CC BY
21
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.57=88
Самойлова Ю.Г.1, Ротканк М.А.1, Жукова Н.Г.1, Матвеева М.В.1, ТолмачевИ.В.1, Тонких О.С.1, Кудлай Д.А.2
ПРИМЕНЕНИЕ МАгНИТНО-РЕЗОНАНСНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИя
головного мозга у пациентов с сахарным ДИАБЕТОМ 1-го типа и когнитивной дисфункцией
'ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 634050, Томск, Россия 2ФГБОУ ДПО Институт повышения квалификации ФМБА России, Москва, Россия
Введение. Когнитивная дисфункция на сегодняшний день является доказанным осложнением сахарного диабета (СД). Однако, вопрос о наличии анатомических и метаболических изменений в головном мозге, а также их связи с показателями углеводного обмена, до сих пор остается открытым. Цель. Изучить результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) и протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга пациентов с СД 1-го типа молодого возраста и их зависимость от показателей углеводного обмена и результатов нейропсихологического тестирования. Материал и методы. Обследовано 120 пациентов с СД 1-го типа, группу контроля составили 36 здоровых лиц. Всем участникам проведено нейропсихологическое тестирование и анализ углеводного обмена (гликемия натощак, гликиро-ванный гемоглобин). 58 пациентам с СД 1-го типа и 20 лицам из группы контроля проведено непрерывное мониториро-вание гликемии с определением коэффициентов вариабельности и выполнены МРТ и протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга. Статистическая обработка проведена с помощью программы IBM SPSS Statistics 20.0. Результаты. Выявлено снижение суммарного балла MoCa-тестау пациентов с СД 1-го типа до 25-26 (p<0,001). Оценка результатов МРТ показала снижение объема серого и увеличение объема белого вещества коры головного мозга (p<0,05) у пациентов с СД 1-го типа, дополнительный анализ гиппокампа с обеих сторон не выявил достоверного изменения его объема, по сравнению с контрольной группой (p<0,05). По результатам протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга выявлены значимые изменения содержания основных метаболитов (N-ацетиласпартат, креатин, креатинфосфат, холин) в клетках головного мозга (p<0,05), а также их взаимосвязи с показателями вариабельности гликемии (p<0,05). Заключение. СД 1-го типа ассоциирован со снижением памяти и внимания. Методом МРТ выявлено уменьшение объемов серого вещества и увеличение объемов белого вещества коры головного мозга у пациентов с СД 1-го типа. Разницы в объемах гиппокампа не обнаружено. Статистический анализ выявил взаимосвязь между показателями вариабельности гликемии у пациентов с СД 1-го типа и содержанием основных метаболитов, в частности креатина, в клетках головного мозга, особенно в гиппокампе (p<0,05).
Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа; головной мозг; магнитно-резонансная спектроскопия; когнитивная дисфункция; креатин; гиппокамп.
Для цитирования: Самойлова Ю.Г, Ротканк М.А., Жукова Н.Г., Матвеева М.В., Толмачев И.В., Тонких О.С., Кудлай Д.А. Применение магнитно-резонансных методов исследования головного мозга у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и когнитивной дисфункцией. Неврологический журнал 2018; 23 (2): 86-92 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-86-92. Для корреспонденции: Ротканк Мария Алексеевна, ассистент кафедры пропедевтики детских болезней с курсами поликлинической педиатрии и инфекционных болезней детского возраста ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, e-mail: rotkank.mariya@mail.ru
Samoylova Y.G.1, Rotkank M.A.1, Zhukova N.G.1, Matveeva M.V.1, Tolmachev I.V.1, Tonkih O.S.1, Kudlai D.A.2 THE USE OF MAGNETIC RESONANCE RESEARCH METHODS OF THE BRAIN IN PATIENTS WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS AND COGNITIVE DYSFUNCTION
'Siberian State Medical University, 634050, Tomsk, Russia
2Institute for Advanced Studies of the Federal Medical and Biological Agency, Moscow, Russia
Introduction. Cognitive dysfunction is currently a proven complication ofdiabetes mellitus (DM). However, the question of the presence of anatomical and metabolic changes in the brain, as well as their connection with the parameters of carbohydrate metabolism, is still open. The aim. To study the results of magnetic resonance imaging (MRI) and proton magnetic resonance spectroscopy (H-MRS) of the brain in patients with type 1 DM and their dependence on the parameters of carbohydrate metabolism and on the results of neuropsychological testing. Material and methods. 120 patients with type 1 DM were examined, and a healthy control group comprised 36 healthy individuals. All participants underwent neuropsychological testing, carbohydrate metabolism (fasting glycemia, glycated hemoglobin) was evaluated. 58 patients with type 1 DM and 20 persons from the control group underwent continuous monitoring of glycemia with the determination of the coefficients of variability, performed MRI and H-MRS of the brain. Statistical processing was carried out using the IBM SPSS Statistics 20.0.0 program. Results. A decrease in the total score of the MoCa test in patients with type 1 diabetes was revealed up to 25-26 (p<0.001). Evaluation of MRI results showed a decrease in the volume of gray and an increase in the white matter content of the cerebral cortex (p<0.05) in patients with type 1 DM, but there was no significant difference in hyppocampus volume. Significant changes in the content of major metabolites (N-acetylaspartate, creatine, creatine phosphate, choline) in brain cells (p<0.05), as well as their relationship to glycemic variability (p<0.05) were revealed. Conclusion. Type 1 is associated with a decrease in memory and attention. The MRI method revealed a decrease in the volume of gray matter and an increase in the white matter content of the cerebral cortex in patients with type 1 DM, no differences in hippocampal volumes were found. The effect of glycemic variability in patients with type 1 DM on the content of major metabolites, in particular creatine, in brain cells, especially in the hippocampus, was established by statistical processing.
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Keywords: diabetes mellitus type 1; brain; magnetic resonance spectroscopy; cognitive dysfunction; creatine; hippocampus.
For citation: Samoylova Y.G., Rotkank M.A., Zhukova N.G., Matveeva M.V., Tolmachev I.V., Tonkih O.S., Kudlai D.A. The Use Of Magnetic Resonance Research Methods Of The Brain In Patients With Type 1 Diabetes Mellitus And Cognitive Dysfunction- Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (2): 86-92 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-86-92.
For correspondence: Maria A. Rotkank, Assistant professor of propedeutics of children's diseases with courses of polyclinic pediatrics and infectious diseases of childhood, Siberian State Medical University, e-mail: rotkank.mariya@mail.ru Information about the authors: Samoylova Yulia G. - https://orcid.org/0000-0002-2667-4842 Rotkank Maria A. - https://orcid.org/0000-0002-6921-2859 Zhukova Natalia G. - https://orcid.org/000-0001-6547-6622 Matveeva Mariia V. - http://orcid.org/0000-0001-9966-6686 Tolmachev Ivan V. - https://orcid.org/0000-0002-2888-5539 Tonkih Olga S. - https://orcid.org/0000-0003-0589-0260 Kudlai Dmitrii A. - https://orcid.org/0000-0002-4212-3848 Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The work was supported by the grant «UMNIK» of the Fund for the Promotion of Innovation - contract No. 11896GU/2017 of July 3, 2017
Received 05.03.18 Accepted 05.04.18
Введение. Сахарный диабет (СД) является важным фактором риска в развитии когнитивных нарушений, так как данное заболевание - это метаболическое расстройство, которое обладает мультифакторным действием на различные ткани и органы. Центральная нервная система не является исключением. Данное предположение было высказано еще в 1922 г. [1], а в 1950 г. в литературных источниках появился термин «диабетическая энцефалопатия» [2]. К настоящему времени имеется ряд крупных работ, доказывающих отрицательное воздействие хронической гипергликемии на когнитивные функции у пациентов с СД [3-5]. При этом остаются открытыми вопросы: сопровождаются ли выявленные нарушения анатомическими или метаболическими изменениями в головном мозге у пациентов с СД, а также отмечается ли отрицательное влияние на состояние когнитивных функций декомпенсации углеводного обмена.
Скрининговое выявление легких когнитивных нарушений проводится с использованием нейропсихо-логических тестов, наиболее распространенным из которых является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСа-тест) [6]. Анатомическую сохранность структур головного мозга исследуют с использованием различных визуализирующих методов, в частности магнитно-резонансной томографии (МРТ). Метаболический состав тканей в настоящее время не инвазивно прижизненно можно оценить только с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии [7].
Цель настоящего исследования - изучить результаты МРТ и протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга пациентов с СД 1-го типа молодого возраста и их зависимость от показателей углеводного обмена и результатов нейропсихологиче-ского тестирования.
Материал и методы
Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. Было обследовано 120 пациентов с СД 1-го типа, из
них 63 (52,5%) мужчины, 57 (47,5%) женщин. Группу контроля составили 36 человек, сопоставимых по полу и возрасту. Клинико-лабораторная характеристика обследованных лиц представлена в табл. 1.
СД 1-го типа диагностировали в соответствии с алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г., 2017 г. [8, 9]. Молодой возраст пациентов и группы контроля определяли согласно классификации Всемирной организации здравоохранения - не более 44 лет (ВОЗ, 2015). 30,8% пациентов с СД 1-го типа имели стаж заболевания менее 5 лет, 45,8% - от 5 до 10 лет и 23,3% - более 10 лет. 64,2% больных с СД 1-го типа получали лечение в режиме многократных инъекций инсулина, 35,8% - в режиме помповой инсулиноте-рапии.
СД - это заболевание, которое сопровождается большим количеством осложнений. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г., 2017 г., при данном заболевании имеется ряд основных осложнений, среди которых диабетическая ретинопатия, которая у наших пациентов встречалась в 55,0% случаев, диабетическая нефропатия - у 36,7% пациентов, а также диабетическая полиневропатия - у 49,2% пациентов, вошедших в данное исследование [8, 9].
Однако в официальных алгоритмах и протоколах оказания медицинской помощи отсутствует такое клинически важное осложнение, как диабетическая энцефалопатия, которая способствует снижению приверженности лечению и снижает качество самоконтроля у пациентов с СД, что приводит к ухудшению состояния компенсации углеводного обмена, а значит способствует более быстрому развитию диабетических микро- и макроангиопатий. К сожалению, частоту встречаемости диабетической энцефалопатии у наших пациентов ретроспективно оценить не удалось, так как в амбулаторных картах отсутствуют данные о верификации данного осложнения. Поэтому в ходе работы всем участникам исследова-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Клинико-лабораторная характеристика обследованных лиц (Me; Q1-Q3)
Tаблица 1
Показатели СД 1-го типа Группа контроля
мужчины (n =63) женщины (n = 57) мужчины (n = 20) женщины (n = 17)
Возраст, годы Возраст, годы ИМТ, кг/м2 ИМТ, кг/м2
Глюкоза крови натощак, ммоль/л Глюкоза крови натощак, ммоль/л Гликированный гемоглобин, % Гликированный гемоглобин, % САД, мм рт.ст. САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст.
28 [24; 32] 28 [24; 30] 29 [26; 33]
23,6 [22; 24,7] 23,6 [22,3; 24,5] 23,8 [21,9; 24,9] 8,3 [7,41; 9,8] *
8.7 [7,4; 9,8] * 8,0 [6,9; 9,7] *
8,1 [7,4; 8,7] *
7.8 [7,3; 8,6] * 8,3 [7,5; 8,9] *
120 [117; 124] 121 [117; 125] 120 [117; 123]
79 [77; 81] 80 [78; 82] 79 [77; 81]
30 [26; 34] 29 [26; 35] 30 [26; 33]
24,1 [22; 25,9] 24,4 [22,1; 25,9] 22,9 [22; 25,9]
4.8 [4,2; 5,0] *
4.8 [4,6; 5,1] * 4,5 [4,0; 5,0] *
4.9 [4,8; 5,1] *
4.9 [4,8; 5,0] * 4,9 [4,7; 5,1] *
121 [118; 124] 122 [118; 125] 121 [119; 124]
79 [77; 81] 79 [77; 81] 79 [77; 82]
Примечания. СД - сахарный диабет; ИМТ - индекс массы тела; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление. * - _р<0,05.
Table 1
Clinical and laboratory characteristics of the examined persons (Me [Q1:Q3])
Indicators
DM type 1
men (n =63)
women (n = 57)
Control group
men (n = 20)
women (n = 17)
Age, years Age, years BMI, kg/m2 BMI, kg/m2
Fasting blood glucose, mmol/l
Fasting blood glucose, mmol/l
HbAlc, %
HbAlc, %
SBP, mmHg.
SBP, mmHg.
DBP, mmHg.
DBp, mmHg.
28 [24; 32] 28 [24; 30] 29 [26; 33]
23,6 [22; 24,7] 23,6 [22,3; 24,5] 23,8 [21,9; 24,9] 8,3 [7,41; 9,8] *
8.7 [7,4; 9,8] * 8,0 [6,9; 9,7] *
8,1 [7,4; 8,7] *
7.8 [7,3; 8,6] * 8,3 [7,5; 8,9] *
120 [117; 124] 121 [117; 125] 120 [117; 123]
79 [77; 81] 80 [78; 82] 79 [77; 81]
30 [26; 34] 29 [26; 35] 30 [26; 33]
24,1 [22; 25,9] 24,4 [22,1; 25,9] 22,9 [22; 25,9]
4.8 [4,2; 5,0] *
4.8 [4,6; 5,1] * 4,5 [4,0; 5,0] *
4.9 [4,8; 5,1] *
4.9 [4,8; 5,0] * 4,9 [4,7; 5,1] *
121 [118; 124] 122 [118; 125] 121 [119; 124]
79 [77; 81] 79 [77; 81] 79 [77; 82]
Note: DM - diabetes mellitus; BMI - body mass index; SBP - systolic blood pressure; DBP - diastolic blood pressure. * -p < 0,05.
ния была проведена оценка когнитивных функций с использованием МоСа-теста, который оценивает состояние различных когнитивных сфер:внимание и концентрацию, исполнительные функции,память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет иориентацию.
Характеристика вариабельности уровня гликемии была выполнена для 58 пациентов с СД 1-го типа после проведения непрерывного мониторирования уровня глюкозы крови с помощью приборов Care-Link iPro-2 иGuardianReal-Time (Medtronic, США). Для расчета основных показателей вариабельности гликемии использовался калькулятор EasyGV [10] с определением следующих коэффициентов: стан-
дартное отклонение (SD), индекс длительного повышения гликемии (CONGA), индекс лабильности гликемии (LI), индекс J (индикатор качества контроля гликемии), индекс риска гипогликемии (LBGI), индекс риска гипергликемии (HBGI), среднее суточных различий (MODD), средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE), среднее значение риска (ADRR). Рассчитанные коэффициенты вариабельности гликемии с учетом режимов инсулинотерапии представлены в табл. 2.
МРТ головного мозга и протонную магнитно-резонансную спектроскопию головного мозга проводили 58 пациентам с СД 1-го типа и 20 лицам из группы контроля на аппарате Magnetom Symphony
RESEARCHES AND CASE REPORTS Таблица 2.
Характеристика показателей вариабельности гликемии (Me; Q1-Q3)
Пациенты с СД 1-го типа
Параметры все пациенты (n =58) режим множественных инъекций инсулина (n =36) режим помповой инсу-линотерапии (n = 22)
Стандартное отклонение (SD), ммоль/л 6,25 [3,1; 7,7] 6 [3,25; 7,35] 6,45 [2,8; 8,4]
Индекс длительного повышения гликемии (CONGA), ммоль/л 4,65 [3,3; 7,3] 4,7 [3,25; 6,75] 4,55 [4; 7,3]
Индекс лабильности гликемии (LI), (ммоль/л)2/ч 4,25 [3,3; 5,1] 4,5 [3,5; 6,55]* 4,05 [2,8; 4,5]*
J-index 54,15 [22,4; 73,6] 45,65 [23,4; 74,1] 60,55 [22,4; 69,7]
Индекс риска гипогликемии (LBGI) 3,85 [2,6; 5,2] 3,3 [2,1;4,95] 4,25 [3,6; 5,4]
Индекс риска гипергликемии (HBGI) 7,75 [5,6; 12,5] 9,55 [6,8; 18,4]* 6,9 [3,9; 9,5]*
Среднее суточных различий (MODD), ммоль/л 3,85 [2,9; 5,6] 4,3 [2,7; 5,7] 3,4 [2,9; 4,2]
Средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE), ммоль/л 7,6 [4,6; 8,9] 8,15 [6,45; 9,3]* 5,5 [4,3; 8,2]*
Среднее значение риска (ADRR) 45,95 [28,9; 57,8] 49,7 [42,1; 59,8]* 27,85 [24,3; 47,2]*
Примечание: * -/><0,05. Table 2.
Characteristics of the measures of glycemic variability [Me [Q1;Q3])
Patients with DM type 1
Parameters all patients [n =58) multiple injection of insulin [n =36) pump insulin therapy [n = 22)
Standard deviation [SD), mmol/l 6,25 [3,1; 7,7] 6 [3,25; 7,35] 6,45 [2,8; 8,4]
Continuous overlapping net glycemic action [CONGA), mmol/l 4,65 [3,3; 7,3] 4,7 [3,25; 6,75] 4,55 [4; 7,3]
Lability index [LI), [mmol/l)2/hour 4,25 [3,3; 5,1] 4,5 [3,5; 6,55]* 4,05 [2,8; 4,5]*
J-index 54,15 [22,4; 73,6] 45,65 [23,4; 74,1] 60,55 [22,4; 69,7]
Low blood glucose index [LBGI) 3,85 [2,6; 5,2] 3,3 [2,1;4,95] 4,25 [3,6; 5,4]
High blood glucose index [HBGI) 7,75 [5,6; 12,5] 9,55 [6,8; 18,4]* 6,9 [3,9; 9,5]*
Mean of daily differences [MODD), mmol/l 3,85 [2,9; 5,6] 4,3 [2,7; 5,7] 3,4 [2,9; 4,2]
Mean amplitude of glycemic excursions [MAGE), mmol/l 7,6 [4,6; 8,9] 8,15 [6,45; 9,3]* 5,5 [4,3; 8,2]*
Average daily risk range [ADRR) 45,95 [28,9; 57,8] 49,7 [42,1; 59,8]* 27,85 [24,3; 47,2]*
Note : * -p < 0,05.
1,5T (Siemens) в ООО «ЛДЦ МИБС-Томск». МРТ выполняли по стандартной методике в аксиальной, сагиттальной и корональной проекциях. По результатам МРТ с помощью программного пакета автоматической сегментации Free Surfer (США), который позволяет сегментировать белое вещество, кортикальное и субкортикальное серое вещество [11], вычисляли объемы серого и белого вещества коры головного мозга, а также объем гиппокампа. Протонную магнитно-резонансную спектроскопию проводили со временем релаксации ТЕ = 135, объем вокселя составлял 1,5 см3, фиксировали основные спектры холина (Cho), креатина/фосфокреатина (Cr/ PCr), N-ацетиласпартата (NAA).
Статистическую обработку результатов проводили методами описательной, частотной и сравнительной статистики с помощью программы IBM SPSS Statistics20.0.0. Проводили проверку на нормаль-
ность распределения признака с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Для ненормально распределенных параметров производили расчет квартилей (Ме, Q1-Q3). Значимость различий для независимых данных оценивали по 2-критерию Манна-Уитни для ненормально распределенных данных, значимость различий для зависимых данных - по критерию Уил-коксона. Взаимосвязь показателей определяли при помощи корреляции Спирмана. Достоверность различий для качественных показателей оценивали при помощи критерия Хи-квадрат. Значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
В ходе работы было выявлено статистически значимое снижение результатов МоСа-теста у пациентов с СД 1-го типа в сравнении с группой контроля (р<0,001) (табл. 3). При этом в ходе анализа отдель-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Таблица 3 .
Результаты нейропсихологического тестирования[Ме; Q1-Q3)
Пациенты с СД 1-го типа Пациенты группы контроля
Альтернирующий путь [1 балл) 1 [1; 1] 1 [1; 1]
Куб [1 балл) 1 [1; 1] 1 [1; 1]
Часы [3 балла) 3 [2; 3]* 3 [3; 3]*
Называние [3 балла) 3 [3; 3] 3 [3; 3]
Внимание [6 баллов) 4 [3; 5]* 6 [5; 6]*
Повторение фразы [2 балла) 2 [1.5; 2] 2 [2; 2]
Беглость речи [1 балл) 1 [1; 1] 1 [1; 1]
Абстракция [2 балла) 2 [2; 2] 2 [2; 2]
Отсроченное воспроизведение [5 баллов) 4 [3; 4]* 5 [5; 5]*
Ориентация [6 баллов) 6 [6; 6] 6 [6; 6]
Сумма [30 баллов) 26 [25; 26]* 29 [29; 29,5]*
Table 3.
Results of neuropsychological testing (Me [Q1; Q3]]
Patients with DM type 1 Control group
Trail Making Test Part B (1 point] 1 [1; 1] 1 [1; 1]
Cube (1 point] 1 [1; 1] 1 [1; 1]
Clock-drawing task (3 points] 3 [2; 3]* 3 [3; 3]*
Low-familiarity animals (3 points] 3 [3; 3] 3 [3; 3]
Attention (6 points] 4 [3; 5]* 6 [5; 6]*
Repetition of complex sentences (2 points] 2 [1.5; 2] 2 [2; 2]
Phonemic fluency (1 point] 1 [1; 1] 1 [1; 1]
Verbal abstraction (2 points] 2 [2; 2] 2 [2; 2]
Delayed recall (5 points] 4 [3; 4]* 5 [5; 5]*
Orientation (6 points] 6 [6; 6] 6 [6; 6]
Amount (30 points] 26 [25; 26]* 29 [29; 29,5]*
Примечание: *-p<0,05.
Note : * -p < 0,05.
ных заданий было выявлено значимое снижение баллов по заданиям часы ^=0,002), внимание ^<0,001) и отсроченное воспроизведение ^<0,001).
Оценка результатов МРТ головного мозга показала значимое снижение объемов серого вещества коры головного мозга ^<0,05), а также значимое увеличение объемов белого вещества коры головного мозга ^<0,05) у пациентов с СД 1-го типа в сравнении с группой контроля, при этом статистически значимой разницы в объемах гиппокампа выявлено не было (табл. 4).
При оценке результатов протонной магнитно-резонансной спектроскопии, полученных с помощью усреднения данных, выявлено значимое снижение
содержания К-ацетиласпартата, креатина и фосфо-креатина в сером веществе головного мозга справа и увеличение содержания фосфокреатина в гиппо-кампе справа и слева, К-ацетиласпартата в гиппо-кампе справа и К-ацетиласпартата в белом веществе у пациентов с СД 1-го типа в сравнении с группой контроля ^<0,05). При исследовании отношений метаболитов обнаружены значимые снижения отношений холина к фосфокреатину в гиппокампе слева, хо-лина к фосфокреатину и креатина к фосфокреатину в гиппокампе справа, креатина к К-ацетиласпартату в белом веществе, а также увеличение соотношения фосфокреатина к К-ацетиласпартату в гиппокампе справа у пациентов с СД 1-го типа в сравнении с
Таблица 4 .
Объёмы серого, белого вещества и гиппокампа в миллилитрах, сегментированных в FreeSurfer [США) [Ме; Q1-Q3)
Показатель Пациенты с СД 1-го типа Пациенты группы контроля p
Объём серого вещества коры головного мозга, см3 516,95 [504,71; 542,1]* 543,19 [523,24; 554,17]* 0,004
Объём белого вещества коры головного мозга, см3 675,37 [661,33; 687,68]* 630,66 [625,03; 641,59]* 0,001
Объём гиппокампа слева, см3 3,08 [2,93; 3,2] 3,09 [3; 3,24] 0,325
Объём гиппокампа справа, см3 3,09 [2,92; 3,23] 3,01 [2,9; 3,21] 0,537
Примечание: * -p < 0,05.
Table 4.
Объёмы серого, белого вещества и гиппокампа в миллилитрах, сегментированных в FreeSurfer (США] (Ме; Q1-Q3]
Parameters Patients with DM type 1 Control group p
Volume of gray matter in the cerebral cortex, cm3 516,95 [504,71; 542,1]* 543,19 [523,24; 554,17]* 0,004
Volume of white matter in the cerebral cortex, cm3 675,37 [661,33; 687,68]* 630,66 [625,03; 641,59]* 0,001
Volume of the hippocampus on the left, cm3 3,08 [2,93; 3,2] 3,09 [3; 3,24] 0,325
Volume of the hippocampus on the right, cm3 3,09 [2,92; 3,23] 3,01 [2,9; 3,21] 0,537
Note : * -p < 0,05.
Таблица 5.
Взаимосвязь показателей углеводного обмена и результатами MoCa-теста
Суммарный результат МоСа-теста
HbA1c -0,54*
Гликемия натощак -0,51*
Примечание: значимость корреляции * - p < 0,001
Table 5.
Correlation of the parameters of carbohydrate metabolism and MoCa test results
The total МоСа test result
HbAlc -0,54*
Fasting glycemia -0,51*
Note: the significance of correlation * -p < 0,001
группой контроля (p<0,05). При повоксельной оценке содержания креатина и фосфокреатина в области гиппокампа обнаружено значимое снижение указанных метаболитов, особенно в задних отделах гиппокампа с обеих сторон (p<0,001).
При сопоставлении показателей углеводного обмена (глюкоза крови натощак, HbAlc) с результатами нейропсихологического тестирования были обнаружены статистически значимые связи - чем выше были показатели углеводного обмена, тем хуже было выполнение МоСа-теста (табл. 5).
При этом связи между результатами нейропсихо-логического тестирования и полом, возрастом, ИМТ и стажем заболевания выявлено не было.
Была проведена оценка связи между результатами нейропсихологического тестирования и данными МРТ головного мозга. В ходе корреляционного анализа выявлена статистически значимая положительная слабая взаимосвязь между суммой баллов по Moca-тесту и объемами серого вещества коры головного мозга (p=0,036) и гиппокампа справа (p=0,015).
При анализе взаимосвязи коэффициентов вариабельности гликемии и результатов нейропсихоло-гического тестирования была обнаружена отрицательная корреляционная связь между суммарным результатом МоСа-теста и коэффициентами лабильности гликемии (p=0,008), средним суточных различий (p=0,005) и средним значение риска (p=0,032).
Для выявления степени взаимосвязи между показателями вариабельности гликемии у пациентов с СД 1-го типа и данными, полученными в ходе оценки результатов МРТ и протонной магнитно-резонансной спектроскопии, произведен корреляционный анализ. Выявлена обратная взаимосвязь между индексом длительного повышения гликемии и объемом гиппокампа слева (r=-0,27, p=0,044).
По результатам H-МРС был также проведен анализ взаимосвязи с коэффициентами вариабельности. По коэффициенту индекса длительного повышения гликемии была выявлена положительная корреляционная связь с показателями креатина
RESEARCHES AND CASE REPORTS
(r=0,38, p=0,003) и фосфокреатина (r=0,49, p<0,001) в гиппокампе справа, фосфокреатина в сером веществе справа (r=0,28, р=0,03б) и N-ацетиласпартатом в сером веществе слева (r=0,3, p=0,024). По коэффициенту лабильности гликемии - отрицательная корреляционная связь с показателями холина в гип-ппокампе слева (r=-0,27, p=0,044) и фосфокреатина в гиппокампе справа (r=-0,3, p=0,023). По коэффициенту J-index, который является индикатором качества контроля гликемии, - положительная корреляционная связь с показателями креатина (r=0,29, p=0,03) и фосфокреатина в сером веществе справа (r=0,3, p=0,022). По коэффициенту индекса риска гипогликемии - положительная корреляционная связь с показателями N-ацетиласпартата в гиппокампе слева (r=0,33, p=0,012) и в белом веществе (r=0,29, p=0,026). По коэффициенту среднего суточных различий - положительная корреляция с показателем N-ацетиласпартата в сером веществе слева (r=0,43, p=0,001). По коэффициенту среднего значения риска - отрицательная корреляционная связь с показателями фосфокреатина в белом веществе (r=0,3, p=0,02) и N-ацетиласпартата в сером веществе справа (r=0,27, p=0,041). По коэффициентам стандартного отклонения, индекса риска гипергликемии и средней амплитуды колебаний гликемии статистически значимых корреляции обнаружено не было (p>0,05). Также был выявлен ряд положительных и отрицательных корреляций между коэффициентами вариабельности (кроме стандартного отклонения и средней амплитуды колебаний гликемии) и соотношениями метаболитов в исследуемых областях.
Обсуждение
Полученные результаты нейропсихологического тестирования, свидетельствующих о наличии когнитивной дисфункции у пациентов с СД 1-го типа, согласуются с данными крупного мета-анализа, проведенного в 2005 г. A.M.A Brands и соавт. [3], продемонстрировавшего влияние СД 1-го типа на состояние основных когнитивных доменов, в частности памяти и внимания.
В работе Laura E.M. Wisse и соавт. при анализе 3 крупных исследований у пациентов с СД 2-го типа, содержащих данные об определении объемов различных структур головного мозга, было показано увеличение общей атрофии головного мозга при отсутствии атрофии гиппокампа в сравнении с группой контроля [12], что согласуется с нашими результатами.
Полученные в ходе настоящего исследования данные о снижении содержания креатина в гиппокампе и одновременном выявлении нарушения памяти по результатам нейропсихологического тестирования у пациентов с СД 1-го типа совпадают с данными, полученными в работе Е.В. Ларионовой, в которой рассматривалась роль магнитно-резонансной спектроскопии в исследовании мнестической деятельности здоровых взрослых, в ходе которой была выявлена положительная корреляционная связь между содержанием креатина в гиппокампе, особенно в левом, с различными видами памяти [13]. При этом креатин и
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
фосфокреатин являются маркерами энергетического обмена клеток головного мозга и способствуют гликолизу [14-16], что может быть следствием различия по концентрации креатина и фосфокреатина у больных СД, у которых основным проявлением заболева-нияявляетсягипергликемия.
К сожалению, в литературных источниках нет данных о взаимосвязи между показателями вариабельности гликемии и структурными и метаболическими изменениями головного мозга, по данным МРТ и протонной магнитно-резонансной спектроскопии, так как подобные исследования до настоящего времени не проводились. В нашей работе впервые была показана связь между рядом коэффициентов вариабельности гликемии и результатами визуализирующих методов исследования.
Заключение
В ходе работы установлено, что СД 1-го типа оказывает влияние на состояние когнитивных функций, оцененное с помощью нейропсихологического тестирования. По данным МРТ выявлены структурные изменения головного мозга, такие как снижение объема серого вещества коры головного мозга и увеличение объема белого вещества коры головного мозга. При этом, достоверной разницы по объему гиппокампа выявлено не было.
Результаты, полученные в ходе данной работы, свидетельствуют о роли влияния показателей вариабельности гликемии у пациентов с СД 1-го типа на изменение содержания основных метаболитов, концентрация которых была определена с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, в клетках головного мозга, особенно в гиппокам-пе, однако недостаточное количество литературных данных о связи между данными показателями говорят о необходимости дополнительных исследований в данной области.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта программы «УМНИК» Фонда содействия инновациям - договор № 11896ГУ/2017 от 03 июля 2017 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Miles W. R., RootH. F. Psychologic tests applied to diabetic patients. Arch. Intern. Med. 1922; 30: 767-7.
2. De Jong R. N. The nervous system complications in diabetes melli-tus with special reference to cerebrovascular changes. J. Nerv. Ment. Dis. 1950; 111: 181-206.
3. Brands A.M.A., Biessels G.J., de Haan E.H.F., Kappelle L.J., Kessels R.P.C. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance: A meta-analysis. Diabetes Care. 2005; 28: 726-35.
4. Kodl Cr.T., Seaquist E.R. Cognitive Dysfunction and Diabetes Mel-litus. Endocrine Reviews. 2008; 29(4): 494-511.
5. Moheet A., Mangia S., Seaquist E.R. Impact of diabetes on cognitive function and brain structure. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2015; Sep. 1353: 60-71.
6. Захаров В.В. Нейропсихологические тесты. Необходимость и возможность применения. Consilium Medicum. 2011; 13(2): 82-90.
7. Труфанов Г.Е., Тютин Л.А. Магнитно-резонансная спектроско-
пия. СПб: «ЭЛБИ-СПб»; 2008. 239 с.
8. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й вып. Сахарный диабет. 2015; 18(1S). 112 с.
9. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й вып. // Сахарный диабет. 2017; 20(1S). 112 с.
10. https://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv
11. Магонов Е.П., Катаева Г.В., Трофимова Т.Н. Современные методы автоматического вычисления объема внутричерепного пространства при мрт-морфометрии головного мозга. Вестник Новгородского государственного университета. 2015; 85(2); №2(85): 73-77.
12. Laura E.M. Wisse, Jeroen de Bresser, Mirjam I. Geerlings, et al. Global brain atrophy but not hippocampal atrophy is related to type 2 diabetes. Journal of the Neurological Sciences. 2015; 384(1-2): 139-140.
13. Ларионова Е.В. Магнитно-резонансная спектроскопия в исследовании мнестической деятельности. Вестник Московского университета.2013; 3: 59-72.
14. Danielsen E. R., Ross B. Magnetic resonance spectroscopy diagnosis of neurological disease. New York: Marcel Dekker, Inc; 1999.
15. Burtscher I.M., Holtas S. Proton MR spectroscopy in clinical routine. J Magn Reson Imaging. 2001;13: 560-7.
16. Maheshwari S.R., Fatterpekar G.M., Castillo M., Mukherji S.K. Proton MR Spectroscopy of the brain. Semin Ultrasound CT MR. 2000; 21: 434-51.
REFERENCES
1. Miles W. R., Root H. F. Psychologictestsappliedtodiabeticpatients. Arch. Intern. Med. 1922; 30: 767-7.
2. De Jong R. N. The nervous system complications in diabetes melli-tus with special reference to cerebrovascular changes. J. Nerv. Ment. Dis. 1950; 111: 181-206.
3. Brands A.M.A., Biessels G.J., de Haan E.H.F., et al. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance: A meta-analysis. Diabetes Care. 2005; 28: 726-35.
4. Kodl Cr.T., Seaquist E.R. Cognitive Dysfunction and Diabetes Mellitus. Endocrine Reviews. 2008; 29(4): 494-511.
5. Moheet A., Mangia S., Seaquist E.R. Impact of diabetes on cognitive function and brain structure. Ann. N.Y Acad. Sci. 2015; Sep. 1353: 60-71.
6. Zaharov VV. Neuropsychological tests. Necessity and possibility of application. Consilium Medicum. 2011; 13(2): 82-90 (in Russian).
7. Trufanov G.E., Tjutin L.A. Magnetic-resonance spectroscopy. St. Petersburg: JeLBI-SPb Publ., 2008 (in Russian).
8. Dedov I.I., Shestakova M.V. Standarts of Diabetes Care. 7th ed. Sa-harnyi diabet - Diabetes mellitus. 2015;1S: 1-112 (in Russian).
9. Dedov I.I., Shestakova M.V, Majorov A.Ju. Standarts of Diabetes Care. 8th ed. Saharnyi diabet - Diabetes mellitus. 2017;1S: 1-121 (in Russian).
10. https://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv
11. Magonov E.P., Kataeva G.V, Trofimova T.N. Modern methods of automatic calculation of the volume of intracranial space in mrt-morphometry of the brain. Vestnik Novgorodskogo gosudarstven-nogo universiteta. 2015; 85(2); №2(85): 73-77(in Russian).
12. Laura E.M. Wisse, Jeroen de Bresser, Mirjam I. Geerlings, et al. Global brain atrophy but not hippocampal atrophy is related to type 2 diabetes. JournaloftheNeurologicalSciences. 2015; 384(1-2): 139140.
13. Larionova E.V Magnetic resonance spectroscopy in the study of mnestic activity. Vestnik moskovskogo universiteta. 2013; 3: 59-72(in Russian).
14. Danielsen E.R., Ross B. Magnetic resonance spectroscopy diagnosis of neurological disease. New York: Marcel Dekker, Inc; 1999.
15. Burtscher I.M., Holtas S. Proton MR spectroscopy in clinical routine. J MagnReson Imaging. 2001;13: 560-7.
16. Maheshwari S.R., Fatterpekar G.M., Castillo M., Mukherji S.K. Proton MR Spectroscopy of the brain. Semin ultrasound CT MR. 2000; 21: 434-51.
