CC BY
49
УДК 616.53-002.25:615.03
ПРИМЕНЕНИЕ ЛИНИМЕНТА ЦИКЛОФЕРОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНЫХ ФОРМ ВУЛЬГАРНЫХ УГРЕЙ. РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИСПЫТАНИЕ
А.Н.Баринова
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Россия
LINIMENT OF CYCLOPHERON FOR TREATMENT OF ACNE VULGARIS — A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL
A.N.Barinova
St-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia
© А.Н.Баринова, 2005 г.
Как показали недавние исследования, иммунные механизмы играют важную роль в патогенезе вульгарных угрей, что позволяет использовать иммуномодуляторы для их лечения. Проведено рандомизированное клиническое испытание линимента циклоферона у 40 пациентов с поверхностными формами вульгарных угрей. Пациенты были рандомизированы в две группы (20 человек в каждой), наблюдение продолжалось на протяжении одного месяца. Суммарный индекс эффективности продемонстрировал улучшение в обеих группах со значительно лучшим результатом в группе активного лечения. Обе группы пациентов отметили субъективное улучшение, но уровень тревоги снизился только в группе лечения. Полученные данные показывают, что циклофе-рон является эффективным адъювантным методом лечения вульгарных угрей. Ключевые слова: вульгарные угри, иммуномодуляторы, рандомизированное контролируемое испытание.
Recent studies show the importance of immunological mechanisms in the pathogenesis of acne. This suggests that the use of immunomodulators for acne treatment should be tested. A randomized controlled trial of immunomodulator cyclopheron included 40 patients with mild-to-moderate forms of acne. The group has been randomized into active treatment and control groups (20 in each) and followed for one month. An overall index of effectiveness showed marked improvement in both groups with significantly better results in the active treatment group. Patients in both groups evaluated treatment as effective, but anxiety was reduced only in active treatment group. The data obtained suggest that cyclopheron is an effective adjuvant drug for acne. Keywords: acne vulgares, immunomodulators, randomized controlled trial.
Вульгарные угри чрезвычайно широко распространены. До 80-85% подростков и молодых взрослых страдают от угрей [1], а старше
25 лет — почти каждый десятый. Хотя само по себе заболевание и не сопровождается тяжелыми осложнениями, психологический эффект косметического дефекта и возможность сохранения рубцов на всю жизнь сильно снижают качество жизни этих больных [2]. Для лечения вульгарных угрей предложено использовать впечатляющий список средств — от акупунктуры и гомеопатических препаратов до антибиотиков и системных ретиноидов [3, 4].
После установления роли P. acnes в генезе ак-не широко распространилось лечение папулопу-стулезных форм вульгарных угрей наружными средствами, содержащими антибиотики. Основными осложнениями антибиотикотерапии являются грамотрицательные фолликулиты и появление резистентных видов P. acnes [5, 6]. На сегодня свыше 60% микроорганизмов резистентны к эритромицину. Хотя местные антибиотики часто комбинируют с системными, этот подход также повышает вероятность появления резистентных видов бактерий. Большую настороженность вызывает обнаружение резистентных коагулазо-негативных стафилококков, включая St. epider-midis.
Оценка иммунологического статуса не обнаруживает у пациентов с акне никаких первичных иммунологических проблем. Именно их интакт-ная иммунная система приводит к вторичному воспалительному ответу. Одна из гипотез причин воспаления колонизированных бактериями протоков сальных желез заключается в том, что пациенты с вульгарными угрями страдают от нарушения выработки специфических антимикробных пептидов — дефензинов. С.СЬгоппеП и соавт. [7] обнаружили постоянную экспрессию и-РНК и белка обоих Р-дефензинов около внешней части протока волосяного фолликула. В противоположность этому те отделы волосяного фолликула, куда редко проникают микроорганизмы, а также луковица волоса, практически не содержат Р-дефензинов. Поэтому можно считать, что синтез дефензинов играет ключевую роль в защите во-лосо-сальной единицы от микробной инфекции.
Отдельные высыпные элементы при акне спонтанно разрешаются, и ремиссия связана с торможением липогенеза в сальной железе, открывающейся в поврежденный проток. Это торможение происходит в ответ на повреждение сальной железы и связано с уменьшением и де-дифференциацией сальной железы. Дедиффе-ренциация сальной железы или ответ на повреждение при вульгарных угрях, по всей вероятно-
сти, гистологически является превращением се-боцитов в кератиноциты. Базальные себоциты, похоже, имеют возможность дедифференциации так же, как при эпидермальном повреждении эпителиальных клеток, произошедших из сальной железы, они могут мигрировать в эпидермис и формировать сквамозный эпителий.
Эта идея была подтверждена в исследованиях Downie и соавт. [8], подвергавших человеческую сальную железу воздействию цитокинов и факторов роста, наиболее важных для вульгарных угрей, а именно IL-1a, TNF-a, IFN-g, EGF/TGF-a. Установлено, что цитокины могут индуцировать изменения infundibulum, обнаруживаемые при акне: гиперкорнификацию infundibulum, экспрессию ICAM-1 и HLA-DR, изменения морфологии infundibulum, что инги-бирует секрецию липидов сальной железой. Поскольку считается, что вульгарные угри провоцируются P. acnes, а они питаются салом, ингиби-рование продукции сала ведет к ремиссии заболевания. Дедифференциация себоцитов происходит в то же время, когда формируется комедон, возможно оба эти процесса опосредуются сходными веществами. Источниками IL-1a, TNF-a, IFN-g, TGF-a являются лимфоциты, моноциты и макрофаги, в то время как кератиноциты служат источниками IL-1a и TGF-a. Поэтому Downie и соавт. [8] предложили двойную модель для развития вульгарных угрей, при которой источниками IL-1a и TGF-a могут быть либо кера-тиноциты infundibulum, либо клетки воспалительной и иммунной системы, тогда как источником TNF-a и IFN-g являются клетки воспалительной и иммунной системы.
Недавние исследования [9] показали, что в различных слоях кожи пациентов с акне имеется значительное количество клеток иммунной системы. Основной клеточной популяцией, которая присутствовала в эпидермисе, были CD8 Т-лимфоциты, кроме того, там имелись в небольшом количестве CD4 лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки — клетки Лангерганса. В дерме же встречалось большое количество макрофагов, клеток CD4, естественных киллеров. В сочетании с данными других авторов [10] это указывает на то, что вначале ответ на микробную гиперколонизацию сопровождается активацией Т-клеточной системы по Th-1 типу, а затем происходит потеря Th-1 ответа. На этом фоне наблюдается увеличение числа активных нейтрофилов (тест розеткообразования и лизосомально-катионный тест), а также отмечается рост фагоцитарного индекса.
В целом эти данные свидетельствуют о значительной разбалансировке местного иммунитета у пациентов с вульгарными угрями, что указывает на возможно позитивную роль иммуномодуля-торов при лечении данного заболевания. В качестве иммуномодулятора использовали препарат
циклоферон. Он стимулирует в организме человека выработку собственного a, ß- и g-интерфе-рона. За счет усиления продукции a-интерферо-на препарат способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций CD3+, CD4+, а также количество CD16+ лимфоцитов. Препарат является индуктором смешанного иммунного ответа Th1/Th2, повышает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов и активирует фагоцитоз. Наряду с активацией иммунной системы, препарат обладает дозозависимым инги-бирующим влиянием на синтез провоспалитель-ных цитокинов IL-1-a, IL-8 и TNF. Один из механизмов этого действия — индукция мононуклеа-рами образования противовоспалительных цито-кинов IL-10 или TGF-a. Подобное действие цик-лоферона заставляет предположить, что его применение при вульгарных угрях будет приводить к более быстрой ремиссии поражений и, возможно, к снижению частоты рецидивов вследствие нормализации клеточного состава и активации нормальных защитных механизмов кожи пациентов с акне. Поэтому целью исследования явилась оценка действия линимента циклоферона 5% в лечении больных с вульгарными угрями.
Материал и методы
Для изучения эффективности линимента цик-лоферона было организовано открытое рандомизированное контролируемое испытание (РКИ). В программу исследования были включены мужчины и женщины в возрасте 16-35 лет с поверхностными формами вульгарных угрей. Критерием включения было наличие папулезных и пустулезных вульгарных угрей вне зависимости от предварительного наружного применения антибиотиков. В исследование были включены 100 человек, рандомизированные на две группы — активного лечения и контроля. Для достижения равной численности в группах контроля и вмешательства использовали блочную рандомизацию с длиной блока 4. Пациенты обеих групп получали базовую стандартную терапию [9]. Пациенты группы активного лечения дополнительно получали 5% линимент циклоферона наружно 2 раза в день на пораженные участки кожи на протяжении 4 недель. Наблюдение за пациентами велось на протяжении 9 недель.
В качестве анализируемых показателей использовали общий индекс эффективности (табл. 1), изменение кожного статуса (разрешение папулезных и пустулезных угрей, исчезновение шелушения и эритемы), а также субъективную оценку больными качества лечения и динамику уровня реактивной тревоги по опроснику Спил-бергера — Ханина. Предполагалось, что улучшение внешнего вида пациентов в результате успешного лечения может снизить уровень тревоги.
Индекс эффективности лечения
Таблица 1
Эффект Характеристика через 1 месяц по окончании лечения Баллы
Отличный Разрешение всех папулезных и пустулезных угрей, отсутствие свежих 5
высыпаний
Хороший Разрешение всех пустулезных угрей, сохранение небольшого количества 4
папулезных угрей, отсутствие свежих высыпаний
Удовлетворительный Неполное разрешение папулезных и пустулезных угрей, отсутствие свежих 2
высыпаний
Отсутствие эффекта Незначительное разрешение папулезных и пустулезных угрей, появление 0
свежих высыпаний
Полученные в контрольной группе и группе активного вмешательства результаты сравнивались друг с другом с использованием критерия Кохрана — Мантеля — Ханзеля. За уровень статистической достоверности принимали a=0,05. Обработку результатов исследования проводили при помощи статистического пакета SAS версии 8.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Результаты
Основные результаты испытания приведены в таблицах 2-4. Как видно из табл. 2, линимент
вие эффекта от лечения было отмечено в группе активного воздействия у двух и в группе контроля — у трех пациентов. Субъективно почти все пациенты отметили улучшение, при этом отличный и хороший эффект от лечения отметили 94% пациентов группы вмешательства и 72% — группы контроля. Различия были статистически достоверны. Отсутствие эффекта отмечено только двумя пациентами в группе контроля.
Вместе с тем, применение линимента циклофе-рона 5% у больных с поверхностной формой acne vulgaris не влияло существенно на сроки разреше-
Т а б лиц а 2
Показатели суммарных шкал эффективности лечения
Эффект/баллы Объективная шкала Оценка больными
Вмешательство Контроль Вмешательство Контроль
Отличный/5 10 (20%) 0 (0%) 15 (30%) 10 (20%)
Хороший/4 19 (38%) 11 (22%) 32 (64%) 26 (52%)
Удовлетворительный / 2 19 (38%) 36 (72%) 3 (6%) 12 (24%)
Отсутствие эффекта/0 2 (4%) 3 (6%) 0 (0%) 2 (4%)
Достоверность различий по критерию Кохрана — Мателя — Ханзеля p<0,001 p=0,010
циклоферона объективно улучшал состояние пациентов с вульгарными угрями, продлевая состояние ремиссии (отсутствие свежих высыпаний
ния эритемы (различие между группами не достоверно, р=0,58), шелушения (различие недостоверно, р=0,59) и папулезных угрей (табл. 3). Отсутст-
Таблица 3
Сроки разрешения угрей
Папулезные угри Пустулезные угри
Время в неделях Вмешательство (n=50) Контроль (n=50) Вмешательство (n=49) Контроль (n=50)
1 нет нет 9 (18%) нет
2 7 (14%) 4 (8%) 17 (35%) 2 (4%)
5 (10%) 5 (10%) 13 (26%) 21 (42%)
4 11 (22%) 3 (6%) 10 (20%) 27 (54%)
Сохранились через 1 мес после окончания 27 (54%) 38 (76%)
лечения
Достоверность различий по критерию Кохрана — Мателя — Ханзеля p=0,104 p<0,001
через 1 месяц после лечения) и ускоряя сроки разрешения пустулезных угрей.
Отличный и хороший эффект от лечения наблюдался у 58% пациентов группы вмешательства и только у 22% контрольной группы. Отсутст-
вие значимого эффекта на разрешение папулезных угрей связано, скорее всего, с тем, что этим кожным поражениям требуется достаточно длительное время для излечения, превышающее установленный в данном исследовании период наблюде-
Таблица 4
Динамика уровня реактивной тревоги
Уровни тревоги До лечения После лечения
Вмешательство (n=50) Контроль (n=50) Вмешательство (n=50) Контроль (n=50)
Низкий нет нет 5 (10%) нет
Средний 21 (42%) 27 (54%) 35 (70%) 35 (70%)
Высокий 29 (58%) 23 (46%) 10 (20%) 15 (30%)
Достоверность различия до и после лечения p<0,001 p=0,010
ния. Видно, что у 54% лиц в группе вмешательства и 76% — в группе контроля разрешения папулезных угрей за месяц наблюдения не произошло. В то же время пустулезные угри значительно быстрее разрешались у пациентов группы вмешательства (см. табл. 3). Почти у 52% пациентов группы вмешательства угри разрешились менее, чем за две недели лечения, тогда как в группе контроля у большей части пациентов улучшение наступило лишь через четыре недели лечения. Таким образом, применение линимента циклоферона укорачивало период разрешения пустулезных угрей практически вдвое. Следует, однако, отметить, что разрешение пустулезных угрей у пациентов контрольной группы нередко сопровождалось появлением новых высыпаний, поэтому в контрольной группе только у 11 человек эффект от лечения был признан хорошим, несмотря на то, что за месяц лечения исходные высыпания разрешились у 100% пациентов контрольной группы.
Улучшение внешнего вида пациентов влияло на оценку ими окружающей ситуации и изменение у них уровня тревоги (см. табл. 4).
Как видно из таблицы, до лечения в обеих группах наблюдался средний и высокий уровень
тревоги, при этом незначительно больше пациентов в группе вмешательства, чем в контроле, имели высокий уровень реактивной тревоги (58% против 46%, р=0,23). После проведения лечения в группе вмешательства с высоким уровнем тревоги остались лишь 20% пациентов (10 человек), а у пяти пациентов (10%) уровень тревоги стал низким. В группе контроля отмечено только значительное увеличение числа лиц со средним уровнем тревоги за счет уменьшения числа лиц с высокой тревожностью с 45% до 70%. Данные результаты подтверждают высокую субъективную оценку пациентами эффективности лечения, однако указывают, что, несмотря на то, что большинство пациентов группы контроля описали свое лечение как высокоэффективное, это не привело к такому же выраженному снижению уровня тревоги, как у пациентов группы вмешательства.
Таким образом, проведенное исследование демонстрирует эффективность применения линимента циклоферона в комплексной терапии вульгарных угрей и указывает на то, что врачи могут назначать этот препарат для ускорения разрешения пустулезных вульгарных угрей и для предотвращения возможного рецидива заболевания.
Литература
1. Kligman A.M. An overview of acne // J. Invest. Derm.—1974.— Vol. 62.— Р. 268-287.
2. Аравийская Е. Р., Красносельских Т. В., Соколовский Е. В. Акне / В кн. Кожный зуд. Акне. Урогенитальная хламидийная инфекция / Под ред. Е.В.Соколовского.— СПб.: Сотис.— 1998.— С. 68-100.
3. Акулов И.Л. Рефлексотерапия в комплексном лечении косметологических больных / в сб.: Новые косметические препараты и лечение заболеваний и косметических недостатков.— М., 1988.— С. 68-70.
4. Lehmann H.P. et al. Management of Acne: Volume 1: Evidence Report and Appendixes. Evidence Report / Technology Assessment Number 17.— Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality.— 2001.— 150 p.
5. Eady E.A. Bacterial resistance in acne // Dermatology.— 1998.— Vol. 196.— Р. 59-66.
6. Leyden J.J., McGinley K.J., Cavalieri S, Webster G.F., Mills O.H., Kligman A.M. Propionibacterium acnes resistance to antibiotics in acne patients // J. Am. Acad. Derm.— 1983.— Vol. 8.— Р. 41-45.
7. Chronnell C.M., Ghali L.R., Ali R.S., et al. Human beta defensin-1 and -2 expression in human pilosebaceous unit-supregulation in acne vulgaris lesions // J Invest Dermatol.— 2001.— Vol. 117.— Р. 1120-1125.
8. Downie M.M., Sanders D.A., Kealey T. Modelling the remission of individual acne lesions in vitro // Br. J. Dermatol.— 2003.— Vol. 147.— Р. 869-878.
9. Баринова А.Н. Патогенетические особенности acne vulgaris в зависимости от состояния вегетативной нервной системы и иммунного статуса / Автореф. дисс... канд. мед. наук.— СПб., 2003.— 23 с.
10. Cunliffe W.J., Glass D, Goode K, Stables G.I., Boorman G.C. A double-blind investigation of the potential systemic absorption of isotretinoin, when combined with chemical sunscreens, following topical application to patients with widespread acne of the face and trunk // Acta Derm Venereol.— 2001.— Vol. 81 (1).— Р. 14-17.
Адрес для контакта: аnna_n_barinova@mail.ru.
