CC BY
80
ral puncture headache in a tertiary obstetric anaesthesia department. Int J Obstet. Anesth. 2008; 17: 329-35.
49. Kuroda K., Miyoshi H., Kato T., Nakamura R., Yasuda T., Oshita K., et al. Factors related to accidental dural puncture in epidural anesthesia patients. J. Clin. Anesth. 2015; 27(8): 665-7.
50. Tanaka K., Watanabe R., Harada T., Dan K. Extensive application of epidural anesthesia and analgesia in a university hospital: incidence of complications related to technique. Reg. Anesth. 1993; 18: 34-8.
51. Giebler R., Scherer R., Peters J. Incidence of neurologic complications related to thoracic epidural catheterization. Anesthesiology. 1997; 86: 55-63.
52. Lirk P., Moriggl B., Colvin J., Keller C., Kirchmair L., Rieder J., et al. The incidence of lumbar ligamentum flavum midline gaps. Anesth. Analg. 2004; 98: 1178-80.
53. Lirk P., Colvin J., Steger B., Colvin H., Keller C., Rieder J., et al. Incidence of lower thoracic ligamentum flavum midline gaps. Br. J. Anaesth. 2005; 94: 852-5.
54. Gaiser R. Postdural puncture headache. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2006; 19: 249-53.
55. Singh S., Chyaudry S., Phelps A., Vallejo M. A 5-year audit of accidental dural puncture, postdural puncture headaches, and failed regional anesthetics at a tertiary-care medical center. ScientificWorldJournal 2009; 9: 715-22.
56. Kuczkowski K. The management of accidental dural puncture in pregnant women: what does an obstetrician need to know? Arch. Gynecol. Obstet. 2007; 275: 125-31.
57. Harrington B., Schmitt A. Meningeal (postdural) puncture headache, unintentional dural puncture, and the epidural blood patch a National Survey of United States Practice. Reg. Anesth. Pain Med. 2009; 34: 430-7.
58. Gormley J. Treatment of postspinal headache. Anesthesiology. 1960; 21: 565-6.
Поступила 02.12.2017 Принята к печати 12.12.2017
© РЯЗАНОВА О.В., АЛЕКСАНДРОВИЧ Ю.С., 2018 УДК 615.212.7.03:617-089.5-031.83:618.1/.3
Рязанова О.В., Александрович Ю.С.
ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕВОБУПИВАКАИНА ДЛЯ РЕГИОНАРНОЙ АНЕСТЕЗИИ/АНАЛЬГЕЗИИ В АКУШЕРСКОЙ И ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России, 194100, Санкт-Петербург
Левобупивакаин - это амидный анестетик, левовращающий изомер бупивакаина. В настоящем обзоре представлены данные по механизму действия, фармакокинетике и клиническим исследованиям в акушерстве и гинекологии. Релевантные статьи получены путём поиска в системах Pubmed и Scopus. Препарат успешно применяют для обезболивания в родах и анальгезии после лапароскопических и лапаротомических операций. Левобупивакаин в меньшей степени по сравнению с бупивакаином вызывает моторный блок у рожениц. Длительность родов и удовлетворённость пациенток левобупивакаином и ропивакаином одинаковы. Послеоперационную боль с помощью левобупивакаина ослабляют за счёт инъекций, инфильтрации раны и внутрибрюшин-ной инстилляции анестетика. Левобупивакаин в акушерстве и гинекологии не уступает по эффективности рацемическому бупивакаину, а профиль его безопасности сопоставим с ропивакаином.
Ключевые слова: акушерская анальгезия; послеоперационная анальгезия; левобупивакаин; ропивакаин; бупивакаин.
Для цитирования: Рязанова О.В., Александрович Ю.С. Применение левобупивакаина для регионарной анестезии/анальгезии в акушерской и гинекологической практике. Обзор литературы. Анестезиология и реаниматология. 2018; 63(1): 16-20. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0201-7563-2018-63-1-16-20
Для корреспонденции: Рязанова Оксана Владимировна, канд. мед. наук, доцент кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии, ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, г. Санкт-Петербург. E-mail: oksanaryazanova@mail.ru
Riazanova O.V., Aleksandrovich Yu.S. THE USE OF LEVOBUPIVACAINE FOR THE REGIONAL ANESTHESIA/ANALGESIA IN THE OBSTETRICAL AND GYNECOLOGICAL PRACTICE. LITERATURE REVIEW
Saint Petersburg State Pediatric Medical University under the Ministry of Health of the Russian Federation,
Saint Petersburg, 194100, Russian Federation Levobupivacaine is an amide anesthetic, a levorotatory isomer of bupivacaine. In this review, we present data concerning its mechanism of action, pharmacokinetics and clinical trials in obstetrics and gynecology. Relevant papers were obtained by searching Pubmed and Scopus databases. The drug is successfully applied in labor analgesia and analgesia after laparoscopic and laparotomic surgery. Levobupivacaine induces the motor block in women in labor to a lesser extent. The labor duration and patient's satisfaction with levobupivacaine and ropivacaine are the same. The post-operational pain can be reduced by levobupivacaine injections, wound infiltration and intra-peritoneal instillation of the anesthetic. The efficacy of levobupivacaine in obstetrics and gynecology is not inferior to racemic bupivacaine and the safety profile is comparable to that of ropivacaine.
Keywords: obstetrical analgesia; post-operational analgesia, levobupivacaine, ropivacaine, bupivacaine.
For citation: Riazanova O.V., Aleksandrovich Yu.S. The Use of Levobupivacaine for the Regional Anesthesia/Analgesia in the Obstetrical and Gynecological Practice. Literature Review. Anesteziologiya IReanimatologiya (Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology). 2018; 63(1): 16-20. (in Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2018-63-1-16-20
For correspondence: Oksana V. Riazanova, PhD, Associate Professor of the Department of Anesthesiology, Intensive Care and Emergency Pediatrics at the Saint-Petersburg State Pediatric Medical University under the Ministry of Health of Russia, Saint-Petersburg. E-mail: oksanaryazanova@mail.ru
Information about authors: Riazanova O.V., http://orcid.org/Z0000-0003-2354-8565 Aleksandrovich Yu.S. http://orcid.org//0000-0002-2131-4813
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Conflict of interests. The author states the absence of any conflict of interests. Received 01 November 2017 Accepted 26 December 2017
16
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2018; 63(1)
Введение
Бупивакаин широко применяется в акушерско-гинекологи-ческой практике для обезболивания при родоразрешении через естественные родовые пути, при различных хирургических вмешательствах и с целью анальгезии в ближайшем послеоперационном периоде. Он обеспечивает достаточно длительную анестезию и относительно меньшую степень моторного блока, однако обладает при этом большей кардиотоксичностью по сравнению с другими анестетиками. Чтобы избежать потенциального вреда бупивакаина, был создан препарат, содержащий исключительно его левовращающий изомер - левобупивакаин. Ульрих Г.Э. и соавт. (2016) в детальном аналитическом обзоре указали, что замена бупивакаина и ропивакаина на левобупива-каин позволит сократить объём бюджетных затрат без снижения эффективности лечения при условии, что они обладают сопоставимой клинической эффективностью [1]. В настоящем обзоре литературы представлены данные исследований, позволяющие оценить, насколько выполнимы эти условия. Релевантные статьи получены путём поиска в системах Pubmed и Scopus во временном диапазоне с 1970 по 2017 г.
Механизм действия и фармакокинетика
Левобупивакаин относится к группе амидных анестетиков. Он влияет на потенциалзависимые мембранные натриевые каналы, также вызывает блокаду калиевых и кальциевых каналов. Необходимое для прекращения передачи импульсов время зависит от толщины нервного волокна и его миелинизации. Ле-вобупивакаин жирорастворим и поэтому легче проходит через липидную мембрану. Он легко связывается с белками, соответственно, дольше оставаясь связанным с мембраной, за счёт чего и оказывает более длительный эффект [2]. Константа диссоциации левобупивакаина (pK) составляет 8,1, то есть практически такая же, как и у бупивакаина (8,1) и ропивакаина (8,2), но больше, чем у лидокаина (7,7). За счёт своей pK левобупивакаин активнее вступает в реакцию диссоциации в относительно кислой тканевой среде с образованием положительно заряженного иона. Поскольку эти ионы медленнее проникают в аксоплазму, эффект левобупивакаина также развивается постепенно.
Плазменная концентрация препарата зависит от способа введения и дозы. При введении в эпидуральное пространство абсорбция происходит в две фазы: небольшое количество анестетика быстро попадает в кровоток. Показано, что пиковая концентрация левобупивакаина при эпидуральном введении достигается примерно через 30 мин. Длительность короткой фазы абсорбции снижается у пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 18 до 44 лет. Также у пожилых пациентов анальгезия распространяется шире примерно на 3 дер-матома, поэтому им рекомендуется меньшая доза препарата. Согласно данным, полученным при введении 40 мг левобупивака-ина здоровым волонтерам, его объём распределения составляет 66,91 ± 18,29 л, общий плазменный клиренс - 39,06 ± 13,29 л/ч [3, 4].
Левобупивакаин преимущественно связывается с альфа-1-гликопротеином. Рацемизации in vitro и in vivo не обнаружено. Афинность его к белкам выше, чем у рацемического бупивака-ина, поэтому в свободном виде в плазме оказывается не более 3% действующего вещества [4, 5]. Поскольку именно свободная фракция «отвечает» за нежелательные побочные эффекты, любое состояние, связанное с дефицитом белка в организме, повышает их риск. Левобупивакаин полностью метаболизируется, в моче и кале в неизмененном виде не обнаруживается. In vitro показано, что изоформы CYP3A4 и CYP1A2 обеспечивают превращение вещества в десбутил-лидокаин и 3-гидрокси-левобупивакаин, который in vivo выделяется с мочой в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сернокислого эфира. За 48 ч выводится 95% препарата, из них 71% с мочой и 24% через кишечник [ 6, 7].
Указанные свойства делают левобупивакаин более безопасным по сравнению с декстробупивакаином и рацемическим бупивакаином. При сопоставимом объёме распределения свободная фракция левобупи-вакаина меньше по объёму, более афинна к белкам и быстрее выводится. Кроме того, уровень альфа-1-гликопротеина, белка острой фазы, повышается после
хирургического вмешательства и дополнительно связывает ле-вобупивакаин, снижая возможность токсического воздействия на сердце и ЦНС [ 4, 5, 7, 8].
Клинико-фармакологическая характеристика местных анестетиков представлена в таблице [9].
Влияние на сердечно-сосудистую и нервную системы
In vitro левобупивакаин демонстрирует меньший уровень афинности и меньшую способность блокировать натриевые каналы в сердце по сравнению с рацемической смесью или дек-стробупивакаином [ 5, 10]. В экспериментах на изолированном сердце он в меньшей степени нарушал атриовентрикулярную проводимость, длительность QRS и вообще сократительный потенциал миокарда [4]. In vivo показано, что доза, необходимая для возникновения кардиотоксических эффектов, убывает в ряду ропивакаин > левобупивакаин > бупивакаин. Средняя доза левобупивакаина, необходимая для наступления смерти из-за аритмии и сердечной недостаточности, у овец составила 277 ± 51 мг, что существенно больше, чем доза бупивакаина -156 ± 31 мг. Поскольку анальгезия развивается при сопоставимых дозах веществ, логично предположить, что левобупивакаин более безопасен [11, 12]. Ранее эту позицию описали Bardsley H. и соавт. (1998) в рандомизированном двойном слепом перекрёстном исследовании на 14-ти здоровых добровольцах. Испытуемым вводили бупивакаин или левопубивакаин вплоть до появления первых симптомов со стороны ЦНС и оценивали уровень артериального давления, ЧСС, параметры ЭКГ, фракцию выброса, индекс ускорения, ударный индекс и сердечный индекс. В среднем испытуемые получили 56,1 мг левопупива-каина и 47,9 мг бупивакаина, то есть последний проявлял токсическое действие в меньшей дозе. Несмотря на сопоставимые уровни местного анестетика в плазме применение левобупива-каина приводило к статистически значимому снижению среднего ударного индекса - 5,14 против 11,86 мл при использовании рацемического бупивакаина (p = 0,001), индекс ускорения - 0,09 против 0,2 (р = 0,011) равно как и фракция выброса (2,50% против 4,29%, p = 0,024). Оба анестетика привели к небольшому увеличению интервалов PR и QT, но эта динамика была статистически не значимой [13].
Ohmura S. и соавт. (2001) изучали вопрос влияния бупива-каина, левобупивакаина и ропивакаина на системную токсичность у крыс. Крыс рандомизировали на три группы, каждая из которых получала внутривенную инфузию в дозе 2 мг/кг в мин одного из трёх препаратов вплоть до наступления асистолии. Оказалось, что кумулятивные дозы левобупивакаина и ропива-каина, при которых возникали судороги, были равнозначны, но больше, чем у бупивакаина. Кумулятивные дозы левобупивака-ина, которые вызывали аритмию и асистолию, были меньше соответствующих доз ропивакаина, но они были больше, чем дозы бупивакаина [14].
Данные по обратимости нарушений сердечно-сосудистой системы менее однозначны. Показано, что после введения токсичных доз трёх препаратов трём группам крыс удалось спасти примерно одинаковое количество животных. Единственное отличие заключалось в том, что для реанимации крыс, получавших ропивакаин, потребовалось несколько меньшая доза адреналина [15].
Проникновение изомеров бупивакаина в ЦНС происходит энантиоселективно. Показано, что при внутривенном введении декстробупивакаина или левобупивакаина крысам на фоне последнего блокада импульсации нейронов n. tractus solitarius развивалась существенно позже. У всех животных, получав-
Сравнительная характеристика местных анестетиков
Местные анестетики
рКа
Связывание с белками,
Относительная мощность
Концентрация, мкг/мл
максимальная
токсическая
Рацемический бупивакаин 8,1 95 8 1,26 3,0
Ропивакаин 8,1 94 6 1,07 3,0
Левобупивакаин 8,1 97 8 0,36 4,0
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2018; 63(1)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2018-63-1-16-20 Review article
17
ших декстробупивакаин, развилось апноэ, тогда как на фоне левобупивакаина крысы продолжали дышать. Таким образом, 10 животных из 12 пережили эксперимент [15]. Также показано, что при внутривенном введении анестетиков овцам для появления конвульсий требуется 100 мг левобупивакаина против существенно меньшей дозы бупивакаина - 75 мг [16]. У людей дозы эти отличаются в меньшей степени. Так, у здоровых волонтёров признаки токсического воздействия на ЦНС возникли на фоне внутривенного введения 56,1 мг левобупивакаина и 48,8 мг бупивакаина. Однако при этом у получавших левобу-пивакаин оказалась меньше выраженность сердечно-сосудистых отклонений, в частности нарушений атриовентрикулярной проводимости [13]. В ещё одном рандомизированном двойном слепом перекрёстном исследовании 12 здоровым добровольцам (из них 5 мужчин), проводили инфузию левобупивакаина, бупивакаина или плацебо. Испытуемым снимали 10-канальную ЭЭГ с закрытыми глазами. На фоне бупивакаина произошло значимое угнетение ЭЭГ-активности, в частности, альфа- и тета-ак-тивности в париетальных, височных и центральных областях. В свою очередь, левобупивакаин в меньшей степени влиял на альфа-активность и не влиял на тета-активность. Зона, в которой наблюдались эффекты левобупивакаина, также была меньше, чем у бупивакаина. Следовательно, левобупивакаин обладает меньшей нейротоксичностью [7, 17].
Таким образом, токсичность бупивакаина связана с присутствием в рацемической смеси правовращающего изомера. И действительно, левобупивакаин превосходит бупивакаин с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности и безопасности ЦНС. Согласно результатам двойного слепого рандомизированного перекрёстного исследования, в котором здоровым добровольцам вводили 0,5%-ные растворы левобупивакаина или ропивакаина. Препараты не отличались по времени до возникновения патологических симптомов со стороны ЦНС, по среднему объёму, введённому до появления этих симптомов, ударному индексу, сердечному выбросу, интервалам PR, QRS и QT и ЧСС. Количество симптомов со стороны ЦНС на фоне левобупивакаина было меньше (218 против 277). Таким образом, левобупивакаин обладает профилем безопасности, схожим с ропивакаином [ 7, 12, 18]. Однако возникает вопрос: не уступает ли он другим препаратам в эффективности и позволяет ли решать повседневные задачи анестезиологического обеспечения? Рассмотрим результаты клинических исследований применения левобупивакаина в акушерстве и гинекологии.
Обезболивание в родах
Эпидуральная анальгезия при родоразрешении через естественные родовые пути считается самым безопасным способом, дающим возможность добиться сразу нескольких результатов: позволить матери участвовать в процессе родов, значительно ослабить боль, избежать негативного влияния на плод, снизить уровень катехоламинов в материнском кровотоке и т. д. [19 - 21]. В мировой практике с этой целью широко применяется бупивакаин, однако, по высказанным выше соображениям безопасности, он постепенно уступает место другим анестетикам. Так, Kumar T. S. и соавт. в своём исследовании рандомизировали 60 первородящих женщин на две равные группы. В 1-й группе пациентки получали 0,1%о-ный раствор левобупивакаина с фентанилом 2 мкг/мл, а во 2-й - ропивакаин 0,1% с фентанилом 2 мкг/мл. Обезболивание начинали введением 12 мл раствора в эпидуральное пространство при раскрытии шейки матки 3 см и продолжали дополнительными болюсами, когда уровень боли по ВАШ превышал 3 балла. Оказалось, что в группе ро-пивакаина обезболивание наступило несколько раньше - через 21,43 мин против 23,57 мин при применении левобупивакаина (p < 0,001), однако в этом контексте разница примерно в 120 с не имеет клинического значения. Длительность родов, удовлетворённость пациенток обезболиванием и другие параметры не отличались между группами, нежелательных явлений отмечено не было [22].
При обезболивании родов важно добиться по возможности менее выраженного моторного блока. В этом случае во второй стадии родов пациентка во время потуг не испытывает болезненных ощущений и может эффективнее управлять продвижением плода по родовым путям. Помимо снижения концентрации анестетика целесообразно использовать препараты, в меньшей
степени вызывающие моторный блок [23]. Согласно H. Lacassie et al. (2003) потенциал левобупивакаина в этом отношении составляет 0,87 от бупивакаина [24]. В уже описанной выше работе, сравнивающей ропивакаин и левобупивакаин, моторный блок не возник ни в одном случае [22]. При этом Y. Beilin et al. (2007) проводили обезболивание родов 222 женщинам одним из трёх анестетиков, и минимальный моторный блок возник именно в группе левобупивакаина [25]. Какой-либо связи между применёнными местными анестетиками и способом родоразре-шения, длительностью родов и неонатальными исходами выявить не удалось. В целом не исключено, что различные исходы зависят от выбранной дозы анестетика едва ли не больше, чем от конкретного действующего вещества. В таком случае предпочтение следует отдавать более безопасным препаратам.
Анальгезия после гинекологических операций
У женщин, которым проводятся лапароскопические вмешательства, в послеоперационном периоде развивается характерный болевой синдром, купирование которого остаётся актуальной проблемой [26-28]. Помимо травмы, связанной с надрезами для введения троакаров, во время операции происходит быстрое растяжение брюшины с травматической тракцией сосудов и нервов, раздражением диафрагмального нерва. Чаще всего боль локализуется в верхних отделах живота, независимо от расположения места операции. Интенсивность боли обычно достигает пика в первые часы, а затем идёт на убыль в течение 2-3 дней. Ослабление этой боли позволяет женщине быстрее восстановиться и вернуться к нормальной повседневной активности. Для решения этой задачи помимо инъекций анальгетиков применяется инфильтрация раны и внутрибрюшинная инстилляция анестетика.
Так, в рандомизированном контролируемом слепом исследовании Ismail M.T. и соавт. (2013) оценили эффективность левобупивакаина для снижения интенсивности послеоперационного болевого синдрома у женщин с синдромом поликистоз-ных яичников после лапароскопического дриллинга. В общей сложности 106 женщин рандомизировали на две равные группы. В первой группе перед операцией провели инфильтрацию тканей в зонах введения троакаров и ввели 20 мл 0,25% раствора левобупивакаина внутрибрюшинно, ещё 10 мл - в полость малого таза и в конце операции перед ушиванием ещё 10 мл в поддиафрагмальное пространство. Второй группе ввели аналогичные объёмы 0,9% раствора NaCl. Индукцию анестезии проводили пропофолом и фентанилом, миоплегия выполнялась рокуронием. Поддержание анестезии осуществляли закисью азота и изофлураном. При анализе результатов оказалось, что интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) оказалась ниже в основной группе (25,6 ± 8,5 против 49,2 ± 12,1, p <0,01). Пациенткамв контрольной группе потребовало сь больше обезболивающих препаратов (петидина и парацетамола, p < 0,01). Длительность госпитализации после операции была меньше у женщин, получивших левобупивакаин (25,57 ± 2,65 ч против 28,27 ± 3,32 ч, p < 0,01) и они быстрее возвращались к повседневной деятельности (2,67 ± 0,9 дней против 3,71 ± 1,0, p < 0,01) [29]. Отметим, что Fong и соавт. (2001) получили иной результат в своей работе, где проводили инфильтрацию 30 мл 0,25% раствора бупивакаина в зоны введения троакаров. Отрицательный исход исследования в этом случае можно отнести либо за счёт меньшей пригодности бупивакаина для подобной техники, либо просто из-за недостаточного количества пациентов: 100 женщин, разделённых на 4 группы. Несмотря на методологическую простоту анализа, подобные исследования весьма чувствительны к объёму выборки [30].
В ещё одном двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании Alessandri F. и соавт. (2006) провели 74 женщинам плановые лапароскопические операции по поводу доброкачественных гинекологических заболеваний, разделив их на две равные группы (n = 37). В основной группе вводили по 7 мл 0,5% левобупивакаина в трёх зонах (всего 21 мл), во второй группе вводили аналогичные объёмы 0,9% раствора NaCl. Операцию проводили под общей анестезией, индукция осуществлялась комбинацией пропофола 2,5 мг/кг и фентанила 0,05 мг, миорелаксация атракуронием 0,5 мг/кг, а поддержание ремифентанилом 0,2-0,5 мкг/кг через 30 мин с севофлураном. После операции пациенткам в течение суток проводили инфу-
18
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2018; 63(1)
зию 0,9% раствора NaCl объёмом 2000 мл, с целью обезболивания назначали 30 мг кеторолака, дважды (сразу и через восемь часов после вмешательства). При сохраняющемся болевом синдроме дополнительно вводили кеторолак (внутримышечно и при необходимости внутривенно). Боль оценивали по 10-балльной ВАШ через 6, 12 и 24 ч после операции. Оказалось, что в группе левобупивакаина средняя интенсивность боли через 6 и 12 ч оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе. Потребность в дополнительном обезболивании тоже оказалась ниже (0,3 ± 0,2 против 2,1 ± 1 дозы кеторолака, p < 0,01). Способность к самостоятельному передвижению возникла через 16 ± 4 против 22 ± 6 ч в контрольной группе (p < 0,05). Длительность илеуса и продолжительность госпитализации после операции значимо не отличались. Таким образом, кожная инфильтрация левобупивакаином является эффективным дополнением к обезболивающим, назначаемым после операции. Данная методика снижает интенсивность боли и потребность в анальгетиках [31].
То, что использование левобупивакаина приводит к лучшему обезболиванию после лапароскопических операций не означает автоматически, что он будет столь же эффективен при более инвазивных вмешательствах. Этот вопрос также изучен. Так, например, в двойном слепом рандомизированном исследовании сравнили эффективность левобупивакаина и плацебо для облегчения боли после гистерэктомии, произведённой лапаротомным доступом. В общей сложности 40 женщинам после операции через перитонеальный катетер со скоростью 5 мл/час вводили либо 0,9% раствор NaCl, либо 0,25% левобупивакаин со скоростью 12,5 мг/час. При необходимости дополнительно вводили опи-оидный анальгетик. Оказалось, что в группе левобупивакаина уровни поверхностной и глубокой боли, а также боли при кашле по визуальной аналоговой шкале оказались достоверно ниже. Потребность в опиоидном анальгетике составила в среднем 19 мг против 31 мг в группе плацебо (p < 0,012). Послеоперационная тошнота встречалась в 40 - 50% случаев в обеих группах в течение первых 4 ч после операции, в последующие 20 ч в группе, в которой вводили левобупивакаин, возникала значительно реже (p < 0,025). Каких-либо признаков токсического действия левобупивакаина обнаружить не удалось. Таким образом, вну-трибрюшинная инфузия левобупивакаина является безопасным способом облегчения боли и сокращения дозы опиоидов, а следовательно, и побочных эффектов их приёма [32].
Kilic M., и соавт. (2014) в рандомизированном исследовании оценили эффективность продолжительной субфасциальной (n = 24) и эпидуральной (n = 23) инфузии левобупивакаина при лапаротомической гистерэктомии с двусторонней сальпинго-оо-форэктомией. Операцию проводили под общей анестезией, которая инициировалась комбинацией мидазолама 0,05 мг/кг, фен-танила 2 мкг/кг, пропофола 2 мг/кг. Миоплегия достигалась введением атракурония 0,5 мг/кг, а поддержание - севофлураном, закисью азота и внутривенными болюсами фентанила 0,5 мкг/кг каждые 30 мин. В конце операции пациенткам первой группы установили катетер под брюшную фасцию, параллельно оси надреза, и закрепили его стерильной лентой. Вводили ле-вобупивакаин исходно болюсно 10 мл 0,25% раствора, затем идентичный раствор местного анестетика со скоростью 10 мл/ час в течение 6 ч, в дальнейшем 0,125% раствор в течение 24 ч. Пациенткам второй группы после операции устанавливали эпидуральный катетер в промежутке L2-3 и после тест-дозы лидокаином 2% - 3,0 мл с 20 мкг адреналина вводили сначала болюс 10 мл 0,125% левобупивакаина с последующей инфузи-ей со скоростью 10 мл/час. Дополнительно проводили пациент-контролируемую анальгезию при помощи помпы с введением 2 мг морфина, lockout 8 мин по запросу пациенток. Признаков токсического воздействия левобупивакаина не обнаружили. При сравнении групп оказалось, что потребление морфина, начиная с 4-го часа после операции оказалось меньше в первой группе (16,8 ± 7,2 против 28,7 ± 10,3 мг, p < 0,001, среднее отличие -11,9, ДИ 95% от 17,1 до 6,7). Интенсивность статической и динамической боли по 10-балльной шкале, начиная с 6-го и 8-го ч после операции была ниже в первой группе. Тошнота встречалась одинаково часто, рвота чаще возникала во второй группе. Восстановление функций желудочно-кишечного тракта в группах протекало одинаково, динамика витальных функций и другие параметры, как и боль через 2 и 6 мес. после операции также не отличались. Авторы исследования указывают, что на качество анальгезии мо-
гут влиять расположение катетера, скорость введения раствора и тип хирургического разреза. В частности, в описанном исследовании использовали разрез по Пфанненштилю. Таким образом, субфасциальная инфузия левобупивакаина по сравнению с эпидуральной инфузией обеспечивает лучшую послеоперационную анальгезию и снижает потребность в морфине [33]. При этом в работе Fredman B. и соавт. (2001) проводили инфильтрацию раны бупивакаином после вертикальной лапаротомии и не получили значимых отличий от контрольной группы [34].
Что же касается эффективности локальных анестетиков при инфильтрации раны, то она уже доказана в проведённых исследованиях [12, 34-36], и на данном этапе в большей степени обсуждается вопрос о том, какой именно анестетик выбрать. Здесь на первое место вновь выходят соображения безопасности и потенциальной токсичности того или иного действующего вещества.
В 2015 г. Wang Y. и соавт. сравнили эффективность 0,75% растворов ропивакаина и левобупивакаина при гинекологических операциях у 80 пациенток. Согласно протоколу исследования, перед операцией женщинам внутримышечно вводили 0,5 мг атропина и 0,1 г фенобарбитала, после чего проводили катетеризацию эпидурального пространства на уровне L1-L3 и вводили анестетик. После введения тест-дозы 4 мл 2% раствора лидокаина пациенткам первой группы вводили 0,75% ро-пивакаин 10,0-12,0 мл во второй группе вводили аналогичный объём 0,75% левобупивакаина. При недостаточной анестезии добавляли внутривенно инъекции фентанила или диазепама. Сравнивали время начала анестезии (Т0), время наступления полной анестезии (Т1), длительность анестезии (Т2), время, необходимое для восстановления чувствительности обеих ног (Т3). Оказалось, что в группах левобупивакаина и ропивакаи-на соответственно Т0 составило 4,1 ± 1,3 мин против 5,6 ± 1,9 (p < 0,05); Т1 - 13,2 ± 4,1 мин против 14,2 ± 3,5 (p > 0,05); Т2 - 96,7 ± 22,1 против 75,2 ± 18,3 (p < 0,05), Т3 - 88,9 ± 23,5 против 71,2 ± 11,15 (p < 0,05). Значимых различий по встречаемости нежелательных явлений между группами не обнаружилось. Таким образом, анестезия левобупивакаином по сравнению с ропивакаином наступала быстрее, длилась дольше и обладала сопоставимой безопасностью [37].
В части фармакоэкономического аспекта оценки затрат на анестезию левобупивакаином, ропивакаином и бупивакаином можно утверждать, что левобупивакаин при допущении о равной эффективности с ропивакаином и бупивакаином в концентрации
0.5% и ампулах по 10 мл обеспечивает снижение затрат на 37,1% по сравнению с бупивакаином и на 56,9% по сравнению с ропи-вакаином. Проведённый анализ показал, что при варьировании стоимости 1 мг действующего вещества в соответствии с зарегистрированными ценами на препараты в большинстве случаев экономически предпочтительным является левобупивакаин. В концентрации 0,75% и ампулах по 10 мл левобупивакаин позволяет снизить затраты на 15,6% по сравнению с ропивакаином аналогичной формы выпуска [1].
Заключение
Использование левобупивакаина в акушерстве и гинекологии целесообразно в связи с тем, что его клинические характеристики не уступают эффективности рацемического бупивакаина, при этом безопасность его лучше и сопоставима с безопасностью ропивакаина. Кроме этого применение левобупивакаина оправдано с фармакоэкономической точки зрения.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 2-8, 10-19, 22-25, 29-35, 37 см. References)
1. Ульрих Г.Э., Рудакова А.В. Затраты на регионарную анестезию с применением левобупивакаина, рацемического бупивакаина и ропивакаина. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2016; 9(4): 9-13.
9. Корячкин В.А.Нейроаксиальные блокады. СПб.: Элби-СПб; 2013. 20. Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Муриева Э.А., Рязанова О.В. Влияние длительной эпидуральной анальгезии в родах на неврологический статус новорожденного. Эфферентная терапия. 2010; 16(4): 82-8.
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2018; 63(1)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2018-63-1-16-20 Review article
19
21. Неймарк М.И., Ковалев А.И. Анальгезия родов у женщин, страдающих сахарным диабетом. Анестезиология и реаниматология. 2015; 60(1): 46-52.
26. Кузнецова И.В. Послеоперационная боль в гинекологической практике. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013; 13(6): 39-44.
27. Осипова Н.А. Послеоперационное обезболивание в России: клинические и организационные аспекты. Общая реаниматология. 2013; (4): 5-11.
28. Овечкин А.М., Политов М.Е. Послеоперационное обезболивание с точки зрения доказательной медицины. Вестник интенсивной терапии. 2016; (2): 51-60.
36. Рязанова О.В., Александрович Ю.С., Горохова Ю.Н., Кравцова А.А. Блокада поперечного пространства живота как компонент мультимодальной послеоперационной анальгезии при кесаревом сечении. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(2): 24-31.
REFERENCES
1. Ul'rikh G.E., Rudakova A.V. Costs for regional anesthesia with levobupivacaine, racemic bupivacaine and ropivacaine. Farmak-oekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemi-ologiya. 2016; 9(4): 9-13. (in Russian)
2. Buckenmaier C.C., Bleckner L.L. Anaesthetic agents for advanced regional anaesthesia: A North American perspective. Drugs. 2005; 65: 745-59.
3. Leone S., Di Cianni S., Casati A., Fanelli G. Pharmacology, toxicology, and clinical use of new long acting local anesthetics, ropi-vacaine and levobupivacaine. ActaBiomed. 2008; 79(2): 92-105.
4. Burlacu C.L., Buggy D.J. Update on local anesthetics: Focus on levobupivacaine. Ther. Clin. Risk Manag. 2008; (4): 381-92.
5. Yoshimoto M., Horiguchi T., Kimura T., Nishikawa T. Recovery from Ropivacaine-Induced or Levobupivacaine-Induced Cardiac Arrest in Rats: Comparison of Lipid Emulsion Effects. Anesth. Analg. 2017; 125(5): 1496-502.
6. Bajwa S.J.S., Kaur J. Clinical profile of levobupivacaine in regional anesthesia: A systematic review. J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. 2013; 29: 530-9.
7. Li A., Wei Z., Liu Y., Shi J., Ding H., Tang H., et al. Ropivacaine versus levobupivacaine in peripheral nerve block: A PRISMA-compliant meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2017; 96(14): e6551.
8. Fournier T., Medjoubi N.N., Porquet D. Alpha-1-acid glycoprotein. Biochim. Biophys. Acta. 2000; 1482: 157-71.
9. Koryachkin V.A. NeuroaxialBlockades [Neyroaksial'nye blokady]. St. Petersburg: Elbi-SPb; 2013. (in Russian)
10. Vanhoutte F., Vereecke J., Verbeke N., Carmeliet E. Stereoselective effects of the enantiomers of bupivacaine on the electrophysiological properties of the guinea-pig papillary muscle. Br. J. Pharmacol. 1991; 103(1): 1275-81.
11. Chang D.H., Ladd L.A., Wilson K.A., Gelgor L., Mather L.E. Tolerability of large-dose intravenous levobupivacaine in sheep. Anesth. Analg. 2000; 91(3): 671-9.
12. Can B.O., Bilgin H. Effects of scalp block with bupivacaine versus levobupivacaine on haemodynamic response to head pinning and comparative efficacies in postoperative analgesia: A randomized controlled trial. J. Int. Med. Res. 2017; 45(2): 439-50.
13. Bardsley H., Gristwood R., Baker H., Watson N., Nimmo W. A comparison of the cardiovascular effects of levobupivacaine and rac-bupivacaine following intravenous administration to healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998; 46(3): 245-9.
14. Ohmura S., Kawada M., Ohta T., Yamamoto K., Kobayashi T. Systemic toxicity and resuscitation in bupivacaine-, levobupivacaine-, or ropivacaine-infused rats. Anesth. Analg. 2001; 93(3): 743-8.
15. Denson D.D., Behbehani M.M., Gregg R.V. Enantiomer-specific effects of an intravenously administered arrhythmogenic dose of bupivacaine on neurons of the nucleus tractus solitarius and the cardiovascular system in the anesthetized rat. Reg. Anesth. 1992; 17: 311-6.
16. Huang Y.F., Pryor M.E., Mather L., Veering B.T. Cardiovascular and central nervous system effects of intravenous levobupivacaine and bupivacaine in sheep. Anesth. Analg. 1998; 86(4): 797-804.
17. Van F., Rolan P., Brennan N., Gennery B. Differential effects of
levo-and racemic bupivacaine on the EEG in volunteers. Reg. Anesth. Pain Med. 1998; 23(3): 48.
18. Stewart J., Kellett N., Castro D. The Central Nervous System and Cardiovascular Effects of Levobupivacaine and Ropivacaine in Healthy Volunteers. Anesth. Analg. 2003; 97: 412-6.
19. Howell C. Epidural versus non-epidural analgesia for pain relief in labour. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 1999.
20. Aleksandrovich Yu.S., Pshenisnov K.V., Murieva E.A., Ryazanova O.V. The effect of prolonged epidural analgesia in childbirth on neurological neonatal status. Efferentnaya terapiya. 2010; 16(4): 82-8. (in Russian)
21. Neymark M.I., Kovalev A.I. Analgesia of labor in women with diabetes. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60(1): 46-52. (in Russian)
22. Kumar T.S., Rani P., Hemanth Kumar V.R., Samal S., Parthasarathy S., Ravishankar M. Quality of Labor Epidural Analgesia and Maternal Outcome with Levobupivacaine and Ropivacaine: A Double-Blinded Randomized Trial. Anesth. Essays Res. 2017; 11(1): 28-33.
23. Van de Velde M. There is no place in modern obstetrics for racemic bupivacaine. Int. J. Obstet. Anesth. 2006; 15: 38-41.
24. Lacassie H.J., Columb M.O. The relative motor blocking potencies of bupivacaine and levobupivacaine in labor. Anesth. Analg. 2003; 97: 1509-13.
25. Beilin Y., Guinn N.R., Bernstein H.H., Zahn J., Hossain S., Bodian C.A. Local anesthetics and mode of delivery: Bupivacaine versus ropiva-caine versus levobupivacaine. Anesth. Analg. 2007; 105(3): 756-63.
26. Kuznetsova I.V. Posleoperatsionnaya bol' v ginekologicheskoy praktike. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2013; 13(6): 39-44. (in Russian)
27. Osipova N.A. Postoperative anesthesia in Russia: clinical and organizational aspects. Obshchaya reanimatologiya. 2013; (4): 5-11. (in Russian)
28. Ovechkin A.M., Politov M.E. Postoperative anesthesia in terms of evidence-based medicine. Vestnik intensivnoy terapii. 2016; (2): 51-60. (in Russian)
29. Ismail M.T., Hassanin M.Z., Elshmaa N.S. Preincisional infiltration and intraperitoneal instillation of levobupivacaine 0.25% for management of early postoperative pain following laparoscopic ovarian drilling. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2013; 39: 543-8.
30. Fong S., Pavy T.J., Yeo S.T., Paech M.J., Gurrin L.C. Assessment of wound infiltration with bupivacaine in women undergoing day-case gynecological laparoscopy. Reg. Anesth. Pain Med. 2001; 26(2): 131-6.
31. Alessandri F., Lijoi D., Mistrangelo E., Nicoletti A., Ragni N. Effect of presurgical local infiltration of levobupivacaine in the surgical field on postsurgical wound pain in laparoscopic gynecological surgery. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2006; 85(7): 844-9.
32. Gupta A., Perniola A., Axelsson K., Thörn S.E., Crafoord K., Raw-al N. Postoperative pain after abdominal hysterectomy: A doubleblind comparison between placebo and local anesthetic infused intraperitoneally. Anesth. Analg. 2004; 99(4): 1173-9.
33. Kilic M., Ozkan Seyhan T., Orhan Sungur M., Ekiz N., Bastu E., Senturk M. The effects of subfascial wound versus epidural levobu-pivacaine infusion on postoperative pain following hysterectomy. MinervaAnestesiol. 2014; 80(7): 769-78.
34. Fredman B., Zohar E., Tarabykin A., Shapiro A., Mayo A., Klein E., et al. Bupivacaine wound instillation via an electronic patient-controlled analgesia device and a double-catheter system does not decrease postoperative pain or opioid requirements after major abdominal surgery. Anesth. Analg. 2001; 92(1): 189-93.
35. Bamigboye A.A., Hofmeyr G.J. Local anaesthetic wound infiltration and abdominal nerves block during caesarean section for postoperative pain relief. Cochrane Database Syst Rev. 2009; (3): CD006954.
36. Riazanova O.V., Aleksandrovich Yu.S., Gorokhova Yu.N., Kravtso-va A.A. Blockage of transverse abdominal space as a component of multimodal postoperative analgesia in cesarean section. Aneste-ziologiya i reanimatologiya. 2017; 62(2): 24-31.
37. Wang Y., Ma M.Y., Wang Y.P., Zhang Y. Application of Ropiva-caine and Levobupivacaine in Epidural Anesthesia for Gynecological Surgery. J. Reprod Med. 2015; 60(11-12): 491-4.
Поступила 01.11.2017 Принята к печати 26.12.2017
20
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2018; 63(1)
