CC BY
106
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА КОЛИЧЕСТВЕННЫХ КОРРЕЛЯЦИЙ СТРУКТУРА-СВОЙСТВО (ККСС) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТОПОЛОГИЧЕСКОГО ИНДЕКСА БАЛАБАНА НА ПРИМЕРЕ ГРУППЫ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
СЫРОЕШКИН А.В.
Учебно-исследовательский центр “Живое вещество”
Москва, Кропоткинский переулок д. 8
КОВАЛЕВА А.Н., КАДАЛАФТ Е.. ПЛЕТБНЕВА Т.В.
Кафедра фармацевтической и токсикологической химии,
Российский университет дружбы народов Москва, 117198, ул. М-Маюая д. 8. Медицинский факультет
Молекулярный дескриптор, отражающий топологическую структуру химического вершинно- и реберно-взвешенного графа, индекс Балабана (.)) в модификации Тринайстича [1] применен для установления количественных корреляций между фармакологическими свойствами группы сульфаниламидов и их структурой. Обнаружена линейная корреляция (Я=0,96) между повторной дозой (шя), интервалом между приемами ({„) для 11 сульфаниламидов и индексом Балабана. Условиями линейной корреляции является преобразование координат, где х=.1, а у=Р(ша, У - параметру пропорциональному стационарной концентрации препарата в условной внутренней среде организма. Р(та, у рассчитан по однокамерной фармакокинетической модели с использованием данных по времени полувыведения препарата (т|/2)и времени достижения максимальной концентрации (т1гал) в крови. Обсуждаются перспективы применения метода КККС с использованием индекса Балабана и других топологических индексов при исследовании перспекчивиых групп фармацевтических препаратов
Топологический индекс является молекулярным дескриптором, построенным на основе химического графа, в котором ребрами являются химические связи, а вершины -атомы. В последнее десятилетие активно развиваются исследования количественных корреляций структура-активность (ККСА) или структура-свойство (ККСС) с использованием различных топологических индексов [2-5]. Успешным оказалось их применения в различных областях фармации на стадиях исследования новых лекарственных препаратов, обладающих, например, бронхоспазмолитической активностью [6], противовирусной активностью [7-8], радиопротекторными свойствами [9]. Однако топологические индексы не получили широкого использование, несмотря на несомненную интригующую возможность “теоретической” разработки фармацевтических препаратов с заданными свойствами [10]. Одной из основных проблем неактивного развития данного направления на наш взгляд является трудность подбора биологического, медицинского параметра, наиболее полно отражающего исследуемое явление. В нашей исследовательской группе более 10 лет ведутся работы по прогнозированию биологической активности химических соединений [11, 12], в частности с применением диаграммных методов (Пурбэ, Дв-ДЕ и других). Прогностические термодинамические исследования сопровождались изучением кинетики реальных процессов [13, 14] для получения наиболее вероятных значений параметров биологической активности. Топологический индекс, отражающий особенности распределения электронной плотности и детали геометрического внутреннего пространства молекулы, в определенной степени представляющий собой термодинамическую характеристику, сочетающую энтальпийный и энтропийный факторы. При условии подбора кинетического параметра терапевтической активности можно ожидать высокую прогностическую корреляцию между указанными параметрами для группы фармацевтических препаратов. Для проверки данной гипотезы была выбрана группа препаратов с хорошо изученными фармакологическими характеристиками. Это сульфаниламиды, являющиеся хрестоматийным примером препаратов с антибактериальной активностью [15, 16].
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Расчет топологического индекса.
Для проведения ККСС-исследования были выбраны два вида топологических индексов - классического - Винера (\У) [17, 18] и индекса Балабана У) {19] в модификации Тринайстича [1]. Оба индекса расчитываются из матрицы расстояний (рис. 1) вершинно- и реберно-взвешенного химичского графа, что позволяет учитывать различия между атомами и поляризация химических связей. Индекс Винера (ДУ) в основном отражает размеры (сложность молекулы), тогда как индекс Балабана (.1) учитывает количество циклов и сопряжений:
\У = £ с1п +0,5£ с1у где с!п - диагональные, а с!ц - недиагональные элементы матрицы расстояний.
I = {(и —N + I )/ц} Е(в( б^'0'5 (суммирование ведется по ребрам), где ц - цикломатическое число графа, указывающее число независимых циклов в графе и равное минимальному числу разрезов (удалений ребер), необходимых для превращения графа в остовное дерево (ациклический граф); N - число атомов в молекуле, в; = £ с!у (по]) - является суммой элементов строки матрицы расстояний.
2. Однокамерная фармакокинетическая модель с всасыванием.
Предполагается, что лекарственный препарат всасывается пропорционально введенной массе с константой скорости к! в камеру некоторого объема V, моделирующую условную внутреннюю среду организма (кровь и/или другие ткани). В начальный момент препарат в камере отсутствует. Выведение происходит с константой скорости ке. Последнюю соответственно рассчитывали как ке = 1п (т|/2 -время
полувыведения препарата).
Концентрация препарата в камере соответственно будет:
С=(т/У){к,/(к, - ке)}{ехр(-М) - ехр(-к|1)}, где I - время. Зависимость С(0 имеет вид кривой с насыщением [20]. В точке максимума с!С/с11=0, следовательно к;/ке= ехр{(кг кс) ттах), ттах - времени достижения максимальной концентрации препарата в крови. Для определения к! данное трансцендентное уравнение решали численно (при этом использовали из двух решений большее, так как к> > ке).
Усредненная (“квазистационарная”) концентрация препарата в камере описывается уравнением:
С= Р(та, у/У, где параметр Р(та, и= та {к,/(к| - ке)} {ехр(-ке О - ехр(-к, у}
Для сульфаниламидов средней продолжительности действия ттах принимали равным 2,5 часа, а 1т - 16 часов, для сульфаниламидов длительного действия - 4,5 часа и 48 часов, соответственно. Значения параметры ша, 1а были взяты из инструкций по применению сульфаниламидов [см. также, 15-16]. Значения та соответсвуют регулярной дозе сульфаниламидов средней продолжительности действия и дозе в первые сутки сульфаниламидов длительного действия.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Соотношение между параметром Р, являющимся функцией от дозы сульфаниламида и интервалом между приемами, и индексом Балабана представлены на рисунке 2. Для 11 из 15 перечисленных на вставке препаратов наблюдается линейная корреляция с 11=0,96 (расчет по методу наименьших квадратов). С нашей точки зрения, стрептоцид, уросульфан и альбуцид не укладываются в эту зависимость по следующей причине. Общеизвестно, что именно эти препараты практически не алкилируются по аминогруппе у N-4, что приводит к длительной циркуляции активных в отношении ингибирования дигидроптеоратсинтетазы форм. Последнее позволяет использовать уросульфан для лечения инфекции мочевыводящих путей [16], и объясняет повышенную токсичность стрептоцида [21]. Таким образом,
расчетное значение Р оказывается заниженным, что! и' наблюдается на рис. 2 (точки 13 -15). В случае фталазола параметр Р - завышен, так как в условной внутренней среде организма после гидролиза связи между N4 и остатком фталевой кислоты собственно фталазола, не существует. На представленной зависимости P(J) не показано значение для сульфапиридазина, так как для него характерно связывание с белками плазмы крови, в результате чего в свободной форме циркулирует только 10-20 % от всосавшегося препарата [15,16].
Данные рассуждения демонстрируют возможность применения индекса Балабана для ККСС-исследованйи. Следует отметить, что именно модифицированный индекс Балабана оказался приёмлимым для данного исследования. Никаких корреляций с индексом Винера целого ряда параметров, включая и Р, нами не обнаружены (результаты не показаны), хотя индекс Винера широко используется для характеристики лекарственного действия фармацевтических препаратов [5].
Наиболее перспективными исследованиями является применения ККСА и ККСС методов для исследования фармацевтических препаратов разной химической природы, но одинаковой направленности действия. Таковыми является поиск антибиотиков с наиболее длительными сроками выработки лекарственной устойчивости, противоопухолевых гфепаратов с минимальной токсичностью и других групп лекарственных средств. В таких исследованиях потребуются комбинации из нискольких топологических индексов. Исследования в направлении создания таких супериндексов ведутся известеыми группами исследователей [4], а также в нашей лаборатории.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бариш М., Я шар и Дж„ Лалл Р,,)Шр+|(>астава. Тринайстич Н. (1987) в кн. “Химические приложения топологии и теории графов". М.. Мир
2. Katritzky A.R., Gordeeva E.V. (1993) J Chem Inf Coinput. Sci..v. 33(6), 835-857.
3. Balasubramanian K. (1994) SAR QSAK Environ Res. v.2 (l-2),59-77
4. GuptaS , Singh M .MadanA.K. (1999) Chem Inf. Comput. Sci. v. 39 (2), 272-277.
5. Goel A., Madan A.K.. (1995) J. Chem. Inf. Comput Sci. v. 35(3), 504-509.
6. Mekenyan O., StoyanovaG., Kanienska V., Davkov D.. Pejkov P. (1993) Arzneimittelforschung v. 43 (12), 1341-1350.
7. Raychaudhury C., Dey I., Bag P , Biswas G.. Das B.N., Roy P.K., Banerjee A. (1993) ArzneimiUelforschuna v. 43 (10), 1122-1125.
8. Buolamwini J.K., Raghavan K., Fcscn M.R., Pommicr Y„ Kohn K.W., Weinstein J.N. (1996) Pharm. Res. v. 13(12). 1892-1895.
9. Cazoulat A., Gerasimo P., Burgada R., Bailly T. (1997) Ann. Pharm. Fr. v. 55 (3), 125-134.
10. Руврэ Д. (1987) в кн. “Химические приложения топологии и теории графой1'. М., Мир.
11. Ершов Ю.А., Плетенева Т В. (1989) Прогнозирование токсичности химических соединений. М., Медицина.
12. Плетенева Т. В.. Сыроешкин А. В. Прогнозирование биологической активности химических соединений.
Проблемы и перспективы. Материалы научно-педагогической конференции, посвящённой 40-летию со дня основания РУДН. М : Типография ИПК РУДН.-С 28-30,., :
13. Сыроешкин А.В.. Плетенева Т В., Плетенев С.С, Спнюк T.<t>, Лебедев И.М. -Антагонизм в токсическом
действии ионов меди и цинка в водных растворах - ГаЛьванотехнйка и обработка поверхности.-! 999;-№3, -с. 48-51. .
14. Плетенев С.С., Сыроешкин А.В., Гребенникова ГВ, Плетнева ТВ. Способ диагностики юболсваний по распределению клеток по размерам и (|юрмс Патентная чаявка № 99125492, приоритет от 08 12.1999. ■
15. Харкевич Д.А. (1999) Фармакология. М.; Геотар Медицина,- с. 433-438 ,
16. Rang H P., Dale М.М., Ritter J. М.1 Pharmacology, р. 685-707
17. Wiener Н. J. Am. Chem. Soc. 1947, v.4>9, p. 2636, i
18. Wiener H. J. Chem. Phys. 1947, v. 15, p..766. ,
19. Balaban A. (1983) Pure. Appl. Chem. V. 55, 199.
20. Варфоломеев С.Д , Гуревич К.Г. (1999) Биокине гика, М. ФАИР-ПРЕСС.
21. Gosselin R.E., H.C. Hodge, R.P. Smith, M-N. Qleason. Clinical Toxicology of Commercial Products. 4th ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1976.,p. 238.
Application of a method of quantitative correlations frame - property with usage of a topological coefficient on an example ofgroup of Sulfanilamidums
SYROESHKIN A.V
Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry, Russian Peoples Friendship University.
Moscow, Miklukho-Maklaya 8
KOVALEVA A.A., K.ANDALAFT E., PLETENEVA T.V.
Research and Development Centre “Living matter”,
Moscow. Kropolkinskiipereulok 8
Balaban index (J) in Trinajstich modification (molecular determinator, describing topology structure of chemical graf) was applied for QSAR investigation in the group of sulfanilamides. The linear correlation (R=0.96) between reapiting dose (ma), interval between doses (ta) and Balaban index was founded for II sulfanilamides. The criterium of the linear correlation is rechange of v-coordinate to P=f(m„ t;l)=kC. where C is stationary concentration of sulfanilamide in an internal medium of an organism. P(m.„ ta) was obtained with single camera pharmakokinetic model. The perspectives of QSAR applications with Balaban and other indexes are discussed for investigation of new group of drugs.
