CC BY
1
https://doi.org/10.31146/1682-86 58-ecg-217-9-168-176
Применение мелатонина в терапии синдрома раздраженного кишечника: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований
Миронов Д. С., Спирин И. А., Трубецкая Т. Н., Шитова Н. С., Постоев В. А.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, (пр-т Троицкий, 51, г. Архангельск, 163069, Россия)
Для цитирования: Миронов Д. С., Спирин И. А., Трубецкая Т. Н., Шитова Н. С., Постоев В. А. Применение мелатонина в терапии синдрома раздраженного кишечника: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;217(9): 168-176. РО!: 10.31146/1682-8658-есд-217-9-168-176
Н Для переписки: Миронов Даниил Сергеевич, студент Миронов Спирин Иван Александрович, студент
Даниил Сергеевич Трубецкая Татьяна Николаевна, студент
danu.mironoff.200708 Шитова Наталья Сергеевна, к.м.н., доцент института семейной медицины и внутренних болезней @yandex.ru Постоев Виталий Александрович, к.м.н., PhD, доцент, исполняющий обязанности заведующего кафедрой методологии
научных исследований, заведующий Архангельской международной школой общественного здоровья
Резюме
Введение. Синдром раздраженного кишечника (СРК) — одно из самых распространенных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, оказывающее значительное влияние на качество жизни пациентов. В настоящее время для лечения этого расстройства, применяются симптоматические лекарственные средства. Применение мелатонина может рассматриваться как вариант патогенетической терапии, но до настоящего времени эффективность данного подхода не имеет убедительных доказательств. В представленном систематическом обзоре рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований рассмотрены современные данные по оценке эффективности применения мелатонина у пациентов с СРК.
Материал и методы исследования. Поиск и отбор публикаций осуществлялся в базах данных PubMed, ScienceDirect, ClinicalTrials.gov, Cochrane Library, eLibrary, medRxiv и International Clinical Trials Registry Platform с момента их создания до 30 октября 2022 года.
Результаты. Критериям включения соответствовало 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с общим числом участников 155 человек, которые были включены в дальнейший анализ. Все исследования показали значимое снижение интенсивности и частоты абдоминальной боли, частоты и выраженности вздутия живота, тенденцию к регрессу другой симптоматики со стороны кишечника. В двух исследованиях было отмечено повышение индекса качества жизни пациентов, в то время как в одном из исследований эти изменения не были статистически значимы, а в другом оценка его не проводилась.
Данный обзор показывает, что большинство опубликованных исследований подтверждают эффективность применения мелатонина при лечении СРК для снижения частоты и выраженности симптомов заболевания. В то же время недостаточное методологическое качество исследований, их небольшое количество и малый размер выборок не позволяют сделать вывод о роли мелатонина в улучшении качества жизни пациентов с СРК. Необходимы дальнейшие более масштабные исследования по оценке эффективности и безопасности терапии различными дозами мелатонина для подтверждения его значимости в лечении пациентов с СРК.
Ключевые слова: мелатонин, синдром раздраженного кишечника, рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
redraw https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-217-9-168-176
The use of melatonin in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized placebo-controlled clinical trials
D. S. Mironov, I. A. Spirin, T. N. Trubeckaya, N. S. Shitova, V. A. Postoev Northern state medical university, (51, Troickij, Arkhangelsk, 163069, Russia)
For citation: Mironov D. S., Spirin I. A., Trubeckaya T. N., Shitova N. S., Postoev V. A. The use of melatonin in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized placebo-controlled clinical trials. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;217(9): 168-176. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-168-176
B Corresponding Daniil S. Mironov, student; ORCID: 0000-0002-2403-1712, SPIN: 6136-2781
author: Ivan A. Spirin, student; ORCID: 0000-0002-3232-6887
Daniil S. Mironov Tat'yana N. Trubeckaya, student; ORCID: 0000-0001-6594-473X
danu.mironoff.200708 Natal'ya S. Shitova, Cand. Sci. (Med), Associate Professor, Department of Family Medicine and internal diseases; @yandex.ru ORCID: 0000-0001-7070-2356
Vitaly A. Postoev, Cand. Sci (Med), PhD, Acting Head of Research Methodology Department, Head of the International School of Public Health; ORCID: 0000-0003-4982-4169
Summary
Introduction. One of the most prevalent functional disorders of the gastrointestinal system, irritable bowel syndrome (IBS), significantly affects patients' quality of life. At the moment, only symptomatic drugs are used to treat this disorder. Although using melatonin can be thought of as a form of pathogenetic therapy, its efficacy has not yet been conclusively demonstrated. This systematic review of randomized placebo controlled clinical trials reviews current data on the evaluation of the efficacy of melatonin in patients with IBS.
Material and research methods. The search and selection of publications was carried out in the PubMed, ScienceDirect, ClinicalTrials.gov, Cochrane Library, eLibrary, medRxiv and International Clinical Trials Registry Platform databases from their publication until October 30, 2022.
Results. The inclusion criteria were met by four randomized placebo-controlled trials, totaling 155 participants, and these trials were included in the subsequent analysis. All investigations revealed a considerable reduction in the frequency and severity of bloating, as well as a tendency for other intestinal symptoms to regress. Two trials reported an improvement in patients' quality of life, albeit one of the studies did not find these changes to be statistically significant, and the other did not assess them.
This review demonstrates that melatonin is effective in treating IBS by lowering the frequency and severity of the condition's symptoms in the vast majority of published RCTs. The poor number and sample size of clinical trials, along with their inadequate methodological quality, prevent us from drawing any firm conclusions about the contribution of melatonin to the improvement of IBS patients' quality of life. To confirm melatonin's significance in the treatment of IBS patients, larger studies are required to assess its efficacy and safety when used in various doses.
Keywords: melatonin, irritable bowel syndrome, randomized placebo-controlled clinical trials
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Введение
Синдром раздраженного кишечника (СРК) - это функциональное кишечное расстройство, при котором абдоминальная боль или дискомфорт связаны с актом дефекации и/или изменениями в деятельности кишечника [1]. Согласно данным популяционных исследований, распространенность СРК в мире колеблется в пределах между 9 и 23%, что делает его одним из самых распространенных функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2]. Несмотря на то, что
СРК не приводит к избыточной смертности, это расстройство оказывает значительное влияние на качество жизни и может приводить к инвалидности [3].
Лечение СРК часто направлено на наиболее ярко выраженные или на причиняющие наибольший дискомфорт симптомы, не учитывая при этом этиологию заболевания [4]. Как следствие, лечение недостаточно эффективно для купирования всех симптомов заболевания, что оказывает значимое
влияние на качество жизни людей и значительно увеличивает затраты на здравоохранение [2, 5, 6].
На данный момент патофизиологические механизмы СРК все еще недостаточно изучены, но уже определена роль некоторых факторов, в том числе: нарушение оси «кишечник-мозг» [7]; генетические факторы [8]; инфекции и нарушения в кишечной микробиоте [9, 10]; нарушение метаболизма желчных солей [11]; иммунная активация и «низкоактивное воспаление» ("low-grade inflammation") [12]; измененная проницаемость кишечника [13]; нарушения в метаболизма серотонина [14]. В соответствии с клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России [15], для лечения СРК, преимущественно, применяется симптоматическое лечение: спазмолитические и анти-диарейные препараты, а также антидепрессанты. Фокус современных исследований сместился с препаратов, купирующих симптомы, на поиск и изучение патогенетического варианта терапии [16-18].
Одним из препаратов, способных оказать эффект на патогенетические механизмы СРК, является мелатонин. Мелатонин (5-метокси-N-ацетилтриптамин), близкое производное серотонина (5-НТ), является нейрогормоном шишковидной железы, который участвует в контроле цикла сна-бодрствования. Помимо шишковидной железы, желудочно-кишечный тракт является еще одним крупным источником эндогенного мелато-нина, концентрация его в ЖКТ может превышать таковую в крови до 100 раз [19]. P. Radwan с соавт.
[20] выявили снижение в моче пациентов с СРК основного метаболита мелатонина - 6-сульфаток-симелатонина, что может говорить о его причастности к патогенезу данного заболевания. Кроме того, многие исследования показывают, что мелатонин участвует в регуляции работы желудочно-кишечного тракта [21, 22]. Применение мелатонина, как варианта патогенетического лечения, может оказать следующие эффекты: восстановление состава микробиоты и поддержание гомеостаза слизистого барьера кишечника [23, 24]; снижение степени воспалительного процесса [25]; снижение избыточной проницаемости кишечной стенки [26]; модуляция моторики кишечника, ведущая к снижению болевой чувствительности и ощущения вздутия живота [19]. Сильное антиоксидантное действие мелатонина, обеспечиваемое снижением уровней сывороточных продуктов перекисного окисления липидов и маркеров воспаления, его достоверная способность оказывать антиноци-цептивное влияние и потенциальный антидепрессивный эффект могут так же оказать значимое влияние как на патогенез, так и на степень проявления симптоматики СРК [25, 27, 28].
Целью данного исследования является проведение систематического обзора рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для оценки эффективности применения мелатонина для терапии СРК. Систематический обзор был выполнен в соответствии с критериями PRISMA о предпочтительных элементах отчетности для систематических обзоров и мета-анализов [29].
Материалы и методы
Нами был проведен поиск публикаций в электронных базах данных PubMed, ScienceDirect, ClinicalTrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), Cochrane Library, eLi-brary с момента их создания до 30 октября 2022 года. В базе данных medRxiv, были изучены препринты публикаций. В базе PubMed поиск проводился по терминам словаря предметных заголовков/терминов Medical Subject Headings (MeSH): ("Irritable Bowel Syndrome" [Mesh]) AND "Melatonin" [Mesh]. Поиск в базе ScienceDirect проводился по ключевым словам: "irritable bowel syndrome" AND "melatonin", с применением фильтра "Article type - Research articles". В регистре ClinicalTrials.gov использовались запросы: "Condition or disease - Irritable Bowel Syndrome", "Other terms - melatonin". В библиотеке Cochrane Library, medRxiv и регистре ICTRP поиск был выполенен по ключевым: "irritable bowel syndrome, melatonin". В базе eLibrary поиск проводился по ключевым словам: «синдром раздраженного кишечника, мелатонин».
По результатам поиска мы включили в обзор все рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования, в которых изучалось применение мелатонина для лечения СРК на русском и английском языках, ограниченные периодом до 30 октября 2022 года, при этом нами были исключены все исследования, в которых, помимо мелатонина, назначались другие лекарственные
средства, влияющие на течение СРК. Два исследователя, независимо друг от друга, провели отбор статей на основе их названий, аннотаций и полных текстов. Те же два автора независимо извлекли и оценили полные отчеты потенциально значимых исследований для включения и исключения в соответствии с вышеуказанными критериями, используя электронную таблицу. В случае разногласий консенсус был достигнут путем привлечения третьего независимого автора обзора. Процесс отбора для исследования был представлен с использованием блок-схемы предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA) [29]. Извлечение данных проводилось в предварительно разработанные таблицы. Данные включали: 1) первого автора и год публикации; 2) дизайн исследования; 3) количество пациентов; 4) подтипы СРК; 5) дозировка, время приема; 6) продолжительность приема; 7) результаты; 8) побочные эффекты; 9) наличие выбывших участников и причины исключения.
Оценка риска систематических ошибок проведена с помощью инструмента Cochrane "Risk of Bias 2" для рандомизированных контролируемых исследований [30]. Оценка качества РКИ проводилась с использованием критериев SIGN 50 [31].
В результате поиска в электронных базах данных было получено 524 статьи. Идентификация
Рисунок 1.
Блок-схема процесса отбора исследований [33].
ПОИСК ИССЛЕДОВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ БАЗ ДАННЫХ И РЕЕСТРОВ
и исключение дубликатов статей проводилось с помощью программного обеспечения '^о1его". После удаления нерелевантных записей в соответствии с заголовком и аннотацией для последующего анализа было отобрано 5 полнотекстовых статей. После проверки оставшихся исследования
на соответствие критериям включения и исключения была удалена еще 1 статья, по причине применения других лекарственных средств, влияющих на течение СРК, помимо мелатонина [32]. На рисунке 1 представлена блок-схема процесса отбора статей для исследования.
Результаты
Исследования, включенные в настоящий систематический обзор, были опубликованы в период с 2005 по 2013 год. Во всех РКИ использовался рандомизированный, плацебо-контролируемый двойной слепой дизайн, изучались изменения выраженности симптомов СРК и оценивалось качество жизни пациентов на фоне лечения ме-латонином. Характеристики включенных исследований приведены в таблице 1.
Поскольку патогенез СРК исследован недостаточно, на момент проведения всех включенных в анализ РКИ основными причинами применения мелатонина являлись его действие на моторику ЖКТ и висцеральную гиперчувствительность.
В трех исследованиях применялась дозировка мелатонина 3 мг в сутки и его употребление перед сном [34-36]. Одно исследование рассматривало применение 8 мг мелатонина: 3 мг мелатонина утром и 5 мг перед сном [37]. Срок терапии составил от двух до двадцати четырёх недель. Общее число участников в четырех исследованиях составило 155 пациентов, из них 127 женщин и 28 мужчин. Возраст участников варьировал от 18 до 65 лет. В трех из четырех исследованиях диагноз СРК устанавливался на основании Римских критериев II [34-36], в четвертом - на основе Римских критериев III [37]. Рейтинговые шкалы, применяемые для оценки тяжести СРК, включали валидированные опросники СРК (IBSSESQ) [34,36], анкету оценки
Таблица 1.
Характеристика включенных исследований. Примечание:
Crossover study; "Распределение по полу (мужчины/женщины); ***Подтипы СРК: СРК-3 - с запором, СРК-Д - с диареей, СРК-С - смешанный вариант Characteristics of the included studies.
Crossover study; ** Gender ratio (male/female); ***Subtypes of IBS: IBS-C-irritable bowel syndrome with constipation, IBS-D-irritable bowel syndrome with diarrhea, IBS-M-irritable bowel syndrome mixed
Дизайн
Характеристика пациентов _ Дозировка,
Ссылка время Срок Основные результаты
исследования
Получавших Получавших приема плацебо мелатонин
Рандомизиро- 7/10* 10/7*
ЬийаК ванное, двойное м/ж** = 0/17 м/ж = 0/17 3 мг/сут,
2005 [36] слепое, плацебо 7 - СРК-3*** 7 - СРК-3 перед сном
контролируемое 10 - СРК-Д*** 10 - СРК-Д
Улучшение средних показателей интенсивности и частоты проявления симптоматики при лечении мела-тонином (р=0,037). Снижение интенсивности и частоты абдоминальной боли (р=0,045), снижение частоты 8 недель вздутия живота (р=0,02), изменение частоты и интенсивности ощущений ненормальности дефекации -
ускоренная дефекация, сильное напряжение, ощущение неполной дефекации (р=0,04). Частота дефекаций и консистенция стула после лечения мелатонином или плацебо статистически значимо не изменилась.
20 20
м/ж = 8/12 м/ж = 8/12 Значительное снижение интенсивности и частоты возникновения абдоминальной боли (р<0,001), тенденция
Song et al. ванное, двойное 3 мг/сут, . . ,
„ „„° ,, , 6-СРК-З 8-СРК-З 2 недели к снижению частоты и степени вздутия живота (р=0,069), снижению степени проявления общих симптомов
2005 [34J слепое, плацебо перед сном ' r г
У - ЬРл-Д У - ОРК.-Д со стороны кишечника (р=0,078), увеличение ректального болевого порога (р=0,003).
1/"ЛПТ ПП Т11Л ПЛ7АД1 /Л А I ЧГ ' '' J IT IT х t ' '
контролируемое 5_срк_с*** 3-СРК-С
Рандомизиро-Saha et al. ванное, двойное 9
2007 [35] слепое, плацебо м/ж = 6/3 контролируемое
м/ж = 6/3
3 мг/сут, перед сном
8 недель
Значительное снижение интенсивности (р<0,001 по сравнению с исходными значениями, р<0,05 по сравнению с группой плацебо) и частоты возникновения абдоминальной боли (р<0,001 по сравнению с исходными значениями, р<0,01 по сравнению с группой плацебо). Снижение частоты и степени вздутия живота (р<0,001), снижение степени неудовлетворенности работой кишечника (диспепсические проявления) (р<0,01) по сравнению с исходными значениями. Улучшение показателей качества жизни в соответствии со шкалой С)ОЬ (р<0,05 по сравнению с группой плацебо).
Рандомизиро- 40 40 В группе СРК-3 прием мелатонина на протяжении 6 месяцев снизил интенсивность абдоминальной боли
СЬо^пасК ваннов) дВОйное м/ж = 0/40 м/ж = 0/40 Змг утром, (полное купирование болевой симптоматики у 60% пациентов) и степень вздутия живота у 70% пациентов
е1 а1.2013 . 5 мг перед 24 недели
г^, слепое, плацебо 20-СРК-3 20-СРК-3 сном (р<0,01) и. В группе СРК-Д прием мелатонина, по сравнению с группой плацебо, не значительно изменил
контролируемое 20-СРК-Д 20-СРК-Д СН°М выраженность симптомов.
Таблица 2.
Оценка риска систематических ошибок исследований, включенных в обзор. Примечания: (+) - низкий риск; (!) - некоторые опасения; (-) - высокий риск. Table 2. Risk of bias for studies included in the review. Notes:
(+) - low risk; (!) -some concerns; (-) -high risk.
Исследования
ю О
Lu et al. 2005 Song et al. Saha et al. Chojnacki et [36] 2005 [34] 2007 [35] al. 2013 [37]
Смещение, возникающее в результате процесса рандомизации
Смещение из-за отклонений от предполагаемого вмешательства + + + +
Смещение из-за отсутствия данных о результатах + + + +
Предвзятость в измерении результата + + + +
Предвзятость при выборе сообщаемого i i i i результата
Общий балл
симптомов СРК (IBS questionnaires) [35]. В исследовании C. Chojnacki и соавт. [37], для оценки изменения течения СРК, использовалось ведение дневника клинических наблюдений и визуальная аналоговая шкала.
Все исследования показали значимое снижение интенсивности и частоты абдоминальной боли, частоты и степени выраженности вздутия живота, и тенденцию к улучшению другой симптоматики со стороны кишечника. При этом применение мелато-нина не оказало влияния ни на частоту дефекации, ни на консистенцию стула [34, 36, 37].
В двух включенных в анализ РКИ [35, 36] абсолютное большинство испытуемых в группе мелатонина, по сравнению с группой плацебо и с исходными значениями, показало повышение индексов качества жизни. G. H. Song с соавт. [34] не выявили изменений в качестве жизни пациентов, а C. Chojnacki с соавт. [37] в своем исследовании не проводили его оценку. Прием мелатонина
в дозировке 3 мг и приеме перед сном не оказал существенного влияния на режим сна и психологический профиль пациентов с СРК [34, 36]. В группах мелатонина, из общего числа участников, наблюдались следующие побочные эффекты: дневная сонливость (n=1), снижение либидо (n=1) [35], легкая усталость в утренние часы (n=2), легкое головокружение в первую неделю терапии (n=1) [37].
Применение инструмента SIGN 50 показало, что все включенные исследования имели приемлемое (+) качество [31].
Оценка риска предвзятости проводилась с помощью инструмента "Risk of Bias 2" (таблица 2), поскольку все исследования были рандомизированными. Одно [35] исследование было оценено, как имеющее высокий риск систематической ошибки, оставшиеся 3 [34, 36, 37] были оценены как имеющие некоторые опасения относительно общего риска систематической ошибки.
Обсуждение
В результате анализа выполненных исследований установлено, что, мелатонин оказывает влияние на изменение симптоматики СРК, в частности: снижение интенсивности и частоты абдоминальной боли, частоты и степени выраженности вздутия живота, тенденцию к улучшению другой симптоматики со стороны кишечника, в следствии чего, отмечалось и улучшение качества жизни пациентов. Антиноцицептивный эффект мелатонина может быть обусловлен его способностью контролировать высвобождение провоспалительных медиаторов и ингибировать активацию рецепторов спинного и головного мозга, участвующих в восприятии боли [38]. Модуляция мелатонином моторики желудочно-кишечного тракта, вызванная блокадой никотиновых каналов или Са2+ - активируемых К+ - каналов может способствовать как облегчению абдоминальной боли, так и снижению степени вздутия живота [19].
Более низкий уровень мелатонина в слюне пациентов с СРК, в сравнении с контрольной груп-
пой, может подтверждать его роль в патогенезе данного заболевания [36]. Ш. Z. Lu с соавт. [36] выявили отрицательную корреляционную связь между увеличением уровня мелатонина в слюне (после курса лечения) и абдоминальной болью (р=0,075). В свою очередь С. Chojnacki с соавт. [37] при оценке экскреции 6-гидроксимелатонина сульфата (6-НМ^, метаболит мелатонина) с мочой выявили незначительное снижение уровня 6-НМ5, по сравнению с группой контроля, лишь у женщин с подтипом СРК с преобладанием запоров (СРК-З). Женщины с подтипом СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) имели, наоборот, более высокий уровень 6-НМ5. В группе СРК-З так же наблюдалась отрицательная корреляционная связь между уровнем 6-НМБ и симптоматикой СРК, в группе СРК-Д эта связь была положительной. Усиление симптоматики пациентов с СРК-Д можно объяснить способностью мелатонина изменять моторику ЖКТ в зависимости от его концентрации [39].
Кроме влияния на симптоматику СРК, в половине проанализированных исследований выявлено изменение качества жизни данной категории пациентов. Так, основной конечной точкой в применении мелатонина для лечения СРК может являться улучшение общего качества жизни и потенциальное повышение показателя QALY (годы жизни с поправкой на качество), который в большинстве случаев используется для оценки экономической эффективности лечения.
После окончания курса лечения у пациентов так же наблюдалось снижение (при сравнении с первоначальным уровнем) показателей тревожности, депрессии, улучшение качества сна, однако эти изменения, при сравнении с группой плацебо, не были статистически значимы [34, 36].
В исследованиях, включенных в анализ, в большинстве случаев использовались суррогатные конечные точки, оцениваемые субъективно (изменение частоты и интенсивности болевого синдрома [34-37], частоты и степени вздутия живота и т.п.), улучшение общего качества жизни пациентов [34-36], оцениваемые в трех из четырех исследований при помощи валидизированных шкал. Недостаточная репрезентативность и внутренняя валидность исследований, включенных в обзор, обусловлена небольшим числом участников, отсутствием в большинстве статей информации о методах рандомизации, ослепления участников исследований, момента и метода сокрытия рандомизационной последовательности. Во всех
Вывод
Проведенный систематический обзор показывает, что большинство опубликованных РКИ подтверждают эффективность применения мелатонина при лечении СРК для снижения интенсивности и частоты абдоминальной боли и частоты вздутия живота. Однако, недостаточное методологическое качество исследований, их небольшое количество
Литература | References
1. Quigley E.M.M., Fried M., Gwee K. A., Khalif I., Hungin A. P.S., Lindberg G., et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Irritable Bowel Syndrome. Journal of Clinical Gastroenterology. 2016;50(9): 704-713. doi: 10.1097/ MCG.0000000000000653.
2. Adriani A., Ribaldone D. G., Astegiano M., Durazzo M., Saracco G. M., Pellicano R. Irritable bowel syndrome: the clinical approach. Panminerva Medica. 2018;60(4). doi: 10.23736/S0031-0808.18.03541-3.
3. Holtmann G.J., Ford A. C., Talley N. J. Pathophysiology of irritable bowel syndrome. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2016;1(2): 133-146. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30023-1.
4. Talley N.J., Holtmann G., Walker M. M. Therapeutic strategies for functional dyspepsia and irritable bowel syndrome based on pathophysiology. Journal of Gastroenterology. 2015;50(6): 601-613. doi: 10.1007/ s00535-015-1076-x.
РКИ отсутствует информация о том, были ли эксперты по оценке результатов осведомлены о вмешательстве, полученном участниками исследования. Авторами не приведён предварительный план анализа полученных данных, в связи с чем не представляется возможным установить, возникали ли отклонения от него, и как это повлияло на представление результатов. Все это, наряду с недостаточной внутренней валидностью включенных в обзор статей, не позволяет нам сделать вывод об убедительности доказательств эффективности применения мелатонина при лечении СРК.
Данный систематический обзор является первой попыткой русскоязычного синтеза исследований по оценке клинической эффективности применения мелатонина для лечения пациентов с СРК. В то же время оно имеет ряд ограничений, связанных в первую очередь с невключением в анализ публикаций на языках отличных от русского и английского, в том числе публикаций из наукометрической базы CNKI (Китайская народная республика). Остается неизвестным статус рандомизированного плацебо контролируемого клинического исследования применения мелатонина при нарушениях сна у больных СРК, зарегистрированного в базе данных ClinicalTrials.gov в 2019 г. В базе данных International Clinical Trials Registry Platform зарегистрированы два клинических исследования, продолжающиеся в текущий момент времени, результаты которых могут повлиять на выводы данного обзора.
и малый размер выборок не позволяет сделать однозначный вывод о его роли в улучшении качества жизни пациентов с СРК. Необходимы дальнейшие более масштабные исследования по оценке эффективности и безопасности терапии различными дозами мелатонина, для подтверждения его значимости в лечении пациентов с СРК.
5. Chey W.D., Kurlander J., Eswaran S. Irritable Bowel Syndrome. JAMA. 2015;313(9): 949. doi: 10.1001/ jama.2015.0954.
6. El-Salhy M. Irritable bowel syndrome: Diagnosis and pathogenesis. World Journal of Gastroenterology. 2012;18(37): 5151-5163. doi: 10.3748/wjg.v18.i37.5151.
7. Tanaka Y., Kanazawa M., Fukudo S., Drossman D. A. Biopsychosocial Model of Irritable Bowel Syndrome. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2011;17(2): 131-139. doi: 10.5056/jnm.2011.17.2.131.
8. Saito Y. A., Strege P. R., Tester D. J., Locke G. R., Talley N. J., Bernard C. E., et al. Sodium channel mutation in irritable bowel syndrome: evidence for an ion channelopathy. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2009;296(2): G211-G218. doi: 10.1152/ajpgi.90571.2008.
9. Ford A.C., Quigley E. M.M., Lacy B.E, Lembo A. J., Saito Y. A., Schiller L. R., et al. Efficacy of Prebiotics, Probiotics, and Synbiotics in Irritable Bowel Syndrome and Chronic Idiopathic Constipation: Systematic Review
and Meta-analysis. American Journal of Gastroenterology. 2014;109(10): 1547-1561. doi: 10.1038/ajg.2014.202.
10. Ringel-Kulka T., Choi C. H., Temas D., Kim A., Maier D. M., Scott K., et al. Altered Colonic Bacterial Fermentation as a Potential Pathophysiological Factor in Irritable Bowel Syndrome. American Journal of Gastroenterology. 2015;110(9): 1339-1346. doi: 10.1038/ ajg.2015.220.
11. Bajor A., Tornblom H., Rudling M., Ung K. A., Simren M. Increased colonic bile acid exposure: a relevant factor for symptoms and treatment in IBS. Gut. 2015;64(1): 84-92. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305965.
12. Zhen Y., Chu C., Zhou S., Qi M., Shu R. Imbalance of tumor necrosis factor-a, interleukin-8 and interleu-kin-10 production evokes barrier dysfunction, severe abdominal symptoms and psychological disorders in patients with irritable bowel syndrome-associated diarrhea. Molecular Medicine Reports. 2015;12(4): 5239-5245. doi: 10.3892/mmr.2015.4079.
13. Bertiaux-Vandaële N., Youmba S. B., Belmonte L., Lecleire S., Antonietti M., Gourcerol G., et al. The Expression and the Cellular Distribution of the Tight Junction Proteins Are Altered in Irritable Bowel Syndrome Patients With Differences According to the Disease Subtype. American Journal of Gastroenterology. 2011;106(12): 2165-2173. doi: 10.1038/ajg.2011.257.
14. Atkinson W., Lockhart S., Whorwell P. J., Keevil B., Houghton L. A. Altered 5-Hydroxytryptamine Signaling in Patients With Constipation- and Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2006;130(1): 34-43. doi: 10.1053/j.gastro.2005.09.031.
15. Ivashkin V.T., Maev I. V., Shelygin Yu.A. et al. Diagnosis and Treatment of Irritable Bowel Syndrome: Clinical Recommendations of the Russian Gastroenterological Association and Association of Coloproctologists of Russia. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2021;31(5):74 -95. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95.
Ивашкин В. Т., Маев И. В., Шелыгин Ю. А. и соавт. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(5):74 -95. doi: 10.22416/1382-4376-2021-315-74-95.
16. Ivashkin V.T., Poluektova E. A., Glazunov A. B., Putilovskiy M. A., Epstein O. I. Pathogenetic approach to the treatment of functional disorders of the gastrointestinal tract and their intersection: results of the Russian observation retrospective program COMFORT. BMC Gastroenterology. 2020;20(1): 2. doi: 10.1186/s12876-019-1143-5.
17. El-Salhy M., Hatlebakk J. G., Gilja O. H., Brathen Kristoffersen A., Hausken T. Efficacy of faecal micro-biota transplantation for patients with irritable bowel syndrome in a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Gut. 2020;69(5): 859-867. doi: 10.1136/ gutjnl-2019-319630.
18. Ricci C., Rizzello F., Valerii M. C., Spisni E., Gionchetti P., Turroni S., et al. Geraniol Treatment for Irritable Bowel Syndrome: A Double-Blind Randomized Clinical Trial. Nutrients. 2022;14(19): 4208. doi: 10.3390/nu14194208.
19. Ng Q.X., Soh A. Y. sen, Lim D. Y., Yeo W. Agomelatine, a novel therapeutic option for the management of irritable bowel syndrome. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2018;43(5): 752-756. doi: 10.1111/jcpt.12749.
20. Radwan P., Skrzydlo-Radomanska B., Radwan-Kwiatek K., Burak-Czapiuk B., Strzemecka J. Is melatonin involved in the irritable bowel syndrome? Journal of physiology and pharmacology: an official journal of the Polish Physiological Society. 2009;60 Suppl 3: 67-70.
21. Storr M., Koppitz P., Sibaev A., Saur D., Kurjak M., Franck H., et al. Melatonin reduces non-adrenergic, non-cholinergic relaxant neurotransmission by inhibition of nitric oxide synthase activity in the gastrointestinal tract of rodents in vitro. Journal of Pineal Research. 2002;33(2): 101-108. doi: 10.1034/j.1600-079X.2002.02909.x.
22. Bubenik G.A., Dhanvantari S. Influence of Serotonin and Melatonin on Some Parameters of Gastrointestinal Activity. Journal of Pineal Research. 1989;7(4): 333-344. doi: 10.1111/j.1600-079X.1989.tb00909.x.
23. Hong F., Pan S., Xu P., Xue T., Wang J., Guo Y., et al. Melatonin Orchestrates Lipid Homeostasis through the Hepatointestinal Circadian Clock and Microbiota during Constant Light Exposure. Cells. 2020;9(2): 489. doi: 10.3390/cells9020489.
24. Park Y.S., Kim S. H., Park J. W., Kho Y., Seok P. R., Shin J. H., et al. Melatonin in the colon modulates intestinal microbiota in response to stress and sleep deprivation. Intestinal Research. 2020;18(3): 325-336. doi: 10.5217/ ir.2019.00093.
25. Tarocco A., Caroccia N., Morciano G., Wieckowski M. R., Ancora G., Garani G., et al. Melatonin as a master regulator of cell death and inflammation: molecular mechanisms and clinical implications for newborn care. Cell Death & Disease. 2019;10(4): 317. doi: 10.1038/s41419-019-1556-7.
26. Gao T., Wang Z., Cao J., Dong Y., Chen Y. Melatonin alleviates oxidative stress in sleep deprived mice: Involvement of small intestinal mucosa injury. International Immunopharmacology. 2020;78: 106041. doi: 10.1016/j.intimp.2019.106041.
27. Tan D.X., Manchester L., Esteban-Zubero E., Zhou Z., Reiter R. Melatonin as a Potent and Inducible Endogenous Antioxidant: Synthesis and Metabolism. Molecules. 2015;20(10): 18886-18906. doi: 10.3390/mol-ecules201018886.
28. Liu J., Clough S. J., Hutchinson A. J., Adamah-Biassi E.B., Popovska- Gorevski M., Dubocovich M. L. MT 1 and MT 2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2016;56(1): 361383. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124742.
29. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P. M., Boutron I., Hoffmann T. C., Mulrow C. D., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021; n71. doi: 10.1136/bmj.n71.
30. Higgins J.P.T., Altman D. G., Gotzsche P. C., Juni P., Moher D., Oxman A. D., et al. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343(oct18 2): d5928-d5928. doi: 10.1136/bmj.d5928.
31. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). A guideline developer's handbook. Edinburgh: SIGN; 2019. (SIGN publication no. 50). [November 2019]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk.
32. Komarov F.I., Raikhlin N. T., Rapoport S. I. et al. Irritated bowel syndrome: clinicomorphological aspects of treatment with melaxen. Klinicheskaia meditsina. 2006; 84 (11): 30-36. (in Russ.)
Комаров Ф. И., Райхлин П. Т., Рапопорт С. И. и соавт. Синдром раздраженной кишки. Клиникоморфологические аспекты при лечении
мелаксеном. Клиническая медицина. 2006; 84 (11): 30-36.
33. Haddaway N.R., Page M. J., Pritchard C. C., McGuin-ness L.A. PRISMA2020: An R package and Shiny app for producing PRISMA 2020-compliant flow diagrams, with interactivity for optimised digital transparency and Open Synthesis. Campbell Systematic Reviews. 2022;18(2). doi: 10.1002/cl2.1230.
34. Song G. H. Melatonin improves abdominal pain in irritable bowel syndrome patients who have sleep disturbances: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut. 2005;54(10): 1402-1407. doi: 10.1136/ gut.2004.062034.
35. Saha L., Malhotra S., Rana S., Bhasin D., Pandhi P. A Preliminary Study of Melatonin in Irritable Bowel Syndrome. Journal of Clinical Gastroenterology. 2007;41(1): 29-32. doi: 10.1097/MCG.0b013e31802df84c.
36. Lu W.Z., Gwee K. A., Moochhalla S., Ho K. Y. Melatonin improves bowel symptoms in female patients with
irritable bowel syndrome: a double-blind placebo-controlled study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2005;22(10): 927-934. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02673.x.
37. Chojnacki C., Walecka-Kapica E., Lokiec K., Pawlo-wicz M., Winczyk K., Chojnacki J., et al. Influence of melatonin on symptoms of irritable bowel syndrome in postmenopausal women. Endokrynologia Polska. 2013;64(2): 114-120.
38. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Spence D. W., Moscovitch A., Trakht I., Brown G. M., et al. Potential use of melatonergic drugs in analgesia: Mechanisms of action. Brain Research Bulletin. 2010;81(4-5): 362-371. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.12.001.
39. Kasimay O., Cakir B., Devseren E., Yegen B. C. Exogenous melatonin delays gastric emptying rate in rats: role of CCK2 and 5-HT3 receptors. Journal of physiology and pharmacology: an official journal of the Polish Physiological Society. 2005;56(4): 543-553.
