере валового внутреннего продукта (ВВП) за оставшийся период трудоспособности, вызывает существенные потери ресурсов здравоохранения. Согласно экономическим расчетам отечественных исследователей, затраты, связанные с терапией наиболее грозных, часто фатальных сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта и инсульта, составляют внушительные суммы. Так, затраты на терапию инфаркта миокарда колебались в зависимости от вида проводимой тромболитической терапии или ее отсутствия от 5 399,02 руб. (без тромболитической терапии), 5 924,06 руб. (при тромболитической терапии стрептокиназой), и 38 743,12 руб. (при тромболитической терапии ак-тилизе) на одного пациента за период наблюдения; инсульта 26 395,06 руб. (6 091,88 — 50 212,52 руб.) на одного пациента за период стационарного наблюдения [1, 2].
Избежать подобных внушительных затрат можно, в том числе, применяя терапию высокоэффективными р-блокаторами. Суммарные данные рандомизированных исследований, проведенных с участием более 20 тыс. больных, показали, что применение р-блокаторов во время инфаркта миокарда и после него способствует снижению смертности на 20 %, частоты внезапной смерти — на 30 %, повторного инфаркта миокарда — на 25 % [8]. р-блокаторы считаются классическими препаратами для лечения артериальной гипертонии, продемонстрировавшими благоприятные эффекты в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений и снижении смертности в крупных клинических исследованиях, в том числе плаце-бо-контролируемых и сравнительных со «старыми» (диуретики) и «новыми» (ингибиторы АПФ) препаратами [4]. Способность снижать смертность у пациентов с сердечной недостаточностью доказана в отношении только трех р-
блокаторов: карведилола, бисопролола и мето-пролола сукцината СБ/ХЬ. Препараты снижали не только общую смертность и смертность от сердечной недостаточности на 29—65 %, но и частоту госпитализаций на 18—27 % [7]. В отношении метопролола сукцината СБ/ХЬ показана также антиатеросклеротическая активность, что особенно актуально для нашей страны, где частота назначения статинов крайне низка и колеблется в пределах от 0,6 до 15 % [8]. Вместе с тем, экспертами ВОЗ было посчитано, что около 8 % всего бремени заболеваний, более 60 % заболеваний сердца и порядка 40 % ишемических инсультов связано с повышенным уровнем холестерина крови [29].
Таким образом, адекватная фармакотерапия р-блокаторами у пациентов кардиологического профиля может реально повлиять на увеличение продолжительности жизни этой группы больных, сократить число госпитализаций, снизить экономическое бремя сердечно-сосудистых заболеваний. В условиях постоянного дефицита бюджетных средств выбор наиболее клинически и экономически целесообразного препарата становится важнейшей задачей современной фармакотерапии. Анализ результатов клинических и клинико-экономических исследований становится основой для принятия наиболее объективных и взвешенных решений по выбору медицинских технологий и применения их в широкой клинической практике.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА СК/ХЬ: РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Одним из важнейших компонентов любого кли-нико-экономического обоснования является анализ эффективности и безопасности исследуемого препарата по сравнению с имеющимися аналогами. Высокая эффективность, хорошая переносимость, низкая частота побочных эффектов даже при высокой стоимости лекарственного средства могут стать решающим аргументом в пользу приоритетного выбора препарата и оценки его как экономически целесообразного вмешательства.
К настоящему времени проведено большое количество отечественных и зарубежных исследований применения основного метопролола — метопролола тартрата (метопролол немедленного высвобождения) у пациентов с артериальной
гипертензией, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда. Несмотря на доказанную высокую эффективность и безопасность метопролола тартрата его главным недостатком является короткий период полувыведения, в связи с чем требуется 3—4-кратный прием препарата в сутки. Даже при таком режиме приема не обеспечивается стабильность его концентрации в плазме крови.
Новая лекарственная форма метопролола с контролируемым высвобождением — метопролола сукцинат CR/XL (Беталок ЗОК) — позволила обеспечить постоянную концентрацию препарата в течение суток при однократном приеме. Сегодня только для этой лекарственной формы в качественных клинических исследованиях доказаны эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и снижении смертности при хронической сердечной недостаточности, а также антиатерогенная активность [8, 9, 27].
Краткая характеристика исследований мето-пролола сукцината CR/XL приведена в табл. 1. Двойное «слепое» плацебо-контролируемое исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) было посвящено изучению эффективности метопролола сукцината CR/XL у пациентов с ХСН II—IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса меньше 40 % [8, 18, 19, 22, 25]. В исследование был включен 3991 пациент, из них 1926 пациентов были госпитализированы по поводу инфаркта миокарда. Средняя фракция выброса составила 28 %. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретиками, ингибиторами АПФ и дигоксином. Наблюдение продолжалось 1 год. Пациенты были рандомизированы в группы получающих метопролола сукцинат CR/XL и плацебо. Начальная доза метопролола сукцината CR/XL составила 12,5—25 мг/сут. В течение 6 недель дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут, а в последующем — до 200 мг/сут (однократно) при условии компенсированной гемодинамики (к концу исследования доза фуросемида варьировала в среднем от 60 до 100 мг/сут). Исследование MERIT-HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе больных, леченных метопролола сукцинатом CR/XL, смертность значительно ниже, чем в группе плацебо.
В 1-й группе общая смертность снизилась на 34 % (p = 0,0062), частота внезапной смерти — на 41 % (p = 0,0002), смерти вследствие про-грессирования хронической сердечной недостаточности — на 49 % (p = 0,0023). Единая конечная точка — общая смертность / госпитализация по поводу прогрессирования сердечной недостаточности уменьшилась на 31 % (p < 0,0001), а сердечная смерть/нефатальный инфаркт миокарда — на 45 % (p < 0,0001). Эффективность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этиологии середечной недостаточности (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия артериальной гипертонии или сахарного диабета. Несколько большая эффективность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных с хронической сердечной недостаточностью III и IV классов по сравнению со II классом по классификации NYHA.
С целью определения антиаритмического эффекта метопролола CR/XL проводилось двойное слепое исследование по профилактике рецидивов мерцательной аритмии [8, 20]. После восстановления синусового ритма 394 пациента были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала метопролола сукцинат CR/XL. В этой группе частота рецидивов мерцания предсердий составила 48,7 % по сравнению с 59,9 % в группе плацебо (p = 0,005). Частота сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов после рецидива мерцания предсердий была значительно ниже в группе метопролола (98 уд./мин), чем в группе плацебо (107 уд./мин).
В ряде зарубежных исследований было также выявлено и значительное преимущество ме-топролола сукцината CR/XL по сравнению с обычным метопрололом у пациентов со стабильной стенокардией [8, 10, 15].
В исследовании K. Egstrup 104 пациента со стабильной стенокардией в течение 3 недель получали метопролола сукцинат CR/XL в дозе 200 мг/сут однократно либо метопролол в традиционной лекарственной форме в дозе 100 мг 2 раза в сутки [15]. Было показано, что частота приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине были сопоставимыми, при проведении теста с физической нагрузкой в группе, получавшей пролонгированную форму метопролола, время до появления ишемических изменений сегмента ST достоверно превышало аналогичные показатели в группе сравнения (6,1 против 5,5 мин; p < 0,05).
OJ
oo
Таблица 1
Результаты клинических исследований применения метопролола сукцината у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Исследование
Дизайн исследования / количество включенных пациентов
Исследуемые препараты
Эффективность
The MERIT HF investigators, 1999 г., США [22, 25]
Проспективное, рандомизированное ила цебо-контролируемое двойное «слепое» исследование / 3991пациентов с ХСН II — IV функционального класса по КУНА и фракцией выброса меньше 40 %
Метопролола сукцинат CR/XL vs. плаце бо
Доказана высокая эффективность метопролола сукцината: общая смертность снизилась на 34 % (р = 0,0062), частота внезапной смерти - на 41 % (|> — 0,0002), смерти вследствие прогрессирования ХСН -на 49 % (р — 0,0023); общая смертность / госпитализация по поводу прогрессирования сердечной недоста точности уменьшилась на 31 % (р < 0,0001), а сердечная смерть / нефатальный инфаркт миокарда на 45 % (р<0,0001)
Kuhlkamp V. et al., 2000 г., США [20]
Проспективное, рандомизированное пла цебо-контролируемое двойное слепое исследование / 394 пациента с аритмиями
Метопролола сукцинат CR/XL vs. плаце бо
Доказана высокая эффективность метопролола сукцината: частота рецидивов мерцания предсердий со ставила 48,7 % по сравнению с 59,9 % в группе плацебо (р = 0,005). ЧСС у пациентов после рецидива мерцания предсердий была значительно ниже в груп пе метопролола (98 уд./мин), чем в группе плацебо (107 уд./мин)
Egstrup К. et а1., 1988 г., Герма Проспективное, сравнительное рандоми ния [15] зированное двойное «слепое» исследова-
ние / 104 пациента со стабильной стено кардией
Метопролола сукцинат CR/XL vs. метоп ролол тартрат
Доказана более высокая эффективность метопролола сукцината в отношении времени до появления ишеми ческих изменений сегмента БТ при проведении теста с физической нагрузкой (6,1 против 5,5 мин; р < 0,05)
Ardissino D. et al., 1995 г. [10]
Проспективное, мультицентровое сравни тельное рандомизированное двойное «слепое» исследование / 280 пациентов со стабильной стенокардией
Метопролола сукцинат CR/XL vs. нифе дипин ретард
Достоверное повышение толерантности к физической нагрузке в группе метопролола сукцината CR/XL (р < < 0,05)
Hedblad В., et al. (исследование BCAPS), 2001 г. [17]
Проспективное, рандомизированное пла цебо-контролируемое двойное «слепое» исследование / 793 пациента с атеросклерозом коронарных артерий без признаков ИБС
Метопролола сукцинат CR/XL + флувас-татин vs. плацебо + флувастатин
Доказана более высокая эффективность метопролола сукцината + флувастатина по сравнению с плацебо + + флувастатина в отношении снижения ЧСС (р < 0,006), замедления прогрессирования увеличения тол щины комплекса интима-медиа (р < 0,001), снижения общей смертности, частоты развития инфаркта миокарда
Wiklund О., et al. (исследование ELVA), 2002 г. [28]
Проспективное, рандомизированное пла цебо-контролируемое двойное «слепое» исследование / 92 пациента с атеросклерозом каротидной артерии или утолще нием комплекса интима-медиа более 1 мм
Метопролола сукцинат CR/XL + статин vs. плацебо + статин
Доказана более высокая эффективность метопролола сукцината + статин по сравнению с плацебо + статин в отношении снижения ЧСС (р < 0,046), замедления прогрессирования утолщения комплекса интима медиа каротидной артерии через 1 год и 3 года терапии (р = 0,004 и р — 0,011)
Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЧСС - частота сердечных сокращений.
Группа исследователей IMAGE Study Group провела проспективное мультицентровое исследование, включавшее 280 пациентов со стабильной стенокардией [10]. После начальной оценки, состоявшей из теста с физической нагрузкой и анкетного опроса для выявления признаков стенокардии, пациенты были рандомизи-рованы для получения метопролола сукцината CR/XL 200 мг/сут однократно или нифедипина ретард 20 мг 2 раза в сутки. Период наблюдения составил 6 нед. В результате было отмечено достоверное повышение толерантности к физической нагрузке в группе получавших метопролола сукцинат CR/XL (p < 0,05).
К настоящему времени проведены работы, в которых доказывается наличие антиатероскле-ротического эффекта метопролола сукцината CR/XL [8, 17, 28].
Исследование BCAPS — это трехлетнее рандомизированное двойное «слепое» плацебо-кон-тролируемое исследование антиатеросклероти-ческого эффекта малых доз метопролола сукци-ната CR/XL (25 мг однократно) у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий без признаков ишемической болезни сердца [17]. В исследовании участвовали 793 пациента, которые были рандомизированы в 2 группы: 1-я группа получала 25 мг метопролола сукцината CR/XL однократно и 40 мг флувастатина, 2-я группа — плацебо и 40 мг флувастатина. По сравнению с плацебо в группе метопролола сукцината CR/XL отмечалось сокращение ЧСС на 2,5 уд/мин в течение периода наблюдения (p < 0,006), при этом систолическое артериальное давление (АД) достоверно не изменялось. По сравнению с плацебо в первой группе не отмечено каких-либо различий в липидном профиле. Через 18 мес лечения было выявлено, что метопролола сукцинат CR/XL достоверно замедлял прогрессирование увеличения толщины комплекса интима-медия по сравнению с группой плацебо (p < 0,001). Этот эффект сохранялся в течение трех лет наблюдения. Установлено также достоверное снижение общей смертности, частоты развития инфаркта миокарда.
В исследование ELVA включались только пациенты с гиперхолестеринемией [28]. Уровень холестерина был выше 6,5 ммоль/л, холестерина липоп-ротеидов низкой плотности — выше 5 ммоль/л. Цель этого исследования состояла в изучении ан-тиатеросклеротического эффекта метопролола сукцината CR/XL в сочетании с терапией статина-
ми. В исследование были включены 92 пациента в возрасте от 20 до 70 лет с атеросклеротическим поражением каротидной артерии или утолщением комплекса интима-медиа более 1 мм. Назначение метопролола сукцината СВ/ХЬ в дозе 100 мг в дополнение к статинам привело к существенному снижению ЧСС на 5,1 уд/мин (р < 0,046), при этом достоверного снижения АД не отмечалось. В период наблюдения уровень общего холестерина в обеих группах снизился с 9 до 6,4 ммоль/л. В группе метопролола сукцината СВ/ХЬ наблюдалось существенное замедление прогрессирования утолщения комплекса интима-медиа каротидной артерии через 1 год и 3 года терапии (р = 0,004 и р = 0,011 соответственно) .
Таким образом, в настоящее время форма метопролола сукцината СВ/ХЬ имеет широкий спектр показаний к применению в практике кардиолога. Несомненным преимуществом этой формы является длительность действия, что позволяет обеспечить равномерную концентрацию препарата в крови, уменьшить кратность его приема, влияет на приверженность пациентов к лечению. Проведенные к настоящему времени качественные сравнительные плацебо-контролируемые рандомизированные клинические исследования доказали высокую эффективность метопролола сукцината СВ/ХЬ в терапии артериальной гипертонии, аритмии, стенокардии, хронической сердечной недостаточности, а в сочетании со статинами — и гиперхолестери-немии. Результаты исследования МЕВ1Т-ИР послужили основой для проведения как зарубежного [16], так и отечественного [7] клини-ко-экономического обоснования применения метопролола сукцината СВ/ХЬ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ: КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
На сегодняшний день клинико-экономичес-кая целесообразность применения метопролола сукцината СВ/ХЬ рассматривается только в отношении пациентов с хронической сердечной недостаточностью. По этой тематике опубликованы результаты, по крайней мере, двух клини-
ко-экономических исследований — одного зарубежного и одного отечественного [7, 16].
В американском клинико-экономическом исследовании на основании опубликованных данных клинических испытаний (MERIT-HF, CIBIS I и II и др.) проводилось сравнение экономического эффекта трех р-адреноблокаторов — метопролола сукцината, карведилола и бисо-пролола [16].
Для моделирования медицинских затрат были проанализированы прямые медицинские затраты на пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, из 5 % выборки больных системы Медикэа в Массачусетсе в 1995 г. Учитывались затраты, связанные с терапией карведилолом, метопрололом и бисопро-лолом на основании цен 1998 г, а также стоимость койко-дней при оказании стационарной и амбулаторной помощи. [14]. Затраты на госпитальную помощь определялись согласно данным Финансовой администрации здравоохранения (Health Care Financing Administration's (HCFA) Prospective Payment System); затраты на амбулаторную помощь — по Шкале относительной стоимости ресурсов HCFA (HCFA's Resource Based Relative Value Scale) [21]. Из анализа исключались затраты, связанные с помощью на дому и длительным лечением. Все показатели затрат унифицировались поправкой на уровень 1998 г.
В качестве критериев оценки эффективности фармакотерапии p-блокаторами были выбраны риск госпитализации и смерти, связанных с хронической сердечной недостаточностью. Данные по эффективности карведилола, бисопролола и
метопролола сукцината СВ/ХЬ были взяты из различных плацебо-контролируемых клинических исследований. Так, в американском клиническом исследовании карведилола средний риск госпитализации в течение 6,5 мес составил 20 % для группы плацебо и 14 % для группы карведилола. Относительный риск госпитализации при терапии карведилолом оценивался в 0,7, а относительный риск смертности 0,4 [23]. В 19-месячном исследовании карведилола в Австралии и Новой Зеландии были получены максимально высокие показатели риска госпитализации — 58 и 48% в плацебо и экспериментальной группе соответственно [11]. На основании главного критерия — госпитализации по любым причинам — относительный риск госпитализации оказался равным 0,72, что практически эквивалентно показателю для карведило-ла, полученному в исследовании в США. По данным исследования С1В1Б I, риск госпитализации за 23 мес составил 28 % в группе плацебо и 19 % в группе бисопролола [12]. В исследовании метопролола МБС [26] аналогичные показатели за период 12 мес равнялись 28 и 20 %. В исследованиях С1В1Б II [13] и МЕВ1Т-ИР [22, 25] подтверждена эффективность бисопролола и метоп-ролола сукцината СВ/ХЬ при относительном риске смертности 0,66 и 0,64 соответственно.
В результате клинико-экономического моделирования было показано, что ожидаемые затраты, связанные с терапией р-блокаторами, варьируют от 2 613 долл. США для метопролола до 15 656 долл. США для карведилола. Расчетные показатели продления жизни составили 1,04, 1,06 и 2,4 года для бисопролола, мето-
Таблица 2
Результаты анализа «затраты-эффективность» для карведилола, метопролола и бисопролола
Показатель Карведилол Метопролол Бисопролол
Затраты на препарат в год, долл. США 2 000 612 379
Суммарные ожидаемые затраты, долл. США: • группа плацебо • экспериментальная группа • разница 14 901 30 557 15 656 13 312 15 926 2 613 15 048 18 503 3 455
Дополнительная ожидаемая продолжительность жизни, лет 2,4 1,06 1,04
Дополнительные затраты на 1 дополнительный год сохраненной жизни, долл. США 6 740 2 472 3 336
Примечание. Показатели для карведилола и бисопролола получены по данным исследования карведилола в США [23] и исследования бисопролола С1БК II [13] соответственно. Показатели для метопролола получены исходя из уровней смертности в исследовании МЕШТ-НР и госпитализаций в исследовании МБС [22, 26].
пролола и карведилола соответственно. Инкрементальные затраты на год продленной жизни равнялись 3336, 2472 и 6740 долл. США для бисопролола, метопролола и карведилола соответственно (табл. 2).
Таким образом, в настоящем клинико-эконо-мическом анализе, основанном на моделировании результатов шести плацебо-контролируемых исследований трех p-блокаторов и прямых затрат, было показано, что наименьшими затратами на 1 год сохраненной жизни характеризовался препарат метопролола сукцинат CR/XL, и, следовательно, именно этот препарат можно рассматривать как наиболее целесообразную терапевтическую альтернативу по сравнению с карведилолом и бисопрололом с позиции клини-ко-экономического анализа.
В 2003 г. отечественными исследователями было проведено похожее модельное клинико-эконо-мическое исследование [7]. Для расчета клинико-экономической модели были взяты результаты пяти зарубежных клинических исследований эффективности применения карведилола, метопролола сукцината CR/XL и бисопролола у пациентов с сердечной недостаточностью различной степени тяжести (влияние на продолжительность жизни) — CIBIS II, MERIT-HF, ANZ, US Carvedilol и COPERNICUS, а также затраты на применение р-блокаторов [6, 7, 11, 13, 22, 25]. При оценке затрат учитывалась стоимость р-блока-торов без стоимости сопутствующей терапии и стоимость госпитализации. С помощью программы DATA 3.5 (TreeAge) была построена Марковская модель. Продолжительность моделируемого периода составляла 5 лет, длительность цикла — 1 месяц. Результаты расчета показа-
теля «затраты/эффективность» представлены в табл. 3.
Согласно полученным данным, затраты на 1 год продленной жизни в случае применения метопролола сукцината CR/XL составили 2 087 долл. США, что было в 2,7—4,5 раза меньше по сравнению с карведилолом — 5 637 долл. США (Акридилол) и 9094 долл. США (Дилатренд) соответственно
Анализ, проведенный с учетом госпитализации по поводу только сердечно-сосудистых заболеваний, не продемонстрировал каких-либо значительных изменений в показателях «затраты/эффективность» по сравнению с моделью, учитывающей госпитализации по любой причине.
При оценке показателей «затраты/эффективность» у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью ( фракция выброса левого желудочка менее 25 %) с учетом госпитализации по любому поводу на основании исследований MERIT-HF и COPERNICUS, было показано, что метопролола сукцинат CR/XL характеризовался наименьшими затратами на единицу эффективности (1 год сохранения жизни) — 1028 долл. США по сравнению с карведилолом (Акридилол и Дилатренд — 2032 и 3354 долл. США соответственно). При этом метопролола сукцинат CR/XL был также и доминирующей альтернативой, то есть имел наименьшую стоимость при наибольшей клинической эффективности у данной группы пациентов. Что же касается бисопро-лола, то данных о частоте госпитализации у пациентов с фракцией выброса менее 25 % в опубликованных результатах CIBIS II отсутствуют.
При расчете показателя «затраты/эффективность» для p-блокаторов с учетом их влияния на
Таблица 3
Результаты анализа «затраты-эффективность» для Р-блокаторов у пациентов с сердечной недостаточностью различной тяжести (модель с учетом госпитализации по любой причине)
Исследование, препарат Средняя доза, мг Затраты на препарат в год, долл. США Стоимость лечения в год, долл. США Продолжительность жизни, мес. Показатель «затраты/ эффективность»
плацебо Р-блокатор плацебо Р-блокатор
ANZ, карведилол 41 468,0 210,2 1998,7 44,21 46,57 9094
(Дилатренд) [11]
ANZ, карведилол 41 292,8 210,2 1318,8 44,21 46,57 5637
(Акридилол) [11]
MERIT-HF, метопролола 159 177,6 244,1 866,6 41,26 44,84 2087
сукцинат CR/XL (Беталок ЗОК) [22, 25]
смертность пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью было показано, что метопролола сукцинат CR/XL имеет практически равнозначные фармакоэкономические показатели (2281 долл. США на 1 спасенную жизнь) по сравнению с бисопрололом ( 1962 долл. США на 1 спасенную жизнь) и значительно более выгоден по сравнению с карведилолом (4197 и 6758 долл. США на 1 спасенную жизнь для Акредилола и Дилатренда соответственно).
Следует отметить и очевидные недостатки вышеуказанных клинико-экономических исследований, в частности, неполный учет затрат, связанных с ведением пациентов с хронической сердечной недостаточностью; применение моделирования с использованием данных об эффективности ß-блокаторов из разноплановых, а не из одного клинического исследования; сравнение ß-блокаторов с плацебо, а не между собой или другими сердечно-сосудистыми средствами. Все это необходимо учитывать при интерпретации данных результатов и требует проведения дополнительных клинико-экономических изысканий.
Несмотря на это, по данным проведенных клинико-экономических исследований, метопролола сукцинат можно считать экономически целесообразным средством терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью различной степени тяжести, в том числе с фракцией выброса левого желудочка менее 25 %, и рекомендовать его для широкого применения в общей клинической практике.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Актуальность изучения социальных, клинических и экономических вопросов фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена их высокой распространенностью, заболеваемостью, смертностью, инвалидизацией лиц трудоспособного возраста, а также значительным экономическим бременем для государства и общества.
На сегодняшний день у врача имеется достаточный выбор высокоэффективных лекарственных средств терапии сердечно-сосудистых заболеваний — ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, нитраты, ß-адреноблокаторы, диуретики и др. В кардиологии по клинической значимости препараты группы ß-блокаторов занимают одно из ведущих мест. Адекватная фарма-
котерапия ß-блокаторами пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями может реально повлиять на увеличение продолжительности жизни этой группы больных, сократить число госпитализаций, снизить смертность и экономическое бремя, связанные с кардиоваскулярной патологией.
Одним из представителей селективных ß-бло-каторов является метопролол и, в частности, его лекарственная форма с контролируемым высвобождением — метопролола сукцинат CR/XL (Беталок ЗОК). Благодаря созданию этой лекарственной формы была решена проблема обеспечения постоянной в течение суток концентрации метопролола в плазме крови при однократном приеме. Высокая эффективность и безопасность метопролола сукцината CR/XL была доказана во многих качественных клинических исследованиях не только в отношении лечения гипертонической болезни, стенокардии, аритмий, инфаркта миокарда, но также сердечной недостаточности и гиперхолестеринемии.
По результатам двух клинико-экономичес-ких исследований, проведенных в США и России, можно говорить о клинико-экономической целесообразности применения метопролола сук-цината CR/XL у пациентов с сердечной недостаточностью различной степени тяжести, в том числе при фракции выброса левого желудочка менее 25 %.
Важно отметить, что в нашей стране до сих пор не приняты допустимые пороговые значения клинико-экономической целесообразности применения медицинских технологий. Поэтому полученные в клинико-экономических исследованиях показатели «затраты/эффективность» можно сравнивать только между собой, к примеру, метопролола сукцинат CR/XL с бисопро-лолом или с карведилолом. С позиции систем здравоохранения США и Канады, результаты клинико-экономических исследований ß-блока-торов говорят о том, что все три препарата — метопролола сукцинат CR/XL, бисопролол и карведилол являются экономически целесообразными вмешательствами, так как их фармакоэкономические показатели не превышают допустимый порог экономической целесообразности в этих странах, составляющий 50 тыс. долл. США на 1 год сохраненной жизни [7]. Появление подобных показателей в нашей стране может оказать значительную помощь организато-
рам здравоохранения в трактовке результатов фармакоэкономических исследований и принятии, на их сновании, грамотных управленческих решений.
В перспективе необходимо проведение дополнительных клинико-экономических исследований метопролола сукцината СБ/ХЬ, исключающих недочеты ранее проведенных. В частности, целесообразным следует считать более полный учет затрат, проведение моделирования на основании одного сравнительного клинического исследования, а не сравнение результатов моделирования нескольких плацебо-контроли-руемых клинических исследований, а также анализ клинико-экономической целесообразности применения р-блокаторов по всем существующим показаниям, включая аритмию, стенокардию, артериальную гипертонию и др.
Метопролола сукцинат СБ/ХЬ включен сегодня в нормативные документы, регулирующие объемы и качество оказания медицинской помощи — перечни лекарственных средств, федеральные стандарты амбулаторно-поликлиничес-кой и стационарной медицинской помощи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев П. А., Степная И. Б., Авксентьева М. В. // Пробл. станд. в здравоохр. — 2004. — № 3. — С. 30—35.
2. Воробьев П. А., Деркач Е. В., Авксентьева М. В., Власова А. В. // Там же. — 2004. — № 3. — С. 6—23.
3. Карпов Ю. А., Сорокин Е. В. // Кардиология. — 2005. — № 8. — С. 4—7.
4. Кобалава Ж. Д., Гудков К. М. // Там же. — 2003. — № 9. — С. 91 — 100.
5. Константинов В. О. // Сердце. — 2004. — Т. 4. — № 4. — С. 199—204.
6. Розанов А. В., Рилова А. К., Арутюнов Г. П. // Сердце. — Т. 2, № 3. — С. 1—4.
7. Рудакова A.B. // Клиническая фармакология и терапия. — 2003. — № 12 (4). — С. 1—4.
8. Терещенко С.Н., Косицина И.В., Джаиани H.A. // Кардиология. — 2005. — № 4. — С. 98—101.
9. Ablad B., Bjorkman J. A., Gustafsson D. et al. // Amer. Heart J. — 1988; 116: 1 Pt 2: 322—327.
10. Ardissino D., Savonitto S., Egstrup K., Rasmussen K. // J Amer. Coll Cardiol. — 1995; 25: 7: 1516—1521.
11. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group // Lancet. 1997; 349: 375—380.
12. CIBIS Investigators and Committees // Circulation. 1994; 90: 1765—1773.
13. CIBISII Investigators and Committees // Lancet. — 1999; 353: 9—13.
14. Drug Topics Red Book Prices. Montvale, NJ: Medical Economics, 1998.
15. Egstrup K., Gundersen T., Härkönen R. // Europ. J. Clin. Pharmacol. — 1988; 33: Suppl: S45—S49.
16. Gregory D., Udelson J., Konstam M. // Amer. J. Med. — 2001; 110 (7A): Suppl: 25S-80S.
17. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L. et al. // Circulation 2001; 103: 1721—1726.
18. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. // JAMA. — 2000; 283: 1295—1302.
19. Jaanosi À., Ghali J., Herlitz J. et al. // Amer. Heart J. — 2003; 146: 4: 721—728.
20. Kahlkamp V., Schirdewan A., Stangl K., Homberg M. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2000; 36: 1: 139—146.
21. Medicare Payment Advisory Commission. Report to the Congress: Medicare Payment Policy. Volume II: Analytical Papers, 1998.
22. MERIT-HF Study Group. // Lancet. 1999; 353: 2001—2007.
23. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. // N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1349—1355.
24. Petersen S., Peto V., Rayne M., Lea J., Luengo-Fernandez R., Gray A. European cardiovascular disease statistics. 2005; P. 100
25. The MERIT-HF investigators. // Lancet. — 1999; 353: 2001—2007.
26. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camerini F, et al. // Ibid. — 1993; 342: 1441 — 1446.
27. Wikstrand J., Berglund G., Hedblad B., Hulthe J. // Amer. J. Cardiol. — 2003;91: Suppl: 25H—29H.
28. Wiklund O., Hulthe J., Wikstrand J. et al. // Stroke. — 2002; 33: 572—577.
29. World Health Organization (2002) The World Health Report 2002. Reducing Risks, Promoting Healthy Life. World Health Organization: Geneva.
