CC BY
11
НАЗНАЧЕНИЯ ВНЕ ИНСТРУКЦИИ - ПРЕДЕЛЫ И ВОЗМОЖНОСТИ
9
Светлана ЗАВИДОВА, исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (АОКИ)
ПРИМЕНЕНИЕ ЛС OFF LABEL В НАУЧНЫХ РАБОТАХ
На практике довольно часто темой диссертационных работ становится применение ЛС вне зарегистрированных показаний. Допустимо ли это с правовой точки зрения? Да, допустимо. Но необходимо осознавать, что в этом случае речь идет о т.н. интервенционном клиническом исследовании ЛС, со всеми вытекающими из этого правовыми последствиями. Под интервенцией в данном случае понимается любая, отличная от рутинной практика назначения препарата1. И для проведения подобного исследования необходимо соблюдение всех требований российского законодательства. Включая необходимость получения заключения комитета по этике при Рос-здравнадзоре, а также решения о проведении клинического исследования Росздравнадзора.
Пациент может быть включен в подобное исследование только после получения в письменной форме его информированного согласия на участие. Необходимо будет также озаботиться вопросом страхования здоровья пациента. Все эти требования справедливы для любого исследования, в котором ЛС назначается способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции по применению, будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый способ применения или путь введения, или же новая категория пациентов. Невыполнение этих требований будет являться нарушением Закона «О лекарственных средствах».
Если же вести речь о достоверности получаемых результатов, то помимо соблюдения буквы Закона «О лекарственных средствах» потребуется также выполнение требований международного стандарта по проведению клинических исследований — I® GCP. Соблюдение этого стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопас-
The article dwells upon the possibility of choosing off label drug use as the topic for thesis work from the legal point of view. It is stressed that researchers have to abide by the Russian legislation guidelines; in particular, they need to obtain Ros-zdravnadzor’s Ethics Committee permission and Roszdravnadzor’s ruling on the possibility of conducting a clinical trial. Plus, a patient can be enrolled in the off label use study only after his/her written agreement for the enrollment is obtained.
Svetlana ZAVIDOVA, CEO of the Association of Clinical Research Organizations. Off label use of drugs as the subject of research work.
ность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны. Стандарт устанавливает требования к планированию, организации, проведению, мониторингу, аудиту, документированию клинических исследований, анализу и представлению их
1 В противоположность интервенционному, под неинтервенционным (исследованием без вмешательства) понимается исследование, в котором лекарственный препарат назначается в рутинном порядке по зарегистрированным показаниям; распределение пациента в определенную группу лечения не предусмотрено заранее протоколом исследования, а диктуется текущей практикой, и назначение лекарственного препарата строго отделено от решения включить пациента в исследование; не предполагается проведение дополнительных диагностических или мониторинговых процедур, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы.
10
главная тема: off label: зона риска
результатов. Выполнение этих требований и служит гарантией достоверности и точности полученных данных. В России принят национальный стандарт ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», чей текст идентичен 1СН GCP. И если исследователь претендует на серьезность получаемых результатов, ему не обойтись без подготовки и ведения всей требуемой документации, включая полновесный протокол исследования, брошюру исследователя, другие материалы исследования. Не говоря уж о подробной информации для пациента, в которой должны быть раскрыты все аспекты планируемого исследования, риски, неудобства, потенциальная польза от участия в исследовании, права и обязанности субъекта и прочая обязательная для предоставления информация. В т.ч. информация о доступных альтернативных методах лечения. Проще говоря, потенциальному субъекту надо будет совершенно честно и открыто объяснить, что целью его участия является исследование
в рамках подготовки диссертационной работы. А уж его право — соглашаться или нет на такое участие. Единственная, пожалуй, особенность клинического исследования, проводимого в рамках диссертационной рабо-
ты, состоит в том, что в качестве спонсора исследования и исследователя выступает одно и то же лицо. Таким образом, в одном лице оказываются объединены функции как исследователя, так и спонсора исследования. Что, впрочем,
не снимает с него обязанностей выполнения всех необходимых процедур. Еще один момент, на котором хотелось бы остановиться подробнее, — это этическая сторона планируемого исследования. В частности, его научная обос-
нованность. В соответствии с Хельсинкской декларацией ВМА, медицинское исследование с участием человека в качестве субъекта должно проводиться только тогда, когда важность цели исследования превышает связанные с
Александр САВЕРСКИЙ,
президент Лиги защитников прав пациентов:
— Эффективность и безопасность ЛС подтверждается КИ, в процессе которых, естественно, устанавливается и область применения. Об этом, в частности, говорится в Законе «О ЛС». Соответственно, применение препаратов по иному назначению, нежели это установлено в ходе КИ, будет являться нарушением требования безопасности препарата. Это может расцениваться как уголовное преступление по ст. 238 УК РФ — нарушение требований безопасности для жизни и здоровья потребителя.
Что касается незаконного применения препаратов, то такое случается в клинической практике и порой заканчивается трагически.
Один из таких случаев был связан с использованием при родовспоможении препарата Сайтотек (мизопростол). Речь идет о синтетическом аналоге простагландина Е1, обладающем широким защитным действием в отношении слизистой оболочки ЖКТ. Препарат показан для лечения и профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Прецедент произошел в 2001 г. в одном из российских роддомов. Пациентка, для стимуляции родов которой применили Сайтотек, была недостаточно обследована. У нее был крупный плод и кососмещенный таз из-за того, что в детстве она болела ревматоидным артритом. Ни крупный плод, ни смещение таза не были диагностированы, так же как и не было проведено плановое кесарево сечение, показанное в
данном случае. После того как роды простимулировали Сайтотеком, развилась бурная родовая деятельность, ребенок не смог пройти через родовые пути и начался разрыв матки. Все это привело к эмболии околоплодными водами, от которой и наступила смерть роженицы. Причина этой трагедии — уверенность врачей в том, что они обладают необходимыми специальными познаниями для самостоятельного решения вопроса о том, что можно применять, а что нет. В частности, им известно, что простагландин Е1 приводит к сокращению гладкой мускулатуры, а значит, и матки. Поэтому врачи с полной уверенностью считали, что его синтетический аналог Сайтотек может быть дешевым заменителем простагландина Е1. Его и использовали вместо того, чтобы применить разрешенные, но достаточно дорогие препараты -динопрост и динопростон (Препидил-гель, Простенон гель и др.). Но дело в том, что, по данным центра Кокрановского сотрудничества, Сайтотек приводит к гиперстимуляции матки — в 12 раз по сравнению с нормой. При этом безопасная доза, способ введения (перорально или интравагинально) и периодичность его введения не известны, хотя количество осложнений огромно, включая и разрывы матки, и это на наименьшей исследованной дозе (1/8 таблетки). А в описанном случае примененная интравагинально доза в 4 раза превышала даже эту, применяемую в незаконных КИ перорально.
Судебный процесс длился 4,5 года. Мы начали заниматься этим делом в 2002 г., доказывали причинно-следственную связь, заставили экспертов изменить свою точку зрения. Состоялось порядка 50 судебных заседаний, было допрошено около 40 лиц. На суде был задан вопрос зам. директора Московского областного НИИ акушерства и гинеколо-
ПРИМЕНЕНИЕ ЛС OFF LABEL В НАУЧНЫХ РАБОТАХ
11
ним риски и неудобства для субъекта. Кроме того, медицинское исследование считается оправданным только в том случае, если имеется достоверная вероятность того, что популяция, в которой проводится исследование, получит пользу от результатов исследования. Таким образом, неэтичным считается проведение исследований с участием людей, когда не существует острой необходимости для этого. Исходя из этого представляется, что помимо необходимой по процедурам оценки научной обоснованности планируемого исследования этическим комитетом и Рос-здравнадзором, нелишним будет поставить в известность о планируемом исследовании и производителя/держателя регистрации того препарата, чьи дополнительные свойства решил изучить диссертант в своем инициативном исследовании. Почему это важно? Дело в том, что никто, пожалуй, не знает характеристики препарата лучше самого производителя. Возможно, что в свое время планируемая к изучению цель
уже была рассмотрена им, и была отвергнута либо по соображениям своей бесперспективности, либо по причине несоответствующего уровня безопасности. Не хочется умалять интеллектуальные способности молодых российских ученых-медиков, однако трудно не согласиться, что коллективный разум фармацевтической корпорации в данном случае, скорее всего, перевесит. А значит, есть возможность дополнительно взвесить риски и потенциальную пользу от планируемого исследования и, в случае необходимости, предупредить возможные нежелательные последствия не до конца продуманного протокола исследования.
Кто-то может сказать, что все эти требования чрезмерны для исследования, проводимого в рамках обычной диссертационной работы. Кто-то может даже попытаться обвинить автора в попытке «зажать науку». Действительно, очень сложно отдельно взятому исследователю перебраться через барьер разрешительной системы Росздравнад-
зора, чтобы получить разрешение на проведение исследования. Не говоря уж о необходимости соблюдения в рамках диссертационной работы требований 1СН GCP. Но нужно понимать, что в данном случае наличие названных барьеров совершенно оправданно. Скажу честно, я не сторонник науки, сделанной «на коленке». А попытка снижения требований к проводимому клиническому исследованию противоречит интересам общества и, боюсь, не несет никакой реальной пользы науке. Поэтому представляется, что браться за изучение новых показаний к применению зарегистрированных ЛС стоит лишь после того, как будет реально взвешены все аспекты. И только если у исследователя действительно есть серьезные основания полагать, что результатом его действий будет новое слово в науке. В противном случае хотелось бы посоветовать подобрать для диссертационной работы какую-нибудь иную цель.
Ф
гии (МОНИИАГ): почему применялся Сайтотек и в данном роддоме, и у них в институте, хотя это противозаконно? На что был получен ответ: это было нужно для защиты докторской диссертации. Комментарии излишни...
Суд обязал роддом выплатить семье погибшей 750 000 руб., а выжившему ребенку выплачивать определенные суммы вплоть до его 18-летия. Решение суда вступило в силу в прошлом году.
Кроме этого случая, у нас был ряд обращений, связанных со схемой применения мифе-пристона вместе с Сай-тотеком при абортах без проведения КИ. На это, кстати, было получено разрешительное письмо Минздрава в 2002 г. — видимо, по следам нашего дела. Но тогда спохватился фармкомитет и заставил Минздрав отозвать разрешительное письмо, мотивируя это отсутствием клинических исследований. И разрешение было отозвано.
Могу привести еще один пример незаконного применения препарата. В мае прошлого года роженице практически без всяких показаний ввели спазмолитик Галидор (бенцик-лан), хотя в его инструкции четко прописано, что этот препарат противопоказан при беременности. В результате у
плода возникла гипоксия и срочно понадобилось кесарево сечение.
Ребенок родился с достаточно тяжелым поражением ЦНС. Спустя 4—5 месяцев все более или менее стабилизировалось, но отдаленные последствия не исключены.
Я не могу сказать, что мы систематически сталкиваемся с нарушениями такого рода, но уверен, что не вся информация до нас доходит. Ситуации, когда препарат назначается
незаконно, бывают не так часто, но это уголовное преступление. Поэтому удивляет, что о применении Сайтоте-ка в акушерстве говорят на «круглых столах», серьезных конференциях (информация из открытых источников в Интернете). Об этом рассуждает и наша уважаемая профессура. Так, 4 года назад в одной телепрограмме один из наших ведущих специалистов сказал, что Сайтотек разрешила применять ВОЗ. Но позвольте, разве ВОЗ, а не Росздравнадзор является разрешительной организацией? С таким отношением бороться очень тяжело, но делать это необходимо, потому что речь идет о безопасности беременных женщин и детей, да и вообще всех людей.
ф
Несанкционированные эксперименты по применению Cайтотека проводились во всем мире. Например, в медицинских публикациях США было описано 41 испытание действия мизопростола (cytotec) на процесс схваток. Все испытания доказали эффективность действия этого препарата, но нигде не был сколько-нибудь полно освещен риск его применения. Однако препарат действует, он дешев, поэтому широко применяется в США, хотя и не одобрен FDA по причине недостаточной изученности. Только сейчас появляются исследования, подтверждающие серьезный риск, связанный с приемом этого препарата. Но для сотен американских женщин, у которых после введения мизопростола произошли разрывы матки, и для десятков женщин, чьи новорожденные умерли, это уже слишком поздно.
