CC BY
136
менности по счету (1,2±0,1 беременностей, Р<0,001). В группе контроля указанные показатели составили 71,9±0,3 кг, 20,8±0,03 см, 24,4±0,1 лет, 2,2±0,1 беременностей соответственно.
Таблица 2
Компонентный анализ результативных признаков при гестозе легкой степени в III триместре.
Признаки ГК1 ГК2 ГК3
Рост обследуемых 0,473 -0,122 -0,289
Масса тела 0,798 0,115 0,106
Первый размер таза 0,817 0,070 -0,043
Второй размер таза 0,873 0,074 -0,013
Третий размер таза 0,822 0,046 -0,008
Четвертый размер таза 0,798 0,132 0,157
Умственный характер труда отцов обследуемых 0,059 -0,750 -0,032
Наличие ишемической болезни сердца у отцов обследуемых 0,209 -0,346 0,579
Уровень умственного напряжения труда обследуемых 0,108 -0,509 0,175
Уровень умственного напряжения труда отцов обследуемых 0,178 -0,691 -0,260
Частота финансовых затруднений отцов обследуемых -0,158 0,031 0,724
Дисперсия2 3,718 1,477 1,081
% 33,8 13,4 9,8
Таблица З
Компонентный анализ результативных признаков при декомпенсиро-ванном гестозе в III триместре
Признаки ГК1 ГК2 ГК3
Возраст обследуемых 0,067 -0,210 0,762
Масса тела 0,803 0,031 -0,155
Четвертый размер таза 0,777 -0,065 -0,296
Порядковый номер беременности -0,105 -0,087 0,462
Количество перенесенных инфекций, специфичных для детского возраста 0,079 0,041 0,807
Неудовлетворенность обследуемых своим материальным положением 0,510 0,465 0,157
Частота возникновения семейных конфликтов обследуемых -0,441 0,474 0,565
Частота ограничений в питании обследуемых 0,877 0,008 0,113
Неудовлетворенность матерей обследуемых своим материальным положением -0,053 0,895 -0,018
Частота возникновения семейных конфликтов у матерей обследуемых -0,110 0,461 0,690
Частота ограничений питания матерей обследуемых 0,852 0,047 -0,023
Неудовлетворенность отцов обследуемых своим материальным положением -0,002 0,942 0,045
Частота ограничений в питании отцов обследуемых 0,894 -0,161 0,091
Дисперсия2 4,035 2,429 2,401
% 31,0 18,7 18,5
Кластерный анализ результативных признаков устанавливает две группы кластеров со средним уровнем объединения: масса тела, четвертый размер таза, неудовлетворенность обследуемых своим материальным положением, частота ограничений в питании обследуемых, частота ограничений в питании их отцов и матерей (при уровне объединения 0,421), возраст, количество перенесенных инфекций, специфичных для детского возраста, порядковый номер беременности, частота возникновения семейных конфликтов у обследуемых и их матерей, неудовлетворенность своим материальным положением матерей и отцов женщин (при уровне объединения 0,407).
Изучение результативных признаков при помощи метода главных компонент (табл. 3) свидетельствует о том, что первая главная компонента представлена высокими значениями массы тела, четвертого размера таза при частых ограничениях в питании женщин и их родителей, неудовлетворенностью обследуемых своим материальным положением. Вторая главная компонента включает преимущественный вклад неудовлетворенности своим материальным положением и частых семейных конфликтов обследуемых и их родителей. Третья главная компонента отражает сочетание старшего возраста беременных, многочисленных инфекций, специфичных для детского возраста, при частых семейных конфликтах обследуемых и их родителей.
Заключение. Среди многообразия этиологических факторов в развитие гестоза легкой степени тяжести в III триместре наибольший вклад вносят основные составляющие макросомато-типа беременных на фоне отягощенности их родителей гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца, для которых характерными аналогичными предрасполагающими факторами являются гиперстенический тип телосложения и избыточная масса тела [2]. Для гестоза легкой степени во II триместре имеет место преимущественная значимость макросоматотипа
беременных в сочетании с повышенной заболеваемостью обследуемых женщин острыми респираторными вирусными инфекциями и регулярным употреблением ими алкоголя до беременности. Декомпенсированные формы гестоза развиваются у первородящих на фоне гестоза легкой степени и имеют сходные конституциональные изменения для компенсированных форм гестоза: выявлены одинаково увеличенные значения массы тела (77,7±0,5 кг - 77,6±2,3 кг) и четвертого размера таза (21,2±0,1 см - 21,2±0,2 см). Однако декомпенсация гестоза происходит вследствие комплексного воздействия дестабилизирующих медико-социальных факторов (частые ограничения в питании и внутрисемейные конфликты у обследуемых и их родителей, характерные для семей с материальным неблагополучием).
Таким образом, целенаправленное выявление определенных медико-социальных факторов может быть использовано для своевременной профилактики развития гестоза.
Литература
1. Ветров В.В. // Акуш-во и гинекол. 2001. №4. С. 7-9.
2. Дмитриенко С.А. // Врачебное дело.1999. №3. С. 53-55.
3. Какорина Е.П. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2000. №2. С. 12-15.
4. КапитоновВ.Ф. // Здравоохр-е РФ.2002.№3.С. 35-37.
5. КобалаваЖ.Д. // Сердце. 2002. Т.1, №5. С. 244 -250.
6. Малышева О.В. и др. // Мед. генетика.2003.Т.2,№2.С. 78.
7. Мозговая Е.В. и др. // Мед. генетика.2003.Т.2,№7.С. 324.
8. Мурашко А.В. // Гинекол. 2002. Т.4,№4. С. 148-150.
9. Пузырев В.П. // Мед. генетика.2003. Т.2, №12. С. 498-508
10. Cross J. // Clin. Genet. 2003. Vol.64,№2. P. 96 -103.
11. Deborde S. et al. // J Reprod Immunol. 2003. Vol.59,№2.P. 277-294.
12. Le Bouteiller P. et al. // J Reprod Immunol. 2003. Vol.59, №2. P. 219 -234.
13. Magnu P., Eskild A. // B.J.O.G. 2001. Vol.108, №11. P. 1116-1119.
14. Naicker T. et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2003. Vol.82, №8. P. 722 -729.
15. O'Brien T.E et al. // Epidemiol. 2003. Vol.14,№3. P. 368.
УДК 615.015. 14; 615.015.154; 615.015.3
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА КОРРЕЛЯЦИИ IN VITRO - IN VIVO ПРИ РАЗРАБОТКЕ И ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
К.В. АЛЕКСЕЕВ, Е.В. БЛЫНСКАЯ, Е.А. ЛИТВИН*
Ключевые слова: корреляция, фармацевтика, дозировка
В последние годы идеям и применению корреляции in vitro - in vivo (IVIVC) для лекарственных препаратов (ЛП) уделяется большое внимание со стороны фармацевтической промышленности, научного сообщества и регуляторных органов. Разработка и оптимизация состава лекарственной формы (ЛФ) является составляющей частью производства и маркетинга любого ЛП, что требует затрат времени и финансовых средств. Процесс оптимизации может потребовать изменения состава ЛФ, технологического процесса, оборудования и объемов производства. Если эти изменения применимы к ЛФ, то могут потребоваться исследования на здоровых добровольцах, чтобы доказать, что новый состав ЛФ биоэквивалентен (БЭ) старому составу. Безусловно, выполнение этих требований задерживает продажу нового ЛП, оно также увеличивает стоимость процесса оптимизации. Поэтому желательно было бы разработать такие испытания in vitro, которые реально отражали бы биодоступность ЛП. Ответом на эти запросы стали руководства, разработанные FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США), как для ЛП с обычным, так и модифицированным высвобождением ЛВ, в которых представлены минимальные (но необходимые) требования к исследованию биодоступности (БД) в процессе планирования и оптимизации ЛП.
Процедуры IVIVC могут использоваться для разработки нового ЛП с целью уменьшения исследований, проводимых на людях. После установления IVIVC испытания растворения in vitro могут выступать не только в качестве характеристики контроля качества продукта на всем протяжении технологического процесса, но или быть индикатором того, как ЛП поведет себя in
* ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН 131547 Москва, ул. Балтийская, д.8.
vivo [1]. Более того, IVIVC может также помочь в проведении контроля качества растущих объемов производства и изменений, возникших после получения разрешения на производство ЛП.
С ростом производства ЛП с модифицированным высвобождением важным является более глубокое изучение идей IVIVC, установление корреляции, достоверности и точности предсказуемости как для ЛП с модифицированным высвобождением, так и для воспроизведенных ЛП с обычным высвобождением.
Понятие корреляции отражает степень выраженности связи между вариационными рядами. Часто исследователя может интересовать не сама зависимость одной переменной от другой, а характеристика тесноты связи между этими переменными, выраженная в виде коэффициента корреляции [2].
Учитывая то обстоятельство, что ни в одном отечественном нормативном документе, относящемся к фармацевтической науке и смежным дисциплинам, нет определения этому понятию, процитируем определения, предложенные Фармакопеей США и FDA. Определение Фармакопея США: «Установление рациональной взаимосвязи между биологическим свойством или параметром, полученным из биологического свойства, вызванного ЛП, и физико-химическим свойством или характеристикой того же самого ЛП [3]. Определение FDA: «IVIVC представляет собой прогнозирующую модель, описывающую взаимосвязь между свойством ЛП in vitro и соответствующим откликом in vivo. Чаще всего в качестве свойства in vitro рассматривают скорость или степень растворения или высвобождения ЛВ, а откликом in vivo служит концентрация ЛВ в плазме крови или количество всосавшегося ЛВ» [1]. В руководстве FDA описано 4 уровня IVIVC [1]. Понятие уровня корреляции основано на способности корреляции отражать полный профиль изменения концентраций ЛВ в плазме крови от времени.
Уровень А - самый высокий класс корреляции. Он представляет собой связь между растворением ЛВ из ЛФ in vitro и скоростью поступления ЛВ in vivo от точки к точке. В этой ситуации, in vitro кривые растворения и кривые скорости поступления in vivo либо прямо накладываются друг на друга, либо могут быть наложены друг на друга, используя величину постоянного смещения. Такая процедура чаще применима для систем с модифицированным высвобождением ЛВ, у которых скорость высвобождения in vitro почти не зависит от типичной среды растворения, которая обычно используется при оценке ЛП. Для этого типа корреляции кривая растворения in vitro сравнивается с кривой поступления in vivo (т.е. кривой, полученной деконволюцией данных уровней ЛВ в плазме крови). Для установления корреляции можно использовать вне зависимости от модели технику массового баланса, такую как метод Wagner - Nelson, или Loo -Riegelman или математическую деконволюцию (обращенную свертку) [1]. Два первых метода зависят от используемой модели: в основе расчетов методом Wagner - Nelson лежит однокамерная модель, в оценке метода Lo - Riegelman - многокамерная система. Деконволюция относится к численным методам, используемым для оценки поступления ЛВ во времени, в основе которого лежит интеграл свертки. Этот метод не требует допущений относительно числа камер в используемой модели или кинетики всасывания. Единственным условием, на котором базируется этот метод, - это линейное распределение и выведение ЛВ из организма, при этом предполагается, что распределение и элиминация не отличаются друг от друга после разных способов введения ЛВ.
У данного уровня взаимосвязи есть преимущества: корреляция формируется от точки к точке. Она учитывает каждую концентрацию ЛВ в плазме крови и уровень концентрации ЛВ в среде растворения. В результате корреляции уровня А кривая растворения in vitro может служить в качестве замены эффективности ЛВ in vivo. Следовательно, изменение места производства, технологии производства, замена сырья, небольшие изменения в прописи ЛФ, равно как дозировки в одной и той же ЛФ может быть доказано без проведения дополнительных исследований на добровольцах.
Крайние значения стандарта контроля качества могут быть обоснованы через использование конволюции и деконволюции.
Уровень В - использует принципы анализа статистических моментов. Среднее время растворения in vitro (MDT in vitro) сравнивают либо со средним временем удерживания (MRT), либо со средним временем растворения (MDT in vivo) in vivo. Корреляция от точки к точке не учитывается. По этой причине, в отличие от корреляции уровня А, полностью полагаться только на данные корреляции уровня В при изменении места производства, источника вспомогательных материалов и т.д. - нельзя. Кроме
того, данные in vitro, приеняемые для установления такого рода корреляции, не могут быть использованы для обоснования крайних значений стандартов контроля качества. Уровень С - этот уровень корреляции связывает одну дискретную точку профиля растворения с одним фармакокинетическим параметром (AUC, Cmax или Tmax). Это корреляция по одной точке. Такая взаимосвязь не имеет прогностической ценности в отношении эффективности ЛП in vivo. Единственное ее полезное применение - при разработке ЛФ или фармацевтическом контроле качества готового продукта.
Множественная корреляция уровня С связывает один или ряд параметров (Cmax, AUC или любой другой соответствующий фармакокинетический параметр) с количеством ЛВ, растворившегося к определенным моментам времени профиля растворения. Такая корреляция может использоваться для обоснования отказа от проведения исследований на добровольцах при условии, что уже была установлена корреляция между полным профилем растворения и одним или несколькими фармакокинетическими параметрами. Должна быть продемонстрирована взаимосвязь в каждой временной точке одного и того же параметра так, чтобы можно было оценить влияние любого изменения в растворении на эффективность in vivo. Если удается выявить такого рода корреляцию, то возможно установление корреляции уровня А. Множественная корреляция уровня С должна основываться на трех и более точках кривой растворения, которые соответствуют начальной, средней и крайней стадиям профиля растворения [4].
Для установления IVIVC может применяться любой хорошо разработанный и научно обоснованный подход [3,5]. В тех случаях, когда на растворение не оказывают влияние такие факторы, как рН среды растворения, наличие в ней поверхностно-активных веществ, осмотическое давление, интенсивность перемешивания, ферменты, ионная сила среды растворения, то данные растворения ЛП одного состава коррелируют с данными о концентрациях ЛВ в плазме крови от времени, предварительно подвергшимися деконволюции [2].
Тогда, когда скорость растворения зависит от факторов, упомянутых выше, строят кривые зависимости концентрации ЛВ в плазме крови от времени, предварительно подвергнутые процедуре деконволюции, после применения серий ЛП, имеющих различные скорости растворения (не менее двух прописей, имеющих сильно отличающиеся характеристики растворения) и коррелируют их с данными растворения, полученными в тех же самых условиях растворения. Если отсутствует корреляция уровня А, то можно перейти к расчету корреляций других уровней [6].
Установленная корреляция действительна только для определенного типа ЛФ (таблетки, желатиновые капсулы и др.) с особым механизмом высвобождения (матрица, осмотическая система и т.д.) и основными вспомогательными веществами и добавками. Корреляция достоверна и имеет прогностическую ценность, если изменения в технологии ЛФ остаются в определенных пределах, соответствуют механизму высвобождения и вспомогательным веществам, включенным в ее состав [1].
Требуется учитывать экстраполяцию установленной IVIVC, полученной на здоровых добровольцах и на пациентах. Может устанавливаться последующая корреляция с использованием данных пациентов только для расширения знания о ЛВ.
Скорости растворения для каждого изучаемого ЛП, измеренные в виде % растворившегося ЛВ, должны достаточно отличаться (например, на 10%). Это должно вести к сопоставимым изменениям в in vivo профилях, например, к 10% изменению фармакокинетических параметров (Cmax или AUC) между каждым составом ЛП [5].
IVIVC должна показать, что предсказание эффективности ЛП in vivo по параметрам растворения его in vitro, осуществляется при изменении скоростей растворения in vitro и технологических изменениях. Поскольку цель IVIVC - установить прогнозирующую математическую модель, описывающую взаимосвязь между свойством in vitro и соответствующим ответом in vivo, предложенные оценочные походы сконцентрированы на оценке эффективности прогноза. Оценка внутреннего прогноза основывается на исходных данных, используемых для определения модели корреляции. Оценка внешнего прогноза базируется на наборе дополнительных испытаний [1]. Для решения этой задачи могут быть использованы различные методы. Главное, чтобы корреляция предсказывала эффективность ЛП точно и последовательно [1].
Если ЛП выпускается в виде одной ЛФ, но в разных дозировках и при этом прослеживается пропорциональность между составом и количеством ЛВ и вспомогательных веществ, по отношению к дозировке, на которой были выполнены исследова-
ния БД или БЭ, от проведения исследований БЭ одной или более низких дозировок можно отказаться, основываясь на данных растворения in vitro и данных БЭ самой высокой дозировки [8].
Фармакопея США регламентирует отказы от проведения исследований БЭ более чем на 20 ЛП, выпускаемых в нескольких дозировках (алпразолама таблетки, буспирона гидрохлорида таблетки, диклофенака натрия таблетки с замедленным высвобождением, толметина натрия капсулы и таблетки и др.).
Если разработан соответствующий метод изучения растворения и его результаты указывают, что параметры растворения ЛП не зависят от его дозировки, то достаточно предоставить профили растворения в одной среде растворения, чтобы поддержать отказ от испытаний in vivo при условии доказанной БЭ максимальной дозировки ЛП. С другой стороны, FDA рекомендует представить данные в трех средах (рН 1,2, 4,5 и 6,8). При сравнении профилей растворения различных дозировок одного и того же ЛП, фактор сходимости (similarity factor) - f2 должен быть >50. В данном случае, исследования БЭ ЛП можно не проводить, если его дозировки ниже той, на которой проведены исследования БЭ [8].
Однако, для ЛП, которые растворяются очень быстро (за <15 минут растворяется >85% ЛВ), подобный подход неприменим. Также руководство FDA не рекомендует использовать IVIVC в тех случаях, когда изменения в технологии производства ЛП приводят к изменению механизма высвобождения [1]. Отказ от проведения испытаний на добровольцах может быть разрешен при изменении места производства, замене производственного оборудования, изменении технологического процесса и состава ЛФ в соответствии с надежной IVIVC. Эти изменения могут колебаться от незначительных модификаций, которые не влияют на эффективность ЛП, до значительных, где полученной корреляции недостаточно, чтобы объяснить изменение регуляторным органам [1,5,8]. Все сказанное выше в равной степени относится к ЛП с длительным высвобождением ЛВ. IVIVC может также применяться при изучении изменения технических характеристик теста растворения для конкретного ЛП.
Несмотря на публикации, где доказывается установление IVIVC уровня А, в большей части этих работ отсутствует оценка прогноза корреляции. Имеется лишь ряд публикаций, где представлена валидированная корреляция. FDA требует, чтобы корреляции всех уровней оценивались исходя из предсказуемости, а средний процент ошибки прогноза для параметров биодоступности <10% указывает, что обнаруженная корреляция достоверна.
Регуляторные органы с осторожностью относятся к возможности выдачи разрешения на отказ от проведения исследований БЭ. Существует несколько обстоятельств, позволяющих регуляторному органу разрешить заявителю не проводить исследований БЭ оральной ЛФ воспроизведенного ЛП. Необходимо доказать, что ЛВ, входящее в состав ЛП, относится к первому классу BCS, если в состав ЛФ не будут включены вспомогательные вещества, которые могут повлиять на всасывание ЛВ. Обоснованное доказательство высокой проницаемости потребует проведения фармакокинетических исследований in vivo или in situ. В данной статье кратко изложены основные положения этих требований, касающихся доказательств высокой проницаемости ЛВ, а требования к выполнению исследований по кинетике растворения представлены в отечественных рекомендациях [7]. Отказ от проведения исследований БЭ может быть также разрешен в случае доказательства корреляции уровня А между данными кинетики растворения ЛП in vitro и его всасыванием in vivo.
Литература
1. FDA, Center for drug evaluation and research. Guidance for industry: Extended release oral dosage forms: development, evaluation, and application of in vitro/in vivo correlations.1997.
2. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.
3. The United States Pharmacopeia 27-Nation.Formul.22, 2003.
4. Жердев В.П. и др.//Фарматека. 2003. № 5. С. 109-112.
5. FDA, Center for drug evaluation and research. Guidance for industry: Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. 1997.
6. Emami J. // J Pharm Pharm Sci. 2006. Vol. 9 № 2. P. 169.
7. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств // Метод. указ-я МЗ и соцразвития. M., 2008. C. 28.
8. FDA, Center for drug evaluation and research. Guidance for industry: Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on а Biopharmaceutics Classification System. 2000.
УДК 537.622.4:546.26/.72]-022.532
НАНОРАЗМЕРНЫЕ ПИРОУГЛЕРОДНЫЕ ПОРОШКИ ЖЕЛЕЗА КАК БИОФЕРРОМАГНЕТИКИ
С.А. АНТИПОВ, Г.Ц. ДАМБАЕВ, А.Е. ЕРМАКОВ, О.В. КОКОРЕВ, Л.И. СВАРОВСКАЯ, М.А. УЙМИН, Т.А. ФЕДУЩАК, И.А. ХЛУСОВ*
Выполнены физико-химические исследования нанопорошков железа в углеродной оболочке, полученных методом газофазного синтеза. Выявлена противоопухолевая активность фосфолипидных композитов, содержащих химически инертные нанопорошки Fe(C), относительно клеток аденокарциномы Эрлиха
Ключевые слова: нанотехнология адресной доставки лекарств
В настоящее время одним из приоритетных направлений экспериментальной и клинической онкологии является разработка нанотехнологий адресной доставки лекарственных препаратов при комбинированном лечении опухолей [1]. Реализация указанных подходов возможна с использованием наноразмерных ферромагнетиков, частности, наноразмерных порошков железа и его оксидов или гидроксидов, полученных химическими методами [2]. Следует отметить, что наноферромагнетики обладают токсичностью в отношении здоровых тканей и компонентов биологических жидкостей [3]. Кроме того, обнаружено блокирующее действие наноразмерного оксида Fe3O4 на передачу электрического импульса по нейронной сети, и возможность перехода его у-формы в среде изотонического раствора в a-модификацию, приводящее к потере магнитных свойств.
Нанопорошки металлов, синтезированные физическими методами обладают существенной метастабильностью, энергонасыщенностью и высокой реакционной способностью в различных химических превращениях [4]. Представляется вполне резонным опробовать для медицинских целей магнитные нанопорошки с поверхностью, химически инертной в биологических условиях. С этой точки зрения эффективными могут оказаться нанопорошки металлов, покрытые защитной пироуглеродной оболочкой, которая надежно защитит металлическое ядро от воздействия внешних реагентов. Литературные сведения о применении такого рода объектов в составе биосистем весьма ограничены и касаются в основном химической модификации их поверхности [5].
Цель - изучение физико-химических свойств газофазного нанопорошка железа в углеродной оболочке и его активности в отношении бактерий, культур здоровых и опухолевых клеток.
Материал и методы. Нанопорошки магниевого феррита MgFe2O4 и оксида железа Fe3O4 были получены методом газофазного синтеза. Устойчивость нанопорошков на воздухе определяли на дериватографе Q-15GG D; форму и размер частиц - на электронном микроскопе JEOL-840; инфракрасные и спектры комбинационного рассеяния (КР-спектры) записывали на ИК-Фурье спектрометре Nexus Nikolet N5700 (образцы были запрессованы в таблетки KBr). Каталитическую активность нанопорошков относительно реакций, протекающих по свободнорадикальному механизму, оценивали в соответствии с методиками, разработанными в ГУ Институте химической физики РАН (г. Москва), на модельной реакции радикального инициированного окисления кумола при 600С (инициатор АИБН, СзНп^, азо-бис-изобутиронитрил). Измерения проведены на микрокалориметре МКДП-2 (изготовлен в НИИ химии нефти СО РАН, г. Томск, чувствительность регистрации теплового потока 10-6 Дж/см). Наличие кислотных центров на поверхности наноферромагнетиков определяли методом термодесорбции газообразного аммиака [6]. Магнитные свойства нанопорошков выявляли с помощью весов Фарадея. При исследовании биоактивности наноферромагнетика на модельных клеточных структурах, в качестве дисперсионных сред использовали изотонический (0,9%) р-р хлорида натрия и фосфатный буферный раствор, а также раствор противоопухолевого препарата Цисплатин-ЛЭНС.
Методы оценки биологической активности. Нанодисперсии Fe(C) готовили в 0,9% р-ре NaCl и с раствором цитостатика (Цисплатин-ЛЭНС, в дозе 0,5 мг/мл) в присутствии фосфолипид-ного концентрата из растительного лецитина, содержащего 98% фосфатидилхолина, в ультразвуковом поле (12 кГц). Стерилизацию образцов осуществляли на бетатроне СИНУС-2 (НИИ силь-
Сибирский ГМУ. 634050, г. Томск, Московский тракт, 2; Институт изики металлов УрО РАН. 620041, Екатеринбург, ГСП-170, ул. .Ковалевской, 18; НИИ медицинских материалов и имплантатов с памятью формы Сибирского физико-техническогоинститута при Томском ГУ. 634045, г.Томск, ул.19 гв. Дивизии, 17; Институт химии нефти СО РАН, 634021, Томск, пр. Академический, 3г.
