CC BY
13
(сс)
doi: 10.21518/2079-701X-2020-11-210-218 Оригинальная статья / Original article
Применение методики
гепаринокриофракционирования плазменных белков в лечении больных с криоглобулинемиями
Г.Ю. Белинин1 Л.А. Горгидзе4®, Т.Н. Моисеева4
В.И. Васильев2 e-mail: lana380@mail.ru Л.С. Аль-Ради4
Е.Е Ефремов3 Н.И. Зозуля4 С.А. Васильев4
1 Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина»; 129128, Россия, Москва, ул. Будайская, д. 2
2 Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой; 115522, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 34А
3 Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии; 121552, Россия, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А
4 Национальный медицинский исследовательский центр гематологии; 126167, Россия, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44
Резюме
Введение. В настоящее время термин «криоглобулинемия» используется при выявлении in vitro в сыворотке крови иммуноглобулинов, которые выпадают в осадок при температуре ниже 37 °С; in vivo они образуют иммунные комплексы, способные откладываться в мелких сосудах и активировать систему комплемента с развитием лейкоцитокластического васкулита. Криоглобулинемии могут развиваться при различных лимфопролиферативных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях. Цель исследования. Отработка методики криофракционирования плазменных белков (селективного плазмафереза с применением гепарина в качестве стимулятора опсонической активности фибронектина и очищенной аутоплазмы для возмещения удаленного объема), оценка эффективности и переносимости отрабатываемой методики в лечении больных с криоглобулинемиями. Материалы и методы. Было пролечено 159 больных (120 женщин и 39 мужчин в возрасте от 21 до 83 лет). Результаты исследования. Методика гепаринокриофракционирования является высокоэффективной методикой экстракорпорального очищения крови, позволяющей избирательно удалять из плазмы крови больных такие патологические компоненты, как криоглобулины (до 100% от исходного содержания), адгезивные белки (до 84% от исходного содержания), фибронектино-вые и иммунные комплексы (до 7% от исходного содержания). Удается значительно и достоверно снизить уровень криоглобу-линов, циркулирующих иммунных комплексов, неспецифических маркеров воспаления, суточной протеинурии, а также нормализовать исходно сниженную концентрацию компонентов комплемента и гемоглобина в крови больных с криоглобулинемиями до и после проведения процедуры криофракционирования. Очищенная предложенным методом аутоплазма представляет собой раствор альбумина и нормальных иммуноглобулинов, что позволяет использовать ее для плазмозамещения при проведении курса процедур криофракционирования, в среднем 7 процедур с интервалом 1-2 дня. Заключение. Методику криофракционирования с использованием гепарина и очищенной аутоплазмы можно и нужно широко применять в составе комплексного лечения больных с криоглобулинемиями. Проведение 6-7 сеансов криофракционирования плазмы позволяет эффективно и избирательно убирать криоглобулины из плазмы крови. Применение очищенной аутоплазмы позволяет избегать использования препаратов крови при плазмаферезе. Предложенная методика позволяет значительно улучшить эффективность и переносимость проводимой медикаментозной терапии и увеличить продолжительность ремиссии заболевания.
Ключевые слова: криоглобулинемии, плазмаферез, криоаферез, криофракционирование, гепаринокриофракционирова-ние, плазменные белки
Для цитирования: Белинин Г.Ю., Васильев В.И., Ефремов Е.Е., Горгидзе Л.А., Зозуля Н.И., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Васильев С.А. Применение методики гепаринокриофракционирования плазменных белков в лечении больных с криоглобулинемиями. Медицинский совет. 2020;(11):210-218. doi: 10.21518/2079-701X-2020-11-210-218.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Аpplication of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method in the treatment of patients with cryoglobulinemia
Gennadij Ju. Belinin1 Lana A. Gorgidze4H, Tatiana N. Moiseeva4
Vladimir I. Vasiliev2 e-mail: lana380@mail.ru Liubov S. Al-Radi4
Eugene E. Efremov3 Nadezhda I. Zozulya4 Sergey A. Vasiliev4
1 RZD-Medicine Central Clinical Hospital; 2, Budayskaya St., Moscow, 129128, Russia
2 V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; 34А, Kashirskoe shosse, Moscow, 115522, Russia
3 National Medical Research Center of Cardiology; 15A, 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia
4 National Research Center for Hematology; 44, Novy Zykovsky proezd, Moscow, 126167, Russia
Abstract
Introduction. The term "cryoglobulinemia" is currently used to identify immunoglobulins in vitro in the blood serum that precipitate at temperatures below 37 °C; in vivo they form immune complexes that can be deposited in small vessels and activate the
210 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2020;(11):210-218
© Белинин Г.Ю., Васильев В.И., Ефремов Е.Е., Горгидзе Л.А., Зозуля Н.И., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Васильев С.А., 2020
complement system with the development of leukocytoclastic vasculitis. Cryoglobulinemia may develop in various lymphoproliferative, autoimmune and infectious diseases.
Aim of study. To develop the technique of plasma proteins cryofraction (selective plasmapheresis with the use of heparin as a stimulant of fibronectin opsonic activity and purified autoplasma to compensate for the removed volume), to evaluate the effectiveness and tolerability of the developed technique in the treatment of patients with cryoglobulinemia. Materials and methods. 159 patients were treated (120 women and 39 men aged 21 to 83 years).
Research results. Heparinocryofraction technique is a highly effective method of extracorporeal blood purification, which allows to selectively remove from the patients' plasma such pathological components as cryoglobulins (up to 100% of the initial content), adhesive proteins (up to 84% of the initial content), fibronectin and immune complexes (up to 7% of the initial content). It is possible to reduce significantly and reliably the level of cryoglobulins, circulating immune complexes, non-specific markers of inflammation, daily proteinuria, as well as to normalize the initially reduced concentration of complement components and hemoglobin in the blood of patients with cryoglobulinemia before and after the procedure of cryofractionation. Purified by the proposed method autoplasma is a solution of albumin and normal immunoglobulins, which allows to use it for plasma substitution during a course of cryofractionation procedures, on average 7 procedures with an interval of 1-2 days.
Conclusion. The technique of cryofractionation using heparin and purified autoplasma can and should be widely used in the complex treatment of patients with cryoglobulinemia. Carrying out 6--7 sessions of plasma cryofractionation allows to remove cryoglobulins from plasma effectively and selectively. Application of purified autoplasma allows to avoid using of blood preparations in plasmapheresis. The proposed method allows to significantly improve the efficiency and tolerance of medication therapy and increase the duration of disease remission.
Keywords: cryoglobulinemia, plasmapheresis, cryoapheresis, cryofractionation, heparinocryofractionation, plasma proteins
For citation: Belinin GJu., Vasiliev V.I., Efremov E.E., Gorgidze L.A., Zozulya N.I., Moiseeva T.N., Al-Radi L.S., Vasiliev S.A. Application of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method in the treatment of patients with cryoglobulinemia. Meditsinskiysovet = Medical Council. 2020;(11):210-218. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-11-210-218.
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Криоглобулинемии (КГ) на сегодняшний день являются одной из актуальных проблем клинической иммунологии, которая рассматривается на стыке таких разделов медицинской науки, как ревматология, трансфузиология, гематология и вирусология. КГ часто выявляются при заболеваниях аутоиммунной природы (синдроме Шегрена, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии и др.), гемобластозах (множественной миеломе, макроглобулинемии Вальден-стрема, хронических лейкозах, лимфомах и др.), вирусных и бактериальных инфекциях (гепатитах В и С, хламидиозах и др.) [1, с. 5; 2, с. 4; 3, с. 64]. Выделяют три типа КГ: 1-й тип (10-15% случаев) - выявляются моноклональные иммуноглобулины (!д6, 1дМ, 1дА), не обладающие активностью ревматоидного фактора; данный тип связан с такими заболеваниями, как множественная миелома, макроглобулине-мия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, В-клеточные лимфомы. Второй и третий типы КГ объединяют под названием «смешанная КГ». Второй тип (5060% больных) - обнаруживаются моноклональные иммуноглобулины (чаще 1дМ), обладающие свойствами ревматоидного фактора, и поликлональный !дС; данный тип связан как с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ), так и аутоиммунными и инфекционными состояниями (хронический гепатит С, реже В). Третий тип смешанной КГ (30-40% пациентов) - выявляют поликлональные !дМ, !дС и С1д - субкомпонент комплемента. Этот тип КГ связан с аутоиммунными, лимфопролиферативными и инфекционными заболеваниями. Соотношение больных с КГ среди женщин и мужчин составляет 3:1 [4, с. 4].
Несмотря на то что количество больных с КГ с каждым годом увеличивается, активность ученых в исследовании
структуры криоглобулинов, проблем патогенеза и лечения КГ возрастает, многие вопросы остаются нерешенными. Например, не установлена четкая причинно-следственная связь увеличения концентрации криоглобули-нов в крови, приобретения ими патологических свойств, приводящих к повреждению стенки сосудов и, следовательно, к проявлению клинической симптоматики заболевания [5, с. 32; 6, с. 2510].
Известно, что криоглобулины в небольшом количестве присутствуют в крови здоровых людей.Следовательно, можно предположить, что их выработка является нормальным физиологическим звеном в процессе иммунного ответа. Увеличение концентрации криоглобулинов может являться следствием как усиленной их выработки, так и нарушенной элиминации [1, с. 9]. Однако, несмотря на современное понимание этих проблем, они до настоящего времени остаются малоизученными.
В результате физико-химических исследований особенностей криоглобулинов было установлено, что они представляют собой весьма вариабельную группу !д с индивидуальными особенностями строения и растворимости. Объединяет их только то, что при температуре ниже +37 °С они начинают образовывать гель либо осадок, который снова растворяется при нагревании его до этого температурного порога. Причем чем выше концентрация криоглобулинов, тем выше температура преципитации этих белков [7, с. 16385; 8, с. 450].
Широкий спектр заболеваний, при которых выявляется КГ, может быть во многом объяснен именно подобной гетерогенностью и вариабельностью как самих криоглобулинов, так и концентрации их в крови больных.
Неизвестно, почему одно и то же заболевание может протекать как с наличием КГ, так и без нее. Однако совершенно четко установлено, что наличие КГ утяжеляет тече-
ние основного заболевания, приводит к более выраженным клиническим проявлениям и является плохим прогностическим признаком [3, с. 63; 9, с. 68; 10, с. 1080].
Применение методов экстракорпорального очищения крови, в частности плазмафереза, позволяет достаточно быстро и существенно снизить уровень циркулирующих криоглобулинов, освободить стенки кровеносных сосудов от фиксированных криоглобулиновых комплексов, улучшить микроциркуляцию и, следовательно, снять остроту патологического процесса, увеличить эффективность проводимой медикаментозной терапии [11, с. 68; 12, с. 407).
Одной из проблем плазмафереза является то, что вместе с патологическими компонентами крови удаляются также и нормальные, обеспечивающие жизненно необходимые физиологические процессы в организме (белки, электролиты). Хотя доказано, что перечисленные компоненты достаточно быстро восстанавливаются и даже повышают свою активность, определить тот порог безопасного удаления их из крови, за которым может начаться катастрофа, довольно затруднительно [13, с. 45; 14, с. 349; 15, с. 866].
Применение для плазмозамещения донорских компонентов крови (свежезамороженной плазмы, альбумина) может ослабить эту проблему, но здесь мы сталкиваемся с опасностями уже самой трансфузии чужеродной плазмы: с передачей гемотрансмиссивных инфекций (гепатитов, ВИЧ, цитомегаловирусов и других вирусных и бактериальных инфекций), с возможными аллергическими реакциями, с проблемами аллоиммунизации, иммуно-супрессии, с возможным нарушением микроциркуляции, функции печени, почек и т.д. Да и стоимость лечения в таком случае существенно возрастает.
Интенсивность и длительность проведения лечебного плазмафереза у больных с КГ (а такие больные как раз и нуждаются в достаточно интенсивном и продолжительном применении плазмафереза) сдерживаются наличием исходной гипопротеинемии, а также исходно скомпрометированной иммунной системы. То есть удалять много плазмы и часто проводить плазмаферезы нельзя, т. к. уровень общего белка и так низкий, а возмещать плазмопотерю донорской плазмой опасно из-за высокого риска осложнений.
Один из вариантов селективного афереза - криоафе-рез (КА) позволяет избирательно удалить из плазмы патологические компоненты (в данном случае криоглобулины), принимающие участие в патогенезе основного заболевания, а очищенную аутоплазму больного перелить ему обратно. Тем самым появляется возможность проводить интенсивные курсы лечебного плазмафереза без применения донорской плазмы и альбумина, не боясь развития глубокой гипопротеинемии и связанных с ней осложнений [11, с. 68; 16, с. 2]. В настоящее время известны несколько методик проведения КА: каскадная фильтрация плазмы, криосорбция, гепариновая криопреципи-тация, гепаринокриофракционирование плазменных белков (ГКФБ) [16, с. 2; 17, с. 120; 18, с. 239].
Целью данной работы является разработка нового метода экстракорпорального очищения крови, позволяющего максимально сохранить в плазме жизненно важные белковые компоненты и электролиты.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Нами было пролечено 159 больных с наличием КГ (120 женщин и 39 мужчин) в возрасте от 21 до 83 лет, средний возраст составил 55 ± 16,7 года. Из них: 35 - с моно-клональной КГ I типа; 94 - со смешанной КГ с монокло-нальным компонентом II типа; 30 - со смешанной поли-клональной КГ III типа. Критериями включения в исследование являлись: наличие КГ, трофических расстройств (эрозии, язвы), микроциркуляторных нарушений, синдрома Рейно, отсутствие ответа на медикаментозную терапию (применение стероидных гормонов, дезагрегантов, анти-коагулянтной терапии, моно- и полихимиотерапии). Обязательным критерием проведения процедур КФ было наличие информированного согласия пациента. В контрольную группу входили 129 пациентов (92 женщины и 37 мужчин) в возрасте от 23 до 81 года, средний возраст составил 52 ± 17,4 года. Из них: 28 - с моноклональной КГ I типа; 77 - со смешанной КГ с моноклональным компонентом II типа; 24 - со смешанной поликлональной КГ III типа (табл. 1). Критериями включения в контрольную группу являлись: наличие КГ, трофических расстройств (эрозии, язвы), микроциркуляторных нарушений, синдрома Рейно, наличие ответа на медикаментозную терапию (применение стероидных гормонов, дезагрегантов, антикоагу-лянтной терапии, моно- и полихимиотерапии).
• Таблица 1. Распределение больных по нозологическим формам заболеваний и типам КГ
• Table 1. Distribution of patients by nosological forms of diseases and types of cryoglobulinemia
Нозологическая Тип КГ Всего
форма I II III
Болезнь Шегрена - 33 25 58
ЛПЗ1 35 30 5 70
Эссенциальная КГ - 31 - 31
Всего 35 94 30 159
1 ЛПЗ: крупноклеточная лимфома - 21, множественная миелома - 9, макроглобулинемия Вальденстрема - 22, лимфоцитома селезенки - 18.
Комплексное клинико-лабораторное обследование больных до и после применения указанной лечебной методики проводилось в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», ЦКБ «РЖД-Медицина», ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» МЗ РФ и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» МЗ РФ.
Определение концентрации криоглобулинов проводилось методами криопреципитации в капиллярах и лазерной нефелометрии. Для выявления и типирования моно-клональных иммуноглобулинов использовалась иммуно-химическая диагностика, включающая электрофорез в геле агарозы сыворотки крови и концентрированной мочи с последующей денситометрией электрофореграмм; иммунофиксацию и/или иммуноэлектрофорез с моноспе-
цифическими антисыворотками: анти-д, анти-а, анти-т, анти-е, анти-d, анти-к, анти-1; количественное определение поликлональных !дА, !дМ, !дС методом радиальной имму-нодиффузии [19, с. 214] (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» МЗ РФ, лаборатория гуморального иммунитета, завлабораторией к.м.н. Е.Ю. Варламова). Определение концентрации плазменного фибронектина, фибриногена, иммунных комплексов проводилось ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» МЗ РФ (лаборатория иммунохимии, завлабораторией Е.Е. Ефремов). Концентрацию плазменного фибронектина определяли методом иммуно-ферментного анализа с использованием меченных перок-сидазой аффиноочищенных антител к фибронектину человека [20, с. 104]. Уровень фибриногена определяли методом иммуноферментного анализа и методом Клаусса.
Лабораторные показатели определяли до начала курса ГКФБ, после 3-4-й процедуры и по окончании курса (7 процедур). При лабораторном обследовании определяли также скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и содержание гемоглобина, проводили биохимический анализ крови (ЦРБ).
Контроль лабораторных показателей для оценки стабильности эффекта проводился через 6 и 12 мес. после окончания курса процедур ГКФБ.
Методика ГКФБ осуществляется следующим образом:
Пунктируется локтевая вена и производится эксфузия 500 мл цельной крови в больший отсек стерильного пласти-катного сдвоенного контейнера типа «Гемакон 500/300», содержащий гемоконсервант «Глюгицир» или СРЭА-1, после чего больному начинают капельное внутривенное введение 0,9%-ного раствора натрия хлорида. Контейнер с кровью центрифугируют со скоростью 1 800 об/мин (д = 1000-1100) при +22 °С в течение 10 мин (Методика проведения интенсивного лечебного прерывистого плазма-фереза. Москва, 1988, утверждена МЗ СССР 18.11.1988). Отцентрифугированную плазму с помощью плазмоэк-страктора переводят во второй отсек контейнера «Гемакон 500/300», а эритроцитную массу ресуспензи-руют 80 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида и возвращают больному, после чего начинают следующую эксфу-зию цельной крови. В отделенную плазму добавляют гепарин в количестве 3000-5000 Ед/л, после чего гепа-ринизированную плазму замораживают при -20 °С, а затем центрифугируют в замороженном состоянии при температуре +21-22 °С со скоростью 3 500 об/мин (д = 4500-5000) в течение 40-45 мин. Плазма в процессе центрифугирования размораживается и разделяется на различные по удельной плотности фракции с образованием осадка (фракционируется). Супернатант с помощью плазмоэкстрактора отделяется от осадка в контейнер «Компопласт 300» и вводится больному для возмещения плазмопотери во время повторного плазмафереза.
За одну процедуру удаляется и обрабатывается в среднем 1,5 л плазмы; объем очищенной аутоплазмы, возвращаемой пациенту, составляет в среднем 1,3 л (86% от удаленного объема). Курс ГКФБ состоит из 7 процедур с интервалом 1-2 дня.
Для оценки нормальности распределения признаков, сравнения групп больных с применением критериев Стьюдента и Манна - Уитни использовали пакет программы Microsoft Excel! 2016.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В процессе отработки методики (387 исследований) были определены: оптимальная доза вводимого в плазму стандартного нефракционированного гепарина (3000-5000 Ед/л), скорость (3500 об/мин (g = 4500-5000)), температура (+21-22 °С) и время центрифугирования гепаринизированной замороженной плазмы (40-45 мин). Критериями оптимальности служили как визуальное количество и структура осадка, так и степень очищения плазмы. Для этого брали пробы плазмы до и после ее обработки и определяли концентрацию как патологических компонентов (адгезивных белков, иммунных и фибронектиновых комплексов, криоглобулинов), так и нормальных белков (альбумина, иммуноглобулинов).
Проанализировав приведенные в табл. 2 данные, можно сказать, что очищенная методом ГКФБ плазма практически представляет собой раствор аутологичного альбумина с сохраненным высоким уровнем нормальных иммуноглобулинов.
1 Таблица 2. Степень очистки плазмы крови при применении методики ГКФБ
f Table 2. The degree of blood plasma purification after application of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method
Наименование компонента Удаляемое количество (в % от исходного содержания)
Фибронектин 84
Фибриноген 38
Фактор Виллебранда 92
Криоглобулины 100
Криофибриноген 100
Альбумин 8
Иммуноглобулины 7
Как показано выше, при использовании метода ГКФБ из обработанной плазмы полностью удаляются криогло-булины. Но как они ведут себя при проведении курса процедур КА в сыворотке крови больных?
Из рис. 1 видно, что исходный повышенный уровень криоглобулинов удается значительно снизить, а при КГ III типа даже практически нормализовать, что сразу же положительно отражается и на общем состоянии больного, и на выраженности клинических симптомов заболевания.
Ведущими клиническими проявлениями у пациентов с КГ были: лихорадка, пурпура, синдром Рейно, суставной синдром, полинейропатия, лимфоаденопатия, язвенно-некротический васкулит, поражение почек, легких, слюнных желез, гепатоспленомегалия. Причем для КГ I типа более характерными являлись язвенно-некротические поражения кожи и синдром Рейно; для II и III типа КГ - лихорадка, пур-
i Рисунок 1. Концентрация криоглобулинов в сыворотке после проведения курса ГКФБ
i Figure 1. The blood serum cryoglobulins concentration. after the course of PPCH
§ 2000
1624,5
до ГКФБ после ГКФБ
1200,7
431,5
35,5
II тип
Тип криоглобулинемии
пура, проявления системного васкулита, поражение слюнных желез. По данным лабораторных исследований выявлялось повы шени е уровня криоглобулинов, неспецифических маркеров воспаления, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); был существенно снижен уровень комплемента, отмечалась выраженная анемия, протеинурия.
.Динамика клинико-лабораторных показателей в результате проведенного лечения представлена ниже (табл. 3-5).
Как видно из табл. 3-5, в результате применения ГКФБ у пациентов снижается не только урзвень криоглобулинов, но и ЦИК, неспецифических маркеров воспалительной активности: фибриногена, С-реактивного белка (ЦРБ), серомукоидов, СОЭ, а также уровень суточной протеину-рии; исходно сниженные показатели компонентов комплемента и гемоглобина имеют тенденцию к нормализации.
Некоторое улучшение в состоянии больных мы отмечали практически сразу же после начала проведения курса ГКФБ. Существенная регрессия клинических проявлений, заключавшаяся в резком уменьшении выраженности и даже полном исчезновении пурпуры, артралгий, паресте-зий и зябкости в конечностях, «сухого синдрома», проявлений системного васкулита с поражением внутренних органов (легких, почек, печени, слюнных желез), а также в явной тенденции к заживлению язвенных дефектов кожи и слизистых, достигалась к 6-7-й процедуре ГКФБ. Дальнейшее продолжение процедур ГКФБ уже не приводило к усилению положительного эффекта и не сказывалось на устойчивости полученного результата. Поэтому мы ограничили курс лечения семью процедурами.
Отдельной строкой нужно упомянуть уровень общего белка, динамика которого для большей наглядности представлена на рис. 2.
Как показано на рис. 2, повышенный уровень общего белка в сыворотке крови у больных с КГ I типа, характерной для парапротеинемических гемобластозов, нормализовался; у больных с КГ II и III типов - практически не изменился и остался в пределах нормы. Такой результат получен благодаря тому, что почти все нормальные ауто-логичные иммуноглобулины и альбумин возвращаются больному. Следовательно, можно широко применять данную методику экстракорпорального очищения крови даже у тяжелых больных с исходным низким уровнем белка без использования аллогенных белковых препара-
1 Рисунок2. Динамика! общего белка сыворотки крови больных при проведении курса ГКФБ
i Figure 2. Changes in total serum protein of patients with the course of PPCH
100 r 90,5 80
до ГКФБ после ГКФБ
Тип криоглобулинемии
тов и компонентов донорской крови (альбумина, протеина, свежезамороженной плазмы), не боясь усугубления гипопротеинемии и связанных с этим осложнений.
Динамическое наблюдение за больными показало, что при поликлональной КГ III типа достигнутый положительный результат лечения является наиболее устойчивым. У таких больных в течение нескольких лет после проведения курса КА уровень криоглобулинов не увеличивается, соответственно, не нарастает и клиника заболевания.
При КГ I и II типов положительный эффект менее стойкий, что связано, как правило, с продолжением секреции моноклонального компонента криоглобулинов. Причем чем выше уровень такой секреции, т. е. концентрации крио-
1 Таблица 3. Клинико-лабораторные показатели у пациентов с КГ I типа до и после проведения ГКФБ (n = 35, p < 0,01) i Table 3. Clinical and laboratory parameters in patients with type I cryoglobulinemia before and after application of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method (n = 35, p < 0,01)
Клинические проявления До КА После КА
Язвенно-некротический васкулит ++ -
Синдром Рейно ++ ±
Пурпура + -
Артропатия + -
Полинейропатия + -
Гепатоспленомегалия + ±
Лихорадка + -
Лабораторные показатели (в скобках - норма)
Криоглобулины, мкг/мл (до 60) 1 624,5 ± 318,7 516,8 ± 185,1
Фибриноген, г/л (2-4) 8,3 ± 1,2 3,4 ± 0,4
ЦРБ, мг % (до 2) 10,6 ± 2,5 2,9 ± 0,6
Серомукоиды, ед. (0,21-0,27) 0,54 ± 0,17 0,35 ± 0,1
ЦИК, ед. ОП (до 130) 518,6 ± 194,1 273,8 ± 131,3
СОЭ, мм/ч (2-15) 56,6 ± 9,8 24,8 ± 6,4
С3-комп. комплемента, мг % (>55) 39,5 ± 7,9 57,6 ± 9,2
С4-комп. комплемента, мг % (>12) 6,2 ± 2,8 14,5 ± 3,9
Гемоглобин, г/л (115-150) 98,6 ± 8,3 118,8 ± 14,2
Суточная протеинурия, %о (0) 3,8 ± 1,9 0,21 ± 0,12
1000
500
0
• Таблица 4. Клинико-лабораторные показатели у пациентов с КГ II типа до и после проведения ГКФБ (n = 94, p < 0,01)
• Table 4. Clinical and laboratory parameters in patients with type II cryoglobulinemia before and after application of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method (n = 94, p < 0,01)
Клинические проявления До КА После КА
Лихорадка ++ -
Полинейропатия ++ ±
Лимфоаденопатия ++ -
Пурпура ++ -
Артропатия ++ -
Язвенно-некротический васкулит ++ -
Интерстициальный пневмонит ++ +
Поражение ЖКТ ++ ±
Рецидивирующий паротит ++ -
Синдром Рейно + ±
Интерстициальный нефрит + -
Гепатоспленомегалия + -
Увеличение слюнных желез II ст. 0-I ст.
Ксеростомия III ст. I-II ст.
Лабораторные показатели (в скобках - норма)
Криоглобулины, мкг/мл (до 60) 1200,7 ± 217,3 219,1 ± 98,8
Фибриноген, г/л (2-4) 5,0 ± 1,1 3,3 ± 0,6
ЦРБ, мг % (до 2) 4,3 ± 2,4 1,7 ± 1,0
Серомукоиды, ед. (0,21-0,27) 0,5 ± 0,18 0,37 ± 0,09
ЦИК, ед. ОП (до 130) 424,8 ± 225,1 201,4 ± 86,9
СОЭ, мм/ч (2-15) 40,9 ± 7,3 20,7 ± 9,9
С3-комп. комплемента, мг % (>55) 45,7 ± 12,3 60,8 ± 8,4
С4-комп. комплемента, мг % (>12) 8,3 ± 4,7 16,3 ± 3,8
Гемоглобин, г/л (115-150) 100,7 ± 14,1 116,8 ± 10,3
Суточная протеинурия, %% (0) 1,6 ± 0,8 0,15 ± 0,1
глобулинов, тем меньше длительность ремиссии заболевания. У таких больных в составе комплексного лечения, включающего полихимиотерапию или иммуносупрессоры, необходимо проводить повторные курсы ГКФБ, что позволяет облегчить их состояние и улучшить результативность и переносимость медикаментозной терапии (табл. 6).
• Таблица 6. Количество больных, которым потребовались повторные курсы ГКФБ
• Table 6. Number of patients who required repeated courses of plasma proteins cryoheparinoprecipitation
Тип КГ Количество повторных больных
Через 6-8 мес. Через 12-14 мес.
I 14 (40%) 11 (31%)
II 19 (20°%) 30 (32%)
III - 4 (13%)
1 Таблица 5. Клинико-лабораторные показатели у пациентов с КГ III типа до и после проведения ГКФБ (n = 30, p < 0,01) 1 Table 5. Clinical and laboratory parameters in patients with type III cryoglobulinemia before and after application of plasma proteins cryoheparinoprecipitation method (n = 30, p < 0,01)
Клинические проявления До КА После КА
Пурпура ++ -
Артропатия ++ -
Синдром Рейно + -
Лимфоаденопатия + -
Полинейропатия + -
Интерстициальный пневмонит + ±
Поражение ЖКТ + ±
Рецидивирующий паротит ++ -
Увеличение слюнных желез II ст. 0-I ст.
Ксеростомия III ст. I-II ст.
Лабораторные показатели (в скобка - норма)
Криоглобулины, мкг/мл (до 60) 492,5 ± 180,6 86,8 ± 26,2
Фибриноген, г/л (2-4) 4,2 ± 0,8 3,2 ± 0,5
ЦРБ, мг % (до 2) 2,5 ± 1,7 1,1 ± 0,6
Серомукоиды, ед. (0,21-0,27) 0,32 ± 0,08 0,27 ± 0,05
ЦИК, ед. ОП (до 130) 422,6 ± 158,0 160,3 ± 81,1
СОЭ, мм/ч (2-15) 33,0 ± 8,6 15,6 ± 5,2
С3-комп. комплемента, мг % (>55) 55,3 ± 8,4 60,5 ± 3,8
С4-комп. комплемента, мг % (>12) 13,2 ± 3,4 17,1 ± 1,6
Гемоглобин, г/л (115-150) 118,2 ± 11,2 125,3 ± 10,0
Суточная протеинурия, %о (0) 0,3 ± 0,1 0,09 ± 0,07
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Концентрация криоглобулинов в сыворотке крови больных с наличием КГ весьма вариабельна и зависит от ее типа. Наиболее высоким является уровень монокло-нальных криоглобулинов I типа, который может превышать норму в десятки и сотни раз. Существенно ниже концентрация смешанных криоглобулинов II типа. Поликлональная КГ III типа характеризуется, как правило, незначительно повышенным уровнем криоглобулинов [1].
С уровнем криоглобулинов в крови больных коррелируют и клинические проявления КГ: чем он выше, тем тяжелее состояние больного. Повышение концентрации криоглобулинов приводит к развитию таких тяжелых проявлений, как язвенно-некротический васкулит, геморрагический синдром, периферические тромбозы, дисталь-ные некрозы конечностей [3, с. 63; 9, с. 68; 21, с. 2].
Применение известных на сегодня методик удаления криоглобулинов и макромолекулярных комплексов из циркуляторного русла (терапевтического плазмообмена, каскадной плазмофильтрации) в комплексном лечении больных с КГ дает аналогичные результаты [12, с. 407; 17, с. 120; 18, с. 239]. Однако у больных с криоглобулинеми-
ческим васкулитом часто нет полноценного сосудистого доступа, чтобы обеспечить достаточную скорость кровотока, необходимую для работы аппаратуры. Катетеризация центральных вен может снять эту проблему, однако существенно ограничивает возможность применения данной методики эфферентной терапии, например в амбулаторной практике, и создает дополнительный риск осложнений, связанных уже с самой этой операцией.
Наш опыт показывает, что обычный лечебный плазма-ферез не приводит к такому значительному и длительному снижению концентрации моноклональных криоглобулинов, как каскадная плазмофильтрация или КА [22]. Возможно, именно обратное введение очищенной ауто-плазмы, помимо поддержания уровня общего белка, каким-то образом тормозит их секрецию. Этот вопрос требует дальнейшего изучения.
В состав криоглобулинов и криофибриногена входит фибронектин плазмы крови [23, с. 660; 24, с. 50; 25, с. 307]. Плазменный фибронектин является высокомолекулярным гликопротеином, обладающим опсонической активностью. Благодаря наличию в своем составе множества функционально активных центров, плазменный фибронектин способен связываться с фибрином, плазминоге-ном, активатором плазминогена тканевого типа, активированным XIII фактором свертывания крови, продуктами деградации фибриногена-фибрина, коллагеном, желатином, тромбоцитами, Т- и В-лимфоцитами, гепарином, ДНК, иммунными комплексами, содержащими IgM, IgG, C1q- и С3Ь-субкомпоненты комплемента, парапротеинами, криоглобулинами, фрагментами клеточных мембран и другими объектами фагоцитоза. Связываясь с перечисленными лигандами, плазменный фибронектин выводит их из циркуляторного русла через моноцитарно-макро-фагальную систему [25, с. 308].
В наших предварительных исследованиях было показано, что инкубация плазмы крови в присутствии гепарина на холоде приводит к полимеризации фибронектина и выпадению его в осадок [22, с. 39].
Гепарин в этой реакции играет роль стимулятора опсонической активности фибронектина. С его помощью конформационная структура фибронектина переходит из глобулярной в развернутую. Это приводит к связыванию функционально активных центров фибронектина с патологическими компонентами крови [26, с. 54].
Мы предположили, что в этом процессе в комплексе с фибронектином из плазмы крови будут элиминироваться патологические иммунные комплексы, адгезивные белки, парапротеины, в т. ч. криоглобулины и криофибриноген, т. е. те патологические компоненты, которые принимают участие в патогенезе заболевания. Мы также показали, что истощить запасы фибронектина в организме, удаляя его в больших количествах при плазмаферезе, практически невозможно; уровень его неизбежно восстанавливается через 24-48 ч. При этом инфекционных осложнений не наблюдается [22, с. 39]. Эти данные явились теоретическими предпосылками для разработки методов селективного плазмафереза - методов, в которых плазменный фибронектин целенаправленно используется в качестве
ловушки для элиминации патологических макромолеку-лярных белковых комплексов.
Первый разработанный метод - гепариновая крио-преципитация - был предложен С.А. Васильевым и соавт. в 1984 г. Тогда же началась работа по модификации и усовершенствованию методик очищения плазмы крови, которая привела в 1990 г. к разработке и началу клинического применения метода ГКФБ при проведении селективного плазмафереза - КА [16, с. 95]. Методика селективного плазмафереза с ГКФБ и применением очищенной аутоплазмы для возмещения удаленного объема разработана в отделении гравитационной хирургии крови ЦКБ «РЖД-Медицина» совместно с кафедрой гематологии и интенсивной терапии РМАПО [16, с. 1].
Таким образом, мы установили, что ГКФБ является высокоэффективной методикой экстракорпорального очищения крови, позволяющей избирательно удалять из плазмы крови больных такие патологические компоненты, как криоглобулины, адгезивные белки, фибронекти-новые и иммунные комплексы. Удается значительно снизить уровень криоглобулинов, ЦИК, неспецифических маркеров воспаления, суточной протеинурии, а также нормализовать исходно сниженную концентрацию компонентов комплемента и гемоглобина в крови больных с КГ всех трех типов.
Очищенная методом ГКФБ аутоплазма представляет собой раствор альбумина и нормальных иммуноглобулинов, что позволяет использовать ее для плазмозамеще-ния при проведении курса процедур КФ (в среднем 7 процедур с интервалом 1-2 дня). Реинфузия очищенной аутоплазмы позволяет избежать развития гипопроте-инемии и, следовательно, применения плазмозамените-лей, белковых препаратов и компонентов донорской крови при проведении КФ. Тем самым предотвращается возможность заражения больного гемотрансмиссивными инфекциями (ВИЧ, гепатиты и др.) и нивелируется риск развития аллогенной сенсибилизации и аллергических реакций.
ГКФБ позволяет добиться существенной и стойкой регрессии клинических проявлений заболевания и облегчить страдания больного, а также увеличить результативность проводимой медикаментозной терапии. Устойчивый положительный эффект ГКФБ отмечается у больных с поликлональной КГ. Пациентам с наличием моноклональ-ной секреции, как правило, требуется проведение повторного курса ГКФБ, но не ранее чем через 6 мес. после окончания предыдущего.
В заключение необходимо отметить, что ГКФБ можно и нужно широко применять в составе комплексного лечения больных с КП Он позволяет значительно облегчить существование таких больных, улучшить эффективность и переносимость проводимой медикаментозной терапии, увеличить продолжительность ремиссии заболевания. ГКФБ не менее эффективно, чем метод каскадной плазмофильтрации, но технически проще и более доступно для больных.
Поступила / Received 18.05.2020 Поступила после рецензирования / Revised 03.06.2020 Принята в печать / Accepted 10.06.2020
- Список литературы
1. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина; 1999.
2. Ferri C., Zignego A.L., PiLeri S.A. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4-13. doi: 10.1136/jcp.55.1.4.
3. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Варламова Е.Ю., Тупицин Н.Н., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. и др. Прогностическое значение смешанной монокло-нальной криоглобулинемии при болезни Шегрена. Терапевтический архив. 2004;76(8):61-67. Режим доступа: https://elibrary.ru/item. asp?id=17109831.
4. Takada S., Shimizu T., Hadano Y., Matsumoto K., Kataoka Y., Arima Y. et al. Cryoglobulinemia (review). Mol Med Rep. 2012;6(1):3-8. doi: 10.3892/ mmr.2012.861.
5. Анфимова М.Л., Лебедева Т.В., Васильев В.И. Фибронектин, криоглобу-линемия и иммунные комплексы у пациентов с синдромом Шегрена. Российский иммунологический журнал. 1996;1:30-34.
6. Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Cryoglobulinemic vasculiti. Arthr Rheum. 1999;42(12):2507-
2516. doi: 10.1002/1529-0131(199912)42:12<2507::AID-ANR2>3.0.C0;2-#.
7. Brandau D.T., Trautman P.A., Steadman B.L., Lawson E.O., Middaugh C.R. The temperature-dependent stoichiometry of mixed cryoimmunoglobu-lins. J Biol Chem. 1986;261(35):16385-16391. Available at: https://www. jbc.org/content/261/35/16385.abstract.
8. Brandau D.T., Lawson E.O., Middaugh C.R., Litman G.W. The effect of interchain disulfide bond cleavage on the cold induced precipitation of cryo-immunoglobulins. Immunol Investigation. 1986;15(5):447-
462. doi: 10.3109/08820138609054916.
9. Васильев В.И., Ходарев Н.В., Мач Э.С. Криоглобулинемия при болезни Шегрена. Терапевтический архив. 1990;62(5):66-70.
10. Kordossis T., Sipsas N.V., Kontos A., Dafni U., Moutsopoulos H.M. Mixed cryoglobulinemia is associated with increased risk for death or neoplasia in HIV-1 infection. Eur J Clin
Invest. 2001;31(12):1078-1082. doi: 10.1046/j.1365-2362.2001.00934.x.
11. Васильев С.А., Белинин Г.Ю., Ефремов Е.Е. Селективный плазмаферез с гепаринокриофракционированием плазменных белков в терапии больных с иммунокомплексной патологией и фибронектинокомплексным синдромом. В: Успехи теоретической и клинической медицины. Материалы II сессии Российской Медицинской Академии последипломного образования, посвященной 850-летию Москвы. Вып. 2. М.; 1997.
12. Ferri C., Gremignai G., Bombardieri S., Moriconi L., Pontrandolfo A., Vitali C. et аl. Plasma exchange in mixed cryoglobulinemia: the effect on renal, liver and neurologic involvement. La Ricerca Clin Lab. 1986;16(2):403-411. doi: 10.1007/bf02909369.
13. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. 2-е изд. М.: Медицина; 1988. 528 с.
14. Sieberth H.G., Kierdorf H., Glockner W.M. Cascade filtration for separating plasma proteins of different molecular weights. Proc Eur Dial Transplant Assoc. 1980;17:347-352. Availabl at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/7243790/
15. Twigley AJ., Hillman K.M. The end of the crystalloid era? A new approach to peri-operative fluid administration. Anestesia. 1985;40(9):860-871. doi: 10.1111/j.1365-2044.1985.tb11047.x.
16. Васильев С.А., Арчвадзе В.Г., Алексеев Г.И., Баранович В.Ю., Ефремов Е.Е., Ермолин ГА. и др. Селективный лимфаферез (метод избирательной элиминации из лимфы клеточных элементов и фибронектиновых комплексов) при системной склеродермии. Терапевтический архив. 1992;64(7):93-97. Режим доступа: https//elibrary.ru/item.asp?id=29272825.
17. Ramunni A., Lauletta G., Brescia P., Saliani M.T., Montrone M., Chironna M. et al. Double-filtration plasmapheresis in the treatment of leg ulcers in cryoglobulinemia. J Clin Apher, 2008;23(3):118-122. doi: 10.1002/jca.20166.
18. Meilin E., Sela S., Kristal B. Heparin cryoprecipitation reduces plasma levels of non-traditional risk factors for atherosclerosis in vitro. Blood Purif. 2008;26(3):238-248. doi: 10.1159/000119543.
19. Toschi V., Renoldi P., Motta A., Cimminiello C., Arpaia G., Fiorini G.F. Plasma fibronectin and microvascular damage in essential mixed cryoglobulinae-mia. Rheumatol Int, 1987;7(5):213-216. doi: 10.1007/bf00541379.
20. Ермолин ГА., Азова Е.А., Шиленок И.Г. Содержание плазменного фибро-нектина у новорожденных детей с гнойно-воспалительными заболеваниями. Терапевтический архив. 1986;58(3):102-108.
21. Solimando A.G., Sportelli A., Troiano T., Demarinis L., Di Serio F., Ostuni A. et al. A multiple myeloma that progressed as type I cryoglobulinemia with skin ulcers and foot necrosis: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(39):1-5. doi: 10.1097/md.0000000000012355.
22. Васильев С.А., Савченко В.Г, Городеций В.М., Ермолин ГА., Котелянский В.Э., Ефремов Е.Е. Изменение концентрации фибронектина в процессе проведения лечебного плазмафереза. Терапевтическая эффективность селективного удаления фибронектина при иммунокомплексной патологии. Терапевтический архив. 1984;56(6):35-39.
23. Amrani D.L., Mosesson M.W., Hoyer L.W. Distribution of plasma fibronectin (cold-insoluble globulin) and components of Factor VIII complex after heparin-induced precipitation of plasma. Blood; 1982;59(3):657-663. Available at: https://www.pubfacts.com/detail/6800421/Distribution-of-plasma-fibronectin-cold-insoluble-globulin-and-components-of-the-fac-tor-VIII-complex.
24. Anderson B., Rucker M., Entwistle R., Schmid F.R., Wood G.W. Plasma fibronectin is a component of cryoglobulins from patients with connective tissue and other diseases. Ann Rheum Dis. 1981;40(1):50-54. doi: 10.1136/ard.40.1.50.
25. Kono I., Sakurai T., Kabashima T., Yamane K., Kashiwagi H. Fibronectin binds to C1q: possible mechanisms for their co-precipitation in cryoglobulins from patients with systemic lupus erythematosis. Clin Exp Immunol. 1983;52(2):305-310. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/6602675/.
26. Ankel E.G., Homandberg G., Tooney N.M., Lai C.S. Heparin modulates conformational plasma fibronectin: an electron spin resonanse spin label approach. Arch. Biochem. Biophys. 1986;244(1):50-56. doi: 10.1016/0003-9861(86)90093-7.
- References -
1. Konstantinova N.A. Cryoglobulins and pathology. Moscow: Meditsina; 1999. (In Russ.)
2. Ferri C., Zignego A.L., PiLeri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4-13. doi: 10.1136/jcp.55.1.4.
3. Vasil'ev V.I., Probatova N.A., Varlamova E.Yu., Tupitsin N.N., Simonova M.V., Safonova T.N. et al. Prognostic implications of mixed monoclonal cryoglobulinemia in sjogren's disease. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2004;76(8):61-67. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item. asp?id=17109831.
4. Takada S., Shimizu T., Hadano Y., Matsumoto K., Kataoka Y., Arima Y. et al. Cryoglobulinemia (review). Mol Med Rep. 2012;6(1):3-8. doi: 10.3892/mmr.2012.861.
5. Anfimova M.L., Lebedeva T.V., Vassiliev V.I. Fibronectin, cryoglobulinemia and immune complexes patients with Sjogren's syndrome. Rossiyskiy immunolog-icheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology. 1996;1:30-34. (In Russ.)
6. Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Cryoglobulinemic vasculiti. Arthr Rheum. 1999;42(12):2507-2516. doi: 10.1002/1529-0131(199912)42:12<2507::AID-ANR2>3.0.C0;2-#.
7. Brandau D.T., Trautman P.A., Steadman B.L., Lawson E.O., Middaugh C.R. The temperature-dependent stoichiometry of mixed cryoimmunoglobu-lins. J Biol Chem. 1986;261(35):16385-16391. Available at: https//www. jbc.org/content/261/35/16385.abstract.
8. Brandau D.T., Lawson E.O., Middaugh C.R., Litman G.W. The effect of interchain disulfide bond cleavage on the cold induced precipitation of cryoimmunoglobulins. Immunol Investigation. 1986;15(5):447-462. doi: 10.3109/08820138609054916.
9. Vasilev V.I., Khodarev N.V., Mach E.S. Cryoglobulinemia in Sjogren's disease. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 1990;62(5):66-70. (In Russ.)
10. Kordossis T., Sipsas N.V., Kontos A., Dafni U., Moutsopoulos H.M. Mixed cryoglobulinemia is associated with increased risk for death or neopla-
sia in HIV-1 infection. Eur J Clin Invest. 2001;31(12):1078-1082. doi: 10.1046/j.1365-2362.2001.00934.x.
11. Vasilev S.A., Belinin G.Yu., Efremov E.E. Selective plasmapheresis with plasma proteins heparin cryofractionation in the treatment of patients with immune complex pathology and fibronectin complex syndrome. In: Uspekhi teoreticheskoi i klinicheskoi meditsiny. Materials of the 2nd session of the Russian Medical Academy of postgraduate education dedicated to the 850th anniversary of Moscow. Issue 2. Moscow; 1997. (In Russ.)
12. Ferri C., Gremignai G., Bombardieri S., Moriconi L., Pontrandolfo A., Vitali C. et al. Plasma exchange in mixed cryoglobulinemia: the effect on renal, liver and neurologic involvement. La Ricerca Clin Lab. 1986;16(2):403-411. doi: 10.1007/ bf02909369.
13. Barkagan Z.S. Hemorrhagic diseases and syndromes. 2nd ed. Moscow: Meditsina; 1988. 528 p. (In Russ.)
14. Sieberth H.G., Kierdorf H., Glöckner W.M. Cascade filtration for separating plasma proteins of different molecular weights. Proc Eur Dial Transplant Assoc. 1980;17:347-352. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/7243790.
15. Twigley AJ., Hillman K.M. The end of the crystalloid era? A new approach to peri-operative fluid administration. Anestesia. 1985;40(9):860-871. doi: 10.1111/j.1365-2044.1985.tb11047.x.
16. Vasilev S.A., Archvadze V.G., Alekseev G.I., Baranovich V.Yu., Efremov E.E., Ermolin G.A. Selective lymphaferesis (method of selective elimination of cell elements and fibronectin complexes from the lymph) in systemic scleroderma. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 1992;64(7):93-97. (In Russ.)
17. Ramunni A., Lauletta G., Brescia P., Saliani M.T., Montrone M., Chironna M. et al. Double-filtration plasmapheresis in the treatment of leg ulcers in cryoglobulinemia. J Clin Apher. 2008;23(3):118-122. doi: 10.1002/jca.20166.
18. MeiLin E., Sela S., KristaL B. Heparin cryoprecipitation reduces plasma levels of non-traditional risk factors for atherosclerosis in vitro. Blood Purif. 2008;26(3):238-248. doi: 10.1159/000119543.
19. Toschi V., Renoldi P., Motta A., Cimminiello C., Arpaia G., Fiorini G.F. Plasma fibronectin and microvascular damage in essential mixed cryoglobulinae-mia. Rheumatol Int. 1987;7(5):213-216. doi: 10.1007/bf00541379.
20. Ermolin G.A., Azova E.A., Shilenok I.G. Plasma fibronectin content in newborns with purulent-inflammatory diseases. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 1986;58(3):102-108. (In Russ.)
21. Solimando A.G., Sportelli A., Troiano T., Demarinis L., Di Serio F., Ostuni A. et al. A multiple myeloma that progressed as type I cryoglobulinemia with skin ulcers and foot necrosis: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(39):1-5. doi: 10.1097/md.0000000000012355.
22. Vasilev S.A., Savchenko V.G., Gorodetsiy V.M., Ermolin G.A., Kotelyanskiy V.Eh., Efremov E.E. The change of fibronectin concentration in the process of conducting therapeutic plasma exchange. Therapeutic effectiveness of fibronectin selective removal in immunocomplex pathology. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 1984;56(6):35-39. (In Russ.)
23. Amrani D.L., Mosesson M.W., Hoyer L.W. Distribution of plasma fibronectin (cold-insoluble globulin) and components of Factor VIII complex after heparin-induced precipitation of plasma. Blood; 1982;59(3):657-663. Available
at: https//www.pubfacts.com/detail/6800421/Distribution-of-plasma-fibronectin-cold-insoluble-globulin-and-components-of-the-factor-VIII-complex.
24. Anderson B., Rucker M., Entwistle R., Schmid F.R., Wood G.W. Plasma fibronectin is a component of cryoglobulins from patients with connective tissue and other diseases. Ann Rheum Dis. 1981;40(1):50-54.
doi: 10.1136/ard.40.1.50.
25. Kono I., Sakurai T., Kabashima T., Yamane K., Kashiwagi H. Fibronectin binds to C1q: possible mechanisms for their co-precipitation in cryoglobulins from patients with systemic lupus erythematosis. Clin Exp Immunol. 1983;52(2):305-310. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/6602675/.
26. Ankel E.G., Homandberg G., Tooney N.M., Lai C.S. Heparin modulates conformational plasma fibronectin: an electron spin resonanse spin label approach. Arch. Biochem. Biophys. 1986;244(1):50-56. doi: 10.1016/0003-9861(86)90093-7.
Информация об авторах:
Белинин Геннадий Юльевич, заведующий отделением, врач-трансфузиолог высшей квалификационной категории, Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина»; 129128, Россия, Москва, ул. Будайская, д. 2
Васильев Владимир Иванович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории интенсивной терапии ревматических заболеваний, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой»; 115522, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 34А
Ефремов Евгений Евгеньевич, к.биол.н., руководитель лаборатории иммунохимии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 121552, Россия, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А; ORCID: 0000-0002-7756-7027
Горгидзе Лана Анзоровна, к.биол.н., старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии с экспресс-лабораторией, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 126167, Россия, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4; ORCID: 0000-0001-5235-2356; e-mail: lana380@mail.ru;
Зозуля Надежда Ивановна, д.м.н., врач-гематолог, заведующая отделом коагулопатий, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 126167, Россия, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44; ORCID: 0000-0001-7074-0926
Моисеева Татьяна Николаевна, к.м.н., врач-гематолог, заведующая консультативным гематологическим отделением с дневным стационаром по проведению высокодозной химиотерапии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 126167, Россия, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44; ORCID: 0000-0001-9591-8508
Аль-Ради Любовь Саттаровна, к.м.н., врач-гематолог, старший научный сотрудник, заместитель заведующей консультативного гематологического отделения с дневным стационаром по проведению высокодозной химиотерапии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 126167, Россия, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44; ORCID: 0000-0002-6702-9575
Васильев Сергей Александрович, д.м.н., профессор, врач-гематолог, ведущий научный сотрудник консультативного гематологического отделения с дневным стационаром по проведению высокодозной химиотерапии, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 126167, Россия, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 44; ORCID: 0000-0002-5695-3615
Information about the authors:
Gennadly Yu. Belinin, head of the unit, Board Certified in Transfusiology, RZD-Medidne Central Clinkal Hospital; 2, Budayskaya St., Mosœw, 129128, Russia
Vladimir I. Vaslllev, Dr. of Sd. (Med.), Professor, leading researcher of the laboratory of intensive therapy of rheumatk diseases, Federal State
Budgetary Institution "V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology"; 34А, Kashirskoe shosse, Mosœw, 115522, Russia
Eugene E. Efremov, Cand. of Sd. (Bio.), head of the immunodremistry laboratory, Federal State Budget Organization "National Medkal Research
Center of Cardiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; 15A, 3rd Cherepkovskaya St., Mosœw, 121552, Russia; ORCID:
0000-0002-7756-7027
Lana A. Gorgldze, Cand. of Sd. (Bio.), senior researcher of the intensive œre unit with express laboratory, Federal State Budgetary Institution «National Research Center for Hematology» of the Ministry of Health of the Russian Federation; 44, Novy Zykovsky proezd, Mosœw, 126167, Russia; ORCID: 0000-0001-5235-2356; e-mail: lana380@mail.ru;
Nadezhda I. Zozulya, Dr. of Sd. (Med.), hematologist, head of the Coagulopathy Unit, Federal State Budgetary Institution "National Research Center for Hematology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 44, Novy Zykovsky proezd, Mosœw, 126167, Russia; ORCID: 00000001-7074-0926
Tatlana N. Molseeva, Cand. of Sd. (Med.), hematologist, head of a œnsulting hematology unit with a day hospital for high-dose dnemotherapy, Federal State Budgetary Institution "National Research Center for Hematology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 44, Novy Zykovsky proezd, Mosœw, 126167, Russia; ORCID: 0000-0001-9591-8508
Llubov S. Al-Radl, Cand. of Sd. (Med.), hematologist, senior researcher, deputy head of the œnsulting hematology department with a day hospital for high-dose Federal State Budgetary Institution "National Research Center for Hematology" of the Ministry of Health
of the Russian Federation; 44, Novy Zykovsky proezd, Mosœw, 126167, Russia; ORCID: 0000-0002-6702-9575
Sergey A. Vaslllev, Dr. of Sd. (Med.), Professor, hematologist, leading researcher, œnsulting hematology department with a day hospital for high-dose dremotherapy, Federal State Budgetary Institution "National Research Center for Hematology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 44, Novy Zykovsky proezd, Mosœw, 126167, Russia; ORCID: 0000-0002-5695-3615
