CC BY
157
УДК 617.7
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИКИ ЦВЕТОВОГО КАРТИРОВАНИЯ ХРЯЩЕВОЙ ТКАНИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРИТА
В.И.Мазуров, А.С.Трофимова
USING THE COLOR MAPPING OF CARTILAGE TO ASSESS THE EFFECTIVENESS OF OSTEOARTHRITIS TREATMENT
V.I.Mazurov, A.S.Trofimova
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург,
bukatsel_anna@mail. ru
Проведена оценка эффективности влияния различных групп лекарственных препаратов на клиническое течение остеоартрита (ОА) коленного сустава (КС) ранних стадий и биохимическое состояние хрящевой ткани с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) с цветовым Т2-картированием. В исследовании приняли участие 63 пациента с ОА КС. Все больные были рандомизированы в три группы, сопоставимые по полу, возрасту и длительности заболевания: 1-я группа (n = 20) получала перорально эторикоксиб 60-90 мг в сутки, 2-я группа (n = 22) — перорально хондроитина сульфат (ХС) 1000 мг и глюкозамина сульфат (ГС) 1500 мг, 3-я группа (n = 21) — внутрисуставные инъекции 2 мл 1,5% гиалуроната натрия трижды с интервалом в 7 дней. Выявлено, что использование методики цветового Т2-картирования хрящевой ткани позволяет распознавать ОА на самых ранних стадиях, а также помогает контролировать влияние лекарственных средств на течение заболевания на дорентгенологических структурных изменениях КС. Применение комбинации препаратов ХС + ГС дает возможность обеспечить длительный симптоматический эффект и некоторое структурно-модифицирующее действие. Ключевые слова: остеоартрит, цветовое Т2-картирование хряща, эторикоксиб, хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, гиалуронат натрия, хондропротективное действие
The authors carried out evaluation of the effect of different groups of drugs on the clinical course of early osteoarthritis (OA) of the knee and biochemical status of cartilage tissue using magnetic resonance imaging (MRI) with color T2 mapping. The study enrolled 60 patients with knee OA. All patients were randomized into three groups matched for sex, age, and disease duration: Group 1 (n=20) received oral etoricoxib 60-90 mg daily, Group 2 (n=22) - oral chondroitin sulfate 1000 mg and glucosamine sulfate 1500 mg daily, Group 3 (n=21) - intraarticular injections of 2 ml of 1.5% hyaluronic acid three times every 7 days. It is found that using the color T2 mapping of cartilage allows the recognition of OA in the earliest stages, and helps to control the influence of drugs on the disease course, before the appearance of knee x-ray changes. The use of the drug combination chondroitin sulfate/glucosamine sulfate gives one the ability to provide long-lasting symptomatic effect and a structure-modifying effect.
Keywords: osteoarthritis, color T2 mapping of cartilage, etoricoxib, chondroitin sulfate, glucosamine sulfate, hyaluronic acid, chondroprotective action
На сегодняшний день остеоартрит (ОА) по праву считается наиболее распространенным ревматическим заболеванием. В последние годы этой патологии уделяется все более пристальное внимание в связи с обнаружением новых механизмов развития, возрастания частоты встречаемости, появлением высокоинформативных методов диагностики и эффективной медикаментозной терапии ОА [1].
По современным представлениям ОА — это результат сложного комплекса дегенеративных процессов хрящевой ткани и субхондральной кости (СХК) в сочетании с синовиальным воспалением [2]. Сегодня специалисты все чаще уделяют внимание суставу не как совокупности костных суставных поверхностей, хрящевых структур, синовиальной жидкости, суставной капсулы и периартикулярного аппа-
рата, а как единому органу с присущими ему воспалительными, нейротрофическими, иммунными, метаболическими и функциональными составляющими
[3].
Особое социальное значение ОА определяет актуальность разработки методов эффективной терапии и, соответственно, диагностики как можно более ранних стадий так называемой биохимической перестройки хрящевой ткани [4]. Начальные стадии ОА не имеют достаточно характерных клинико-рентгенологических признаков и требуют применения более современных алгоритмов лучевой диагностики, одним из которых является МРТ.
Сверхвысокопольные МР-томографы (3 Тесла) представляют собой современные диагностические системы экспертного класса на основе сверхпроводящего магнита и позволяют выполнять трехмерную изотропную импульсную последовательность с высоким пространственным разрешением и чувствительностью к мельчайшим патологическим нарушениям, меньшей по времени длительностью обследования и высоким отношением сигнал/шум, что существенно улучшает точность оценки состояния хряща [5]. Методика цветового Т2-картирования хряща включает в себя проведение МР-исследования с последующей реконструкцией и построением цветных Т2-карт. Количественная оценка времени Т2-релаксации является неинвазивным маркером дегенерации суставного хряща, так как этот параметр зависит от степени гидратации ткани и ее биохимического состава. Вода суставного хряща находится в связанном состоянии с окружающими макромолекулами, что обуславливает его низкую интенсивность на Т2-взвешенных изображениях. Повреждение протеогликано-коллагенового комплекса у пациентов с хондромаляцией приводит к уменьшению микровязкости и, соответственно, увеличению содержания свободной жидкости, что отражается увеличением времени Т2-релаксации [6].
Уменьшение выраженности симптомов ОА на сегодняшний день далеко не единственная цель медикаментозной терапии. Ведется поиск лекарственных препаратов, обладающих доказанными структурно-модифицирующими эффектами, влияющими на все проявления заболевания и замедляющими его прогрессирование. На сегодняшний день особо актуально стоит решение этой задачи на самых ранних этапах развития ОА [7].
Цель исследования — оценить эффективность влияния различных групп лекарственных препаратов на клиническое течение ОА КС ранних стадий и биохимическое состояние хрящевой ткани, используя МРТ с методикой цветового Т2-картирования.
Материалы и методы
Работа проводилась на базе ревматологического отделения СЗГМУ им. И.И.Мечникова, городской поликлиники №114, российско-финской клиники «Скандинавия». В исследование включено 63 пациента с достоверным диагнозом ОА КС, давших письменное согласие на участие. В структуре больных подавляющее число занимали женщины — 47 (74,6%), мужчин было 16 (25,3%). Средний возраст
больных составил 46,2 ± 4,3 лет, продолжительность заболевания 2,3 ± 1,4 лет. Рентгенологическая стадия 0 зарегистрирована на момент рандомизации у 24 человек (38%), стадия I — у 39 (62%). Диагноз ОА устанавливался согласно критериям Американской коллегии ревматологов [8]. Рентгенологическую стадию оценивали согласно классификации Келлгрена-Лоуренса [9]. В случае отсутствия рентгенологических признаков диагноз ОА устанавливался на основании совокупности клинических симптомов (боль механического характера, скованность в коленных суставах менее 30 минут, нарушение функции сустава).
Критериями включения в исследование являлись: подписанное информированное согласие; возраст от 30 до 70 лет; односторонний ОА 0, I рентгенологической стадии; не проводившаяся ранее терапия болезньмодифицирующими препаратами и препаратами гиалуроновой кислоты. Критерии исключения: проводимая ранее терапия ОА КС болезньмоди-фицирующими препаратами, препаратами гиалуро-новой кислоты, глюкокортикоидами; двусторонний ОА КС или односторонний ОА II, III, IV рентгенологической стадии; тяжелые коморбидные состояния: ИБС с нестабильной стенокардией, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность Ш-ГУ степени по NYHA, декомпенсиро-ванный сахарный диабет, патология печени, почек (хроническая болезнь почек 3-4 стадии), онкологические заболевания, распространенная варикозная болезнь вен нижних конечностей, ожирение 3-4 степени.
Пациенты были рандомизированы слепым методом (метод конвертов) на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту и основным клиническим проявлениям (табл.1): 1-я (п = 20) группа получала перораль-но эторикоксиб 60 мг в сутки, 2-я (п = 22) — ХС 1000 мг + ГС 1500 мг в сутки, 3-я (п = 21) — внутрисуставные введения 2 мл 1,5% гиалуроната натрия трижды с интервалом в 7 дней. Всем больным 2 и 3 групп при наличии выраженного болевого синдрома назначался ацетаминофен по требованию. Терапия больных проводилась согласно национальным стандартам лечения ОА, принятым в РФ.
Таблица 1
Клиническая характеристика больных (M+SD)
Параметры Эторикоксиб, п = 20 ХС + ГС, п = 22 Гиалуро-нат натрия, п = 21
Пол (ж/м), п 14/6 19/3 14/7
Возраст, годы 44,8+4,5 47,1+3,9 46,7+4,4
ИМТ, кг/м2 29,1+2,1 31,6+1,1 30,4+1,7
Индекс WOMAC, мм 1005,89+ 69,69 1020,39+ 63,41 1024,44+ 64,06
ВАШ боли, мм: в покое при движении 34,3+5,3 53,8+6,1 31,4+1,1 52,1+5,2 33,9+5,8 54+4,4
Дизайн исследования включал 3 визита (исходно, через 3 и 6 месяцев), в ходе которых оценивали выраженность болевого синдрома, функциональной активности суставов, используя визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) боли в покое и при ходьбе в мм, а также индекс WOMAC (Western Ontario and McMAster Universities osteoarthritis Index). Для определения влияния проводимого лечения на хрящевую ткань, а именно биохимическое состояние и степень ее гидратации, все пациенты прошли МР-исследование КС до и после терапии через 6 месяцев, включающее проведение методики цветового Т2-картирования и измерения времени Т2-релаксации области медиальных мыщелков бедренной и больше-берцовой кости, отражающее количество свободных молекул воды в структуре хряща.
МРТ с Т2-картированием может легко выполняться в рутинной клинической практике, не требует введения контрастного препарата, увеличивает продолжительность исследования не более чем на 6-8 минут. Основным преимуществом такой методики является возможность неинвазивного динамического наблюдения за состоянием хрящевой ткани на фоне консервативного лечения. На первом этапе проводится МР-исследование КС с последующим выбором зоны проведения картирования. В данном случае такой зоной интереса послужил бедренно-подколенный сегмент хрящевой ткани, хорошо отражающийся на сагиттальных срезах (SAG) (рис.1).
Рис.1. SAG T2MAP. Стандартная сагиттальная проекция КС и выбор исследуемого фрагмента бедренно-большеберцового сегмента хряща
В дальнейшем проводится реконструкция полученных изображений и построение цветных Т2-карт (T2MAP) с вычислением времени Т2-релаксации.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ Microsoft Office Excel 2013 и Statistica 10. Для проверки соответствия распределения признака нормальному применялись методы Колмогорова— Смирнова и Шапиро—Уилка; нормальным считалось распределение при р > 0,05. Различия исходных характеристик, сопоставление групп анализировали с помощью вариантного анализа (ANOVA). Парное сравнение групп проводили с помощью /-критерия Стьюдента для независимых выборок с нормальным распределением; при проведении множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. Для сравнения с исходным уровнем непрерывных параметров эффективности использовали критерий Вилкоксона; достоверными считались различия прир < 0,05.
Результаты
К третьему месяцу во всех группах наблюдалось значимое снижение индекса WOMAC. У получавших эторикоксиб к концу исследования сохранилась тенденция уменьшения показателя WOMAC, но не достигшая значимости по сравнению с 12 неделей наблюдения. В группах ХС + ГС и гиалуроната натрия уменьшение индекса WOMAC продолжилось и оставалось значимым до 6 месяца наблюдения, однако в группе ХС + ГС это снижение оказалось более интенсивным (р < 0,05).
Интенсивность болевого синдрома, оцениваемого по ВАШ в покое и при ходьбе, уменьшалась более значимо к 12 неделе в группе эторикоксиба. В группе ХС + ГС к этому моменту не удалось достигнуть значимых результатов по этим показателям, хотя в группе гиалуроната натрия болевой индекс снизился значимо, но не достиг уровня группы эторикокси-ба. К 6 месяцу исследования результаты показателей ВАШ боли в покое и при ходьбе распределились иным образом: болевой синдром в группе ХС + ГС уменьшился значимо по сравнению с началом исследования и с другими группами (р < 0,05). Динамика снижения уровня боли в покое и при движении наблюдалась также и в других группах обследованных, но более значимый уровень среди них удалось достигнуть пациентам, получавшим гиалуронат натрия (табл.2).
Таблица 2
Динамика показателей боли, индекса WOMAC на фоне лечения ОА (M+SD)
Параметры Эгорикоксиб, n = 20 ХС + ГС, n = 22 Гиалуронат натрия, n = 21
Исходно 3 мес. 6 мес. Исходно 3 мес. 6 мес. Исходно 3 мес. 6 мес.
Индекс 1005,89+ 862,07+ 816,07+ 1020,39+ 881,52+ 627,33+ 1024,44+ 871,2+ 732,56+
WOMAC, мм 69,69 6,91* 73,81* 63,41 59,41* 48,72* 64,06 43,76* 64,21*
ВАШ боли, мм:
в покое 34,3+5,3 25,7+3,9* 24,6+4,1* 31,4+1,1 29,2+5,3* 18,7+4,2* 33,9+5,8 29,6+4,3* 21,1+3,9*
при движении 53,8+6,1 42,7+3,8* 40,3+3,9* 52,1+5,2 49,4+3,6* 31,5+3,8* 54+4,4 46,5+4,1* 36,4+3,6*
Примечание. * р < 0,05 — достоверность различий с исходными значениями.
\
Ш
Рис.2. SAG T2MAP. а) на фоне терапии комбинацией ХС и ГС не выявлено значимого прогрессирования хондродегенрации, б) усиление хондродегенрации в группе пациентов, получавших лечение эторикоксибом
В ходе нашего исследования особо показательными были результаты Т2-картирования хрящевой ткани в группах ХС + ГС и эторикоксиба, поскольку между этими препаратами изменения оказались самыми значимыми (рис.2).
В группе эторикоксиба показатель времени Т2 релаксации до лечения составлял 33,3±10,4 мс, в группе ХС + ГС - 32,8±12,2 мс, в группе гиалуроната натрия — 32,9±11,8 мс, соответственно. Достоверных различий показателей между группами до начала лечения не было (р > 0,05). К 6 месяцу наблюдения увеличение времени Т2-релаксации до 35,7±10,2 мс у пациентов, получавших лечение ХС + ГС было недостоверно (р > 0,05) по сравнению с началом лечения в этой же группе, но достоверно ниже (р < 0,05) в сравнении с группой эторикоксиба (47,1±10,1 мс) и гиалуроната натрия (41,2±10,6 мс). При этом между группами эторикоксиба и гиалуроната натрия через 6 месяцев отмечалось достоверно (р < 0,05) более высокое время Т2-релаксации у пациентов, получавших в качестве лечения монотерапию эторикоксибом (рис.3).
2 40 s
5- 35
г25
о.
гм 20
47Д±10Д р<0,05 h
| р<0,05 -----1 Р<°,05 | 41,2±10,6
33,3±10,4 32,8±12,2 35,7+10,2 32,9±11,8
1 р<0,05 I I Р>0,05 1 | р<0,05 |
^шШ
эторикоксиб
ХСи ГС исходно ■ б месяцев
гиалуронатнатрия
Рис.3. Динамика времени T2-релаксации у больных с ОА
Нежелательные реакции в ходе исследования отмечались у 3 (15%) человек в первой группе эторикоксиба по типу непродолжительных гастралгий, которые купировались на фоне временной отмены препарата, индивидуальной коррекцией диеты и коротким курсом приема ингибиторов протонной помпы (ИПП). На фоне лечения селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не было выявлено увеличения кардиоваскулярной патологии. В группе ХС + ГС нежелательных явлений зарегистрировано не было. В группе получавших гиалуронат натрия у 2 (10%) человек развился умеренный синовит коленного сустава. После приема ацетаминафена в течение 7
суток симптоматика была полностью купирована и в дальнейшем не рецидивировала. Таким образом, переносимость препаратов в ходе исследования оставалась хорошей во всех группах и не требовала отмены лечения.
Заключение
Разработанные подходы к оценке состояния хряща КС с применением МРТ с цветовым Т2-картированием позволяют верифицировать самые ранние стадии ОА и проводить количественную диагностику состояния его матрикса на биохимическом уровне, а также оценивать степень гидрофильности ткани и анизотропию распределения коллагена [4]. В проведенном нами исследовании данная методика зарекомендовала себя как высоко информативная в рамках изучения хондропротективного действия лекарственных препаратов, а также контроля за проводимым лечением, особенно на начальных стадиях течения ОА. В дальнейшем МРТ с цветовым Т2-картированием хряща может быть включена в алгоритм диагностики данной патологии.
Современные представления терапии ОА на первых этапах включают комплекс различных нефармакологических мероприятий (снижение массы тела, лечебная физкультура, ортопедические изделия и пр.), при неэффективности которых требуется лекарственная терапия. Фармакотерапия в свою очередь ставит основной целью не только уменьшение болевого синдрома, но и восстановление тканей сустава, поражающихся при развитии ОА (хрящ, субхонд-ральная кость, синовиальная оболочка и пр.). Особая роль отводится как можно более ранней диагностике заболевания и выявлению ОА на так называемых до-рентгенологических стадиях, что позволяет вовремя начать лечение [10].
Проведенное нами исследование показало значимую терапевтическую эффективность комбинации препаратов ХС + ГС, что характеризовалось не только выраженным снижением болевого синдрома, увеличением функциональной активности КС, но и структурно-модифицирующим действием в отношении хрящевой ткани, что нашло отражения в национальных рекомендациях по лечению ОА. Полученные результаты совпадают с большинством отечественных исследований, так как эти препараты, встраиваясь в структуру хрящевой ткани, формировали проте-
огликаны как элементы хрящевого матрикса [11]. Обезболивающий и противовоспалительный эффект применения ХС + ГС был максимально значим к концу 6 месяца исследования, что подтверждает принадлежность этого препарата к симптоматической терапии замедленного действия.
Прием эторикоксиба приводил к быстрому снижению уровня боли у пациентов, отмечалось уменьшение ограничения объема движений в суставах согласно функциональным индексам. Важными достоинствами этого препарата явились быстрый противовоспалительный и аналгезирующий эффект, хорошая переносимость, удобство приема, однако монотерапия эторикоксибом не приводила к достоверному замедлению хондродегенерации [12].
Мнение о препаратах гиалуроновой кислоты до настоящего момента остается противоречивым, поскольку данные различных метаанализов говорят о небольшом эффекте от такой терапии, но, что немаловажно, он сохраняется длительное время [13]. Наше исследование показало достаточную эффективность внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты с целью уменьшения болевого синдрома и улучшения функционального состояния КС, но структурно-модифицирующий эффект при монотерапии этим препаратом статистически меньший в сравнении с комбинацией хондроитина сульфата и глюко-замина сульфата.
1. Мазуров В.И., Уваров С.Ю., Трофимов Е.А. Место нестероидных противовоспалительных препаратов в комплексном лечении остеоартроза // Consilium medicum. 2013. №15(9). С.85-89.
2. Дубиков А.И. Остеоартроз: старая болезнь, новые подходы // Современная ревматология. 2013. №2. С.82-86.
3. Балабанова Р.М. Остеоартроз или остеоартрит? Современное представление о болезни и ее лечении // Современная ревматология. 2013. №3. С.67-70.
4. Насникова И.Ю., Морозов С.П., Филистеев П.А. Магнитно-резонансная томография: методы количественной оценки состояния суставного хряща у больных остеоарт-розом // Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2011. №1(3). С.75-82.
5. Xu L., Hayashi D., Roemer F.W., Felson D.T., Guermazi A. Magnetic resonance imaging of subchondral bone marrow lesions in assotiation with osteoarthritis // Semin. Arthritis Rheum. 2012. V.42(2). P.105-118.
6. Blumenkrantz G., Majumdar S. Quantitative magnetic resonance imaging of articular cartilage in osteoarthritis // European cells and materials. 2007. V.13(5). P.76-86.
7. Алексеева Л.И. Новые подходы к ведению больных ос-теоартрозом в реальной клинической практике // Практическая медицина. 2015. Т.2. № 3(88). С.77-83.
8. Altman R., Asch E., Bloch D. et al. Development of criteria for the classification and reporting of ostheoarthritis. Classification of the arthrithis of the knee // Arthr. Rheum. 1986. V.29. P.1039-1049.
9. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiographic assesment of osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. 1957. V.16. P.494-501.
10. Ребров А.П., Романова И.А., Гайдукова И.З. Эффективность и переносимость комбинированного медленнодействующего симптоматического препарата глюкозамина и хондроитина сульфата у больных гонартрозом, не принимающих нестероидные противовоспалительные препараты // Современная ревматология. 2015. №9(4). С.54-58.
11. Herrero-Beaumont G., Ivorra J.A., Del Carmen Trabado M. Glucosamine sulfate in treatment of knee ostheoarthritis
symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator // Arthritis Rheum. 2007. V.56(2). P.555-567.
12. Олюнин Ю.А. Эторикоксиб в лечении ревматических заболеваний // Современная ревматология. 2010. №1. С.75-78.
13. Bаnnuru R.R., Natov N.S., Dasi U.R., Schmid C.H., McAlin-don T.E. Therapeutic trajectory following intra-articular hya-luronic acid injection in knee osteoarthritis - meta-analysis // Osteoarthritis and Cartilage. 2011. V.19. P.611-619.
References
1. Mazurov V.I., Uvarov S.Iu., Trofimov E.A. Mesto nesteroid-nykh protivovospalitel'nykh preparatov v kompleksnom lechenii osteoartroza [The role of non-steroidal antiinflammatory drug in combination therapy of osteoarthrosis]. Consilium medicum, 2013, vol. 15, no. 9, pp. 85-89.
2. Dubikov A.I. Osteoartroz: staraia bolezn', novye podkhody [Osteoarthrosis: an old disease, novel approaches]. Sovre-mennaia revmatologiia - Modern Rheumatology Journal, 2013, vol. 7, no. 2, pp. 82-86.
3. Balabanova R.M. Osteoartroz ili osteoartrit? Sovremennoe predstavlenie o bolezni i ee lechenii [Osteoarthrosis or os-teoarthritis? A current view of the disease and its treatment]. Sovremennaia revmatologiia - Modern Rheumatology Journal, 2013, vol. 7, no. 3, pp. 67-70.
4. Nasnikova I.Iu., Morozov S.P., Filisteev P.A. Magnitno-rezonansnaia tomografiia: metody kolichestvennoi otsenki sostoianiia sustavnogo khriashcha u bol'nykh osteoartrozom [Magnetic resonance tomography: quantitative assessment methods in articular cartilage structure analysis of in patients with osteoarthosis]. Rossiiskii elektronnyi zhurnal luchevoi diagnostiki - Russian Electronic Journal of Radiology, 2011, vol. 1, no. 3, pp. 75-82.
5. Xu L., Hayashi D., Roemer F.W., Felson D.T., Guermazi A. Magnetic resonance imaging of subchondral bone marrow lesions in assotiation with ostheoarthritis. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2012, vol. 42, no. 2, pp. 105-118.
6. Blumenkrantz G., Majumdar S. Quantitative magnetic resonance imaging of articular cartilage in osteoarthritis. European Cells and Materials, 2007, vol. 13(5), pp. 76-86.
7. Alekseeva L.I. Novye podkhody k vedeniiu bol'nykh os-teoartrozom v real'noi klinicheskoi praktike [New approaches to treatment of patients with osteoarthrosis in actual clinical practice]. Prakticheskaia meditsina - Practical Medicine, 2015, no. 3(88), vol. 2, pp. 77-83.
8. Altman R., Asch E., Bloch D. et al. Development of criteria for the classification and reporting of ostheoarthritis. Classification of the arthritis of the knee. Arthritis & Rheumatology, 1986, vol. 29, no. 8, pp. 1039-1049.
9. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiographic assesment of osteoarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 1957, vol. 16, no. 4, pp. 494-501.
10. Rebrov A.P., Romanova I.A., Gaidukova I.Z. Effektivnost' i perenosimost' kombinirovannogo medlennodeistvuiushchego simptomaticheskogo preparata gliukozamina i khondroitina sul'fata u bol'nykh gonartrozom, ne prinimaiushchikh nester-oidnye protivovospalitel'nye preparaty [The efficacy and tol-erability of the slow-acting combined agent glucosamine and chondroitin sulfate in gonarthrosis patients tacking no non-steroidal anti-inflammatory drugs]. Sovremennaia revma-tologiia - Modern Rheumatology Journal, 2015, vol. 9, no. 4, pp. 54-58.
11. Herrero-Beaumont G., Ivorra J.A., Del Carmen Trabado M. Glucosamine sulfate in treatment of knee ostheoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis & Rheumatology, 2007, vol. 56, no. 2, pp. 555-567.
12. Oliunin Iu.A. Etorikoksib v lechenii revmaticheskikh zabole-vanii [Ethoricoxib in the treatment of rheumatic diseases]. Sovremennaia revmatologiia - Modern Rheumatology Journal, 2010, no. 1, pp. 75-79.
13. Bannuru R.R., Natov N.S., Dasi U.R., Schmid C.H., McAlin-don T.E. Therapeutic trajectory following intra-articular hya-luronic acid injection in knee ostheoarthritis - meta-analysis. Ostheoarthritis and Cartilage, 2011, vol. 19, no. 6, pp. 611619.
