CC BY
8ПРИМЕНЕНИЕ ЛИНЕЙНЫХ УСКОРИТЕЛЕЙ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И
КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ
А.Д.Янкевич1, А.Б.Бучарская2'3 1 Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Россия, Москва 2 Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского, Россия, Саратов 3 Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского, Россия, Саратов
D01:10.24412/cl-37145-2023-l-14-17
В данном обзоре представлены экспериментальные и клинические исследования противоопухолевого действия новых технологий лучевой терапии с использованием линейных ускорителей, в том числе FLASH -радиотерапии. Этот метод представляет собой однократное кратковременное высокодозное облучение опухолей -с мощностью дозы свыше 40 Гр/с, при этом побочные эффекты на нормальные ткани менее выражены по сравнению с традиционной лучевой терапией.
Введение
Актуальность поиска новых методов лечения в онкологии обусловлена резким ростом заболеваемости и смертности от онкозаболеваний: в 2020 г. в мире было диагностировано 19,3 млн новых случаев и около 10 млн человек умерло от онкологических заболеваний по данным Международного агентства по изучению рака (IARC)[1].Лучевая терапия является одним из ведущих методов лечения злокачественных опухолей, основу технических средств современной лучевой терапии составляют гамма-терапевтические аппараты и линейные ускорители(ЬШАС) [2].В классической лучевой терапии уменьшение побочных эффектов на нормальные ткани достигается за счет фракционирования суммарной дозы облучения при 2 Гр на фракцию и ниже[3]. Поиск новых технологий радиотерапии направлен на повышение точности подведения дозы облучения и уменьшение объема нормальных тканей, облучаемых при высоких дозах, что позволит предотвратить потенциальные побочные эффекты лучевой терапии.
Основные положения
Работа линейного ускорителя в составе медицинского комплекса предъявляет особые требования к его надежности, безопасности и стабильности параметров пучка для облучения пациента [4]. К внешним компонентам линейного ускорителя относятся электронное портальное устройство формирования изображения, кушетка, вращающийся портал и система визуализации, состоящая из рентгеновского генератора и электронного устройства визуализации. К внутренним компонентам ускорителя относятся ускоряющий волновод, используемый для ускорения электронного пучка до высоких энергий; клистроны и магнетроны, которые производят микроволновое излучение, используемое для питания ускоряющего волновода; волновод, направляющий СВЧ-энергию от клистрона/магнетрона к ускоряющему волноводу; изгибающий магнит, используемый для фокусировки и позиционирования пучка; циркулятор, система охлаждения; электронная пушка; селектор энергии; а также к внутренним компонентам ускорителя относится обрабатывающая головка, которая содержит элементы, необходимые для создания и формирования пучка, такие как мишени, рассеивающие пленки и оптический индикатор расстояния[5].
В базовой конструкции ускорителя нагретая нить накала срывает облако электронов, которые в дальнейшем ускоряются электрическим полем, приложенным между нитью накала (катодом) и тонким металлическим окном (анодом). Затем электроны попадают на мишень, где они создают рентгеновское излучение Бремштраунга, или на рассеивающую фольгу - для пространственного распределения электронного пучка. Наконец, пучок может быть дополнительно сформирован в обрабатывающей головке. Воздействие внешних возмущений приводит к тому, что движение пучка частиц в реальном ускорителе в большей или меньшей степени отличается от расчетного, поэтому возникает необходимость постоянного контроля и коррекции параметров пучка[6].
Линейные ускорители (LINAC) долгое время применялись для стандартной фракционированной радиотерапии, а в 1982 году было предложено их использование для стереотаксической радиохирургии [7]. LINAC используется для лечения опухолей различных участков тела с применением как традиционных методов лучевой терапии, так и лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT), объемно-модулированной дуговой терапии (VMAT), лучевой терапии с наведением изображения (IGRT), стереотаксической радиохирургии (SRS) и стереотаксической радиотерапии тела (SBRT).B настоящее время радиохирургические LINAC-системы выпускаются компаниями Brainlab (Германия), Varian (США), Accuray (США), Elekta (UK) и др. Несмотря на то, что продукция каждого производителя имеет свои собственные тонкости, все они направлены на достижение общей цели - улучшение слияния/наведения изображений, точности, времени лечения и конформности. Среди последних разработок -комбинация линейного ускорителя с МР-томографией- МР-ЛИНАК (Elekta, ViewRay), предназначенные для адаптивного подведения дозы в зависимости от изменения состояния мишени и окружающих тканей в процессе лечения.
В настоящее время активно проводятся исследования противоопухолевого действия новых технологий радиотерапии с использованием линейных ускорителей, в том числе FLASH-радиотерапии, представляющей собой однократное высокодозное облучение свыше 40 Гр/с, в 400 раз превышающее по скорости облучение при стандартных методах лучевой терапии(до 10 6 - 10 2 с)[8].Доза биологическому объекту передается за разное время в зависимости от тока заряженных частиц в ускорителе. Ток может быть импульсным или непрерывным. В современных линейных ускорителях электронов с ярким пучком он может достигать 400 мА в импульсе, на ускорителях протонов — 800 нА[8].
Одно из самых ранних наблюдений, связанных с Flash-эффектом, было сделано еще в конце 1950-х годов. Dewey D.L. и Boag J.W. (1959) сообщили о явлении, известном как эффект вспышки [9]. Авторами было установлено, что бактерии Serratiamarcescens при облучении сверхвысокими мощностями доз (10-20 кРад/2 мкс) мегавольтного рентгеновского излучения проявляют более низкую радиочувствительность в азотно-кислородной смеси по сравнению с облучением при обычных мощностях доз (1 кРад/мин) в 100% азоте. Таким образом, исследование показало, что облучение с ультравысокой мощностью дозы может лучше защитить бактерии по сравнению с облучением с обычной мощностью дозы.
В 2014 году Favaudo^ соавторами [10] сообщили, что использование FLASH-терапии для лечения опухолей легких может привести к полному уничтожению опухолей и уменьшить побочные эффекты на нормальную легочную ткань у мышей. Наблюдали до 30 % снижение фиброза легких, а также снижение частоты дерматитов и улучшение общей выживаемости у мышей, получавших FLASH- терапию по сравнению с традиционной методикой лечения.
Недавние эксперименты на животных показали, что при FLASH-терапии опухолей резко снижаются побочные эффекты облучения на различные здоровые ткани у мышей [11,12], у мини-пигов и кошек [13]. Предполагаемый эффект воздействия FLASH-терапии обусловлен различиями в биологическом ответе нормальных и опухолевых клеток, главным образом в скорости индуцированного радиацией удаления и распада свободных радикалов, что и объясняет отсутствие выраженных побочных эффектов в нормальных тканях [14].
Vozenin MC и соавторы (2019) определяли максимально переносимую дозу и безрецидивную выживаемость при одно дозовой FLASH-RT с эскалацией дозы (25-41 Гр) на 6 кошках с местно распространенной плоскоклеточной карциномой носа T2/T3N0M0 [13].При использовании выпадения шерсти и фибронекроза в качестве острой и поздней конечных точек наблюдался защитный эффект FLASH-RT (>20% разницы в дозовом эквиваленте по сравнению с традиционной лучевой терапией. У трех кошек острая токсичность отсутствовала, у трех наблюдали умеренный/слабый преходящий мукозит, и у всех животных отмечали выпадение шерсти. При медиане наблюдения 13,5 месяцев без рецидивная выживаемость через 16 месяцев составила 84%.
Первое клиническое исследование FLASH-терапии (2022)подтвердило эффекты, полученные ранее в экспериментальных исследованиях [15]. В нерандомизированном клиническом исследовании 1 фазы (FAST-01, идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04592887) протонную FLASH-RT применяли для паллиативного лечения болезненных метастатических опухолей костей у
10 пациентов, использовали дозу 8 Гр в одной фракции при мощности дозы 51-61 Гр/сек. Эффективность обезболивания и количество нежелательных явлений были "сопоставимы" со стандартной лучевой терапией. В 67% случаев пациенты отмечали облегчение боли, полное отсутствие боли после лечения наблюдалось в 50% случаев. Нежелательные явления при FLASH-терапии были слабо выражены, и включали отек, эритему и чувство усталости у 1 пациента (10%), кожный зуд у 2 пациентов (20%), изменение цвета кожи или гиперпигментацию у 5 пациентов (50%).
Однако для успешного клинического применения FLASH-терапии необходимо преодолеть ряд технических проблем, в том числе обеспечить увеличение силы тока с нынешнего клинического диапазона 1-10 нА до более чем 100 нА, а также повышение скорости и точности соответствующей дозиметрии. Для решения данных проблем могут применяться дозовые детекторы, способные измерять флюенс пучка в опухоли в режиме реального времени; метод активного сканирования карандашным пучком, а также проведение детального моделирования методом Монте-Карло и математического моделирования поведения детектора [16]. Для оценки эффективности и безопасности предлагаемых технологий FLASH-терапии необходимы дополнительные доклинические исследования.
Заключение
В настоящее время активно проводится поиск новых технологий радиотерапии с использованием линейных ускорителей, в том числе на основе высокодозной FLASH-терапии. Экспериментальные исследования показали, что FLASH-терапия оказывает выраженное противоопухолевое действие и вызывает незначительные побочные эффекты в нормальных тканях. Для клинического применения FLASH- терапии необходимо решение ряда проблем, в том числе увеличение силы тока и мощности дозы и создания точной системы дозиметрии для пучков высокой мощности дозы.
Список литературы
1. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf
2. Бойко А.В. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2006. Т. 51, № 1. С. 46-53.
3. Bourhis J, Montay-Gruel P, Gonçalves Jorge P. et al. // Radiother Oncol. 2019. Vol. 139. P.11-17.
4. Беляев О.К., Буданов Ю.А., Звонарев И.А. и др Линейный ускоритель-инжектор Центра протонно-лучевой терапии // Препринт ИФВЭ 2008-6. Протвино. 2008. 19 с.
5. https://oncologymedicalphysics.com/introduction-to-clinical-linear-accelerators/
6. Смалюк В.В. Диагностика пучков заряженных частиц в ускорителях / Под ред. чл.-корр. РАН Н. С. Диканского. Новосибирск: Параллель. 2009. 294 с.
7. Betti O.O., Derechinsky V.E. // Acta Neurochir Suppl (Wein) 1984. Vol. 33. P.385-90.
8. Lykova E.N., Chernyaev A.P., Korotkikh S.K. // Moscow University Physics Bulletin. 2022.Vol.77.№. 1. P. 1-10.
9. Dewey D.L., Boag J.W. // Nature. 1959. Vol. 183(4673). P.1450.
10. Favaudon V., Caplier L., Monceau V. et al. // Sci. Trans. Med. 2014. Vol. 6(245). P.245.
11. Loo B.W., Schuler E., Lartey F.M. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. 2017. Vol. 98. P.E16.
12. Pierre M.G., Audrey B., Maud J. et al. // Radiother. Oncol. 2018. Vol. 129. № 3. Arte. № S0167814018334546.
13. Vozenin M.C., De Fornel P., Petersson K. et al. // Clin. Cancer. Res. 2019. Vol. 25. № 1. P. 35-42.
14. Lin B., Huang D., Gao F. et al. // Front Oncol. 2022. Sep 23;12:995612.
15. Daugherty E.C., Mascia A., Zhang Y. et al. // JMIR Res Protoc. 2023. Jan 5;12:e41812.
16. Chow J.C.L., Ruda H.E. // Encyclopedia 2023. Vol. 3. P. 808-823.
