CC BY
16
Применение лекарственных средств Фруглюмин А и Фруглюмин Б в терапии иммунологических нарушений у пациентов с хроническим лимфолейкозом
Кривенко С.И.1, Гапанович В.Н.2, Дзюба Е.В.1, Смольникова В.В.1, Усс А.Л.1
19-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь
2Республиканское унитарное предприятие«Научно-практический центр ЛОТИОС», Минск, Беларусь
Krivenko S.I.1, Gapanovich V.N.2, Dzyuba E.V.1, Smolnikova V.V.1, Uss A.L.1
19th City Clinical Hospital, Minsk 2Republican Unitary Enterprise«LOTIOS Scientific and Practical Center», Minsk, Belarus
Immunomodulatory drugs Fruglyumin A and Fruglyumin B application in therapy immunological disorders in patients with chronic lymphocytic leukemia
Резюме. В зависимости от проводимого лечения 30 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и нарушениями иммунного статуса были разделены на три группы по 10 человек. В 1-й группе применялось пятикратное внутримышечное введение Фруглюмина А; во 2-й группе - Фруглюмина Б; в 3-й - препарата плацебо (раствор натрия хлорида 0,9%). Эффективность и переносимость иммуномодулирующих препаратов оценивалась по динамике показателей иммунного статуса и общего состояния пациентов по 7-балльной шкале. Иммунный статус до терапии характеризовался высокими показателями общего числа лейкоцитов и процентного содержания лимфоцитов на фоне выраженного снижения относительного количества CD3+ и CD4+ лимфоцитов. Применение Фруглюмина А и Фруглюмина Б у пациентов с ХЛЛ обеспечивало к 10-14 суткам снижение лейкоцитоза и лимфоцитоза, а также уменьшало дисбаланс между популяциями иммуноком-петентных клеток за счет повышения относительного содержания популяции Т-лимфоцитов в целом и субпопуляции Т-хелперов в частности. Иммуномодулирующие препараты обладали хорошей переносимостью. Общая эффективность лечения по сравнению с группой плацебо оказалась достоверно выше в группах пациентов, получавших препараты Фруглюмин А или Фруглюмин Б. Ключевые слова: иммунотерапия, иммуносупрессия, хронический лимфолейкоз, фруглюмин.
Meditsinskie novosti. - 2015. - N5. - P. 60-64. Summary. Depending on the kind Ы treatment 30 patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and disorders of the immune status were divided По 3 groups of 10 people. In 1st group using 5-fold intramuscular Fruglyumin A; in the 2nd group - Fruglyumin B; in the third group - the drug placebo (sodium chloride 0.9%). Efficacy and tolerability of immunomodulatory drugs was assessed by the dynamics of the immune status and general condition of the patient on a 7-point scale. The immune status of patients before therapy was characterized by high rates of the total number of white blood cells and the percentage of lymphocytes in the background of significant decrease of the relative number of CD3+ and CD4+ lymphocytes. Application Fruglyumin A and Fruglyumin B in therapy of patients wtth CLL provided for 10-14 days leukocytosis and lymphocytosis decline and reduced the imbalance between immune cell populations by increasing the relative content of a population of T-lymphocytes in total and T-helper subpopulations in particular. Immunomodulatory drugs are well tolerated. The overall effectiveness of the treatment compared with the placebo group was significantly higher in patients treated with drugs Fruglyumin A or Fruglyumin B. Keywords: immunotherapy, immunosuppression, chronic lymphocytic leukemia, fruglyumin. Медицинские новости. - 2015. - №5. - С. 60-64.
Опухолевая пролиферация во многом обусловлена взаимодействием опухоли с иммунокомпетентными клетками. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением морфологически зрелых лимфоцитов с аберрантным иммунофенотипом, соответствующим В-лимфоцитам поздних стадий дифференцировки [4].
ХЛЛ отличается непосредственным вовлечением в опухолевый процесс клеток иммунной системы, сопровождающимся развитием лимфопролиферативного синдрома вторичного иммунодефицита, при котором подавлен клеточный иммунитет, угнетена способность к антителообразо-ванию, снижена функция Т-хелперов, возрастает активность супрессорных клеток, угнетены реакции фагоцитоза.
Являющиеся субстратом опухоли при ХЛЛ клональные В-лимфоциты продуцируют неполноценные иммуноглобулины, что приводит к снижению активности гуморального иммунитета [6].
Однако прежде всего возникают нарушения клеточного звена иммунной системы - уменьшается количество CD3+-лимфоцитов [8, 9, 11]. Также ослабевают функции NK-клеток, причем функциональная недостаточность может наблюдаться и при сохранении количества этих клеток [14, 15]. Дефект в системе клеточного иммунитета и функциональная неполноценность NК-клеток обусловливают развитие инфекционных осложнений у пациентов с ХЛЛ. Кроме того, многообразие клинических проявлений им-мунодефицитного состояния при данном лимфопролиферативном заболевании
связывают с нарушениями цитокинового статуса [1, 3].
Проведение химиотерапии, направленной на уничтожение опухолевого клона, может усугублять уже имеющиеся нарушения иммунной системы, вызванные самим опухолевым ростом, что также снижает резистентность пациентов к инфекциям. В частности, цитостатическая терапия хлорбутином и циклофосфаном оказывает угнетающее действие на абсолютное количество Т-лимфоцитов №3+-клеток) и фагоцитарную активность нейтрофилов [4, 8]. В связи со снижением активности клеточного иммунного ответа, обусловленного длительным и глубоким уменьшением числа CD4+-лимфоцитов, одним из осложнений лечения алемтузу-мабом является частое развитие вирусных инфекций [12]. По данным ряда авторов,
ЩЕП Динамика показателей общего и биохимического анализов крови у пациентов с онкогематологическими заболеваниями на фоне терапии лекарственными средствами Фруглюмин А и Фруглюмин Б
Показатель Фруглюмин А Фруглюмин Б Плацебо (контроль)
Дни наблюдений
0 10-14 0 10-14 0 10-14
Гемоглобин, г/л 128 (127-132) 135 (120-140) 125 (85-125) 129 (107-130) 127 (117-128) 128 (126-129)
Эритроциты, х1012 4,3 (4,3-4,4) 4,1 (4,0-4,4) 3,9 (2,9-4,2) 4,2 (3,5-4,2) 4,1 (3,9-4,2) 4,2 (3,9-4,3)
СОЭ, мм/ч 6 (4-7) 7 (7-8) 8 (5-9) 7 (5-9) 8 (7-17) 10 (6-17)
Лейкоциты, х109 35,4 (28,2-40,1) 20,0** (16,0-24,1) 26,5 (26,0-44,5) 17,1** (12,1-19,1) 37,6 (22,6-39,5) 34,1 (33,1-42,6)
Моноциты, % 4 (3-4) 5 (4-6) 3 (3-8) 6 (3-7) 3 (3-4) 1 (1-3)
Лимфоциты, % 81,3 (77-82) 59,0** (56,0-60,0) 58,0 (51,0-76,0) 39,0** (38,0-49,0) 71,0 (65,0-81,0) 81,0* (71,0-94,0)
Общий белок, г/л 62 (61-70) 68 (66-70) 65 (63-70) 67 (67-67) 67 (64-69) 60 (59-61)
альбумин, % 60,0 (59,1-62,8) 56,8* (56,8-57,5) 59,9 (59,0-61,7) 57,6* (57,1-58,0) 60,6 (60,4-61,3) 58,4* (57,2-58,8)
^-глобулины, % 4,1 (3,9-4,8) 3,9 (3,8-4,1) 3,9* (3,8-4,1) 3,6* (3,6-3,8) 4,7 (4,7-4,8) 4,1* (4,0-4,1)
а2-глобулины, % 7,6 (7,6-8,1) 10,4* (8,5-11,3) 8,2* (7,8-8,4) 10,5* (9,3-11,2) 6,8 (6,8-6,9) 7,8* (7,7-8,9)
Р-глобулины, % 11,4 (11,4-12,0) 10,3* (10,2-10,4) 11,2 (10,1-12,1) 11,0 (10,3-12,1) 11,5 (11,0-11,9) 10,6 (10,1-11,5)
у-глобулины, % 16,2 (14,6-17,0) 18,5* (17,6-19,4) 16,0 (14,8-17,6) 17,1 (17,1-19,3) 16,2 (15,9-16,6) 19,1* (18,7-19,6)
Глюкоза, ммоль/л 5,5 (5,4-6,0) 5,8 (5,6-6,0) 5,8 (5,7-5,9) 5,6 (5,4-6,0) 6,1 (5,2-6,1) 5,9 (5,2-6,5)
Мочевина, ммоль/л 5,3 (5,2-6,2) 4,2 (4,2-5,7) 4,8 (4,1-5,4) 5,1 (4,5-5,6) 4,9 (3,4-6,0) 3,9 (3,6-5,5)
Креатинин, мкмоль/л 85,9 (77,8-88,0) 83,4 (80,2-84,3) 86,8 (78,0-89,3) 92,6 (92,5-96,1) 86,2 (81,0-97,5) 97,4 (86,1-106,3)
Общий билирубин, мкмоль/л 12,7 (8,6-13,9) 9,3 (8,7-9,6) 15,5 (11,6-16,7) 11,1* (8,2-14,9) 8,8 (5,2-13,0) 11,0 (9,7-11,6)
АСТ Ед/л 19 (19-39) 23* (19-33) 47 (20-58) 27* (21-28) 36 (30-36) 52* (51-66)
АЛТ Ед/л 20 (10-40) 18 (13-38) 20 (17-42) 22 (18-32) 25 (24-27) 32* (26-49)
П р и м е ч а н и е : результаты представлены в значениях медианы и диапазона (25 группы контроля (плацебо); # - р<0,05 относительно показателей до начала терапии.
клиническая реактивация цитомегалови-русной инфекции может иметь место у 20-50% пациентов с ХЛЛ, получающих лечение алемтузумабом в качестве первой линии терапии [12, 13].
Иммунная недостаточность определяет необходимость применения иммуномо-дулирующих лекарственных средств при лечении ХЛЛ, что в комбинации с цито-статическими препаратами способствует повышению эффективности проводимой химиотерапии, а также антибактериальной терапии при развитии инфекционных осложнений [7, 8].
Разработанные в ГУ «Республиканский научно-практический центр трансфузи-ологии и медицинских биотехнологий» новые оригинальные отечественные лекарственные иммуномодулирующие препараты Фруглюмин А (Фр А) и Фру-глюмин Б (Фр Б), получаемые на основе биологического сырья животного происхождения, регулируют пролиферативную активность субпопуляций Т-лимфоцитов и усиливают цитотоксическую активность
NК-клеток [2]. Фр А и Фр Б повышают неспецифическую защиту организма за счет усиления фагоцитарной активности нейтрофилов посредством положительной регуляции экспрессии молекул адгезии ^18) и рецепторов ИЛ-8 преимущественно II типа (CXCR2) [5]. Описанные иммуномодулирующие эффекты данных лекарственных средств позволили предположить, что включение Фр А и Фр Б в комплексную терапию пациентов с ХЛЛ обеспечит повышение эффективности химиотерапии и снизит риск развития инфекционных осложнений.
Цель исследования - изучение безопасности и эффективности применения иммуномодулирующих лекарственных средств Фр А и Фр Б в комплексной терапии пациентов с хроническим лим-фолейкозом.
Материалы и методы
Проведено проспективное открытое рандомизированное сравнительное (в трех группах) исследование безопасности и эффективности лекарственных средств
-75 процентили); * - р<0,05 относительно
Фр А и Фр Б у пациентов с ХЛЛ. Конечными точками исследования выбраны показатели иммунного статуса и балльная оценка общего состояния пациентов.
В исследование было включено 30 пациентов, находившихся на лечении в отделении дневного пребывания УЗ «9-я городская клиническая больница» города Минска в рамках проведения 1-11 фазы клинических испытаний указанных препаратов. Диагноз ХЛЛ (стадия В-С) был выставлен согласно международным критериям. Для установления диагноза ХЛЛ стандартное обследование пациентов включало аспирационную биопсию костного мозга с цитологическим исследованием мазков костного мозга, проточную цитофлуориметрию клеток костного мозга, общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Стадирование производилось с использованием классификации Вте! [10].
Предшествовавшая терапия ХЛЛ включала лейкеран в дозе 8 мг/сут, длительность приема ограничивалась
Таблица 2
Динамика иммунологических показателей у пациентов с онкогематологическими заболеваниями на фоне терапии лекарственными средствами Фруглюмин А и Фруглюмин Б
Показатель Фруглюмин А Фруглюмин Б Плацебо (контроль)
Дни наблюдений
0 10-14 0 10-14 0 10-14
Лейкоциты, х109 35,4 (28,2-40,1) 20,0*,* (16,0-24,1) 26,5 (26,0-44,5) 17,1** (12,1-19,1) 37,6 (22,6-39,5) 34,1 (33,1-42,6)
Лимфоциты, % 81,3 (77,0-82,0) 59,0*,* (56,0-60,0) 58,0 (51,0-76,0) 39,0** (38,0-49,0) 71,0 (65,0-81,0) 81,0* (71,0-94,0)
CD3, % 47,5 (36,4-48,6) 66,3** (57,1-67,8) 43,5 (39,4-46,1) 51,2** (49,2-59,6) 47,1 (43,5-51,2) 41,9* (36,1-42,1)
CD3, х109 26,4 (25,3-30,9) 19,6* (16,2-24,6) 36,5 (28,7-38,2) 24,2* (16,1-27,4) 38,8 (23,7-46,5) 34,5* (19,8-37,1)
CD4, % 28,2 (27,4-31,9) 44,5** (34,2-48,2) 24,4 (24,2-26,2) 44,3** (38,7-44,7) 25,1 (24,6-27,1) 27,4 (25,1-31,2)
CD4, х109 6,1 (5,8-7,9) 4,5* (4,1-5,9) 7,1 (6,8-8,2) 5,1* (4,6-6,4) 6,0 (5,2-8,5) 6,8 (4,1-12,5)
CD8, % 25,4 (22,3-28,3) 26,5(24,9-27,5) 25,2 (24,2-25,7) 24,8 (24,5-27,5) 24,5 (23,1-28,2) 24,1 (23,9-25,1)
CD8, х109 0,6 (0,5-0,7) 0,6 (0,6-0,8) 0,4 (0,4-0,6) 0,6 (0,5-0,7) 0,6 (0,6-0,8) 0,5 (0,4-0,6)
CD19, % 10,4 (9,5-12,1) 10,9 (10,4-15,1) 14,6 (13,6-14,6) 13,4 (11,7-14,9) 15,4 (11,2-16,2) 10,5 (10,3-12,8)
CD19, х109 0,31 (0,23-0,34) 0,34 (0,29-0,36) 0,35 (0,29-0,38) 0,36 (0,32-0,38) 0,32 (0,25-0,36) 0,18 (0,17-0,24)
NK (CD16, CD56), % 12,3 (11,2-13,2) 8,3 (7,3-8,6) 10,2 (10,1-14,3) 10,3 (10,2-10,6) 12,0 (10,4-16,2) 4,9 (4,8-11,2)
NK (CD16, CD56), хЮ9 0,41 (0,32-0,79) 0,24 (0,24-0,36) 0,45 (0,38-0,51) 0,32* (0,29-0,33) 0,45 (0,36-0,52) 0,38 (0,29-0,46)
П р и м е ч а н и е : результаты представлены в значениях медианы и диапазона (25-75 процентили); * - р<0,05 относительно группы контроля (плацебо); # - р<0,о5 относительно показателей до начала терапии.
достижением уровня лейкоцитов менее 50х109 /л. Периодичность курсов обусловливалась состоянием пациента и наличием признаков прогрессирования заболевания.
Критерии включения в исследование: наличие определенных дизайном данного клинического исследования изменений в иммунном статусе: уровень общего содержания иммуноглобулинов 1дМ+, 1дА) менее 200 мг%, либо уровень CD3+ лимфоцитов менее 500/мкл, либо соотношение CD4/CD8 лимфоцитов менее 1,0; содержание лимфоцитов в общем анализе крови более 40%.
Группа А (пациенты, получавшие Фр А) состояла из 3 мужчин и 7 женщин (медиана возраста - 51,5 (43-65) года). Группа В (пациенты, получавшие Фр Б) включала 6 мужчин и 4 женщин (медиана возраста -57 (42-60) лет). Группу С (пациенты, получавшие плацебо - 0,9% раствор натрия хлорида) составили 5 мужчин и 5 женщин (медиана возраста - 51 (44-61) год).
Определение средней эффективной и максимальной переносимой дозы Фр А и Фр Б в соответствии с программой проведения 1-11 фазы клинических испытаний проводили при внутримышечном введении последовательно удваиваемых дозировок исследуемых лекарственных средств пятикратно, начиная с дозы 1/4 мл 1 % раствора
1 раз в день. Каждые 3 дня дозу повышали в 2 раза. Максимальная доза составила
2 мл 2% раствора.
В работе использованы опытно-промышленные серии Фр А (с. 010506) и Фр Б
(с. 020905, с. 040905), наработанные в условиях РНПЦ трансфузиологии и медицинских биотехнологий.
Динамика клинических симптомов учитывалась и анализировалась при проведении балльной оценки общего состояния пациентов в группах, получавших исследуемые лекарственных средств и плацебо (субъективная оценка пациентом и объективная оценка врачом по 7-балльной системе).
Переносимость препаратов оценивали по наличию общих и местных отрицательных реакций при однократном и курсовом введении исследуемых ЛС, а также по результатам лабораторных исследований. В соответствии с дизайном исследования, контроль клинического состояния пациентов и динамики лабораторных показателей (общий и биохимический анализ крови) проводили до начала исследования и затем через каждые 2-3 дня в течение 14 дней. Контроль иммунологических показателей выполняли исходно, на 6-7 день и на 14 день.
Гематологические исследования крови пациентов выполняли с помощью анализатора крови «Coulter A TdiffM Analyzer» («Beckman», США). Биохимические параметры крови изучали с помощью автоматического биохимического анализатора «EOS Bravo» («Hospitex Diagnostics», Италия). Субпопуляции иммунокомпетенных клеток (CD3, CD4, CD8, CD25, CD16, CD56) определяли на проточном цитофлюори-метре FACScan («Becton Dickinson», США),
уровни иммуноглобулинов (1д А, 1д М, 1д G) и циркулирующих иммунных комплексов -методом иммуноферментного анализа с использованием фотометрического микроплашечного анализатора со светофильтрами 405-492 нм типа «Мультискан».
Статистическая обработка результатов проведена с помощью непараметрических методов. Для определения статистической значимости различий между сравниваемыми величинами для зависимых и независимых групп использовали Т-критерий Уилкоксона и и-критерий Манна - Уитни соответственно. Средние величины представлены в виде значений медианы и диапазона (25-75 проценти-ли). Данные о ранговой оценке динамики клинической симптоматики также представлены в виде Ме (25Рг-75Рг), где Ме - медиана, Рг - процентили. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Заключение о сопоставимости анализируемых групп пациентов, включенных в исследование, основывалось на отсутствии статистически значимых различий исходных показателей общего и биохимического анализов крови (табл. 1), а также данных иммунологических исследований (табл. 2) в группах А, В и С. Исходные показатели процентного содержания а1- и а2-глобулинов в группах В и С, несмотря на установленные статистически значимые различия, не выходили за пределы значений физиологической нормы.
ШВИ Динамика балльной оценки общего состояния пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших в комплексной терапии Фруглюмин А и Фруглюмин Б
Препарат № исследования
1 2 3 4 5 6
Оценка состояния пациентом (субъективная, С) и врачом (объективная, О), баллы
С О С О С О С О С О С О
Определение средней эффективной и максимальной переносимой дозы пятикратная схема введения препарата)
Фруглюмин А 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-0) 1 (1-2)* 1 (1-1)* 1 (0-2) 1 (0-1) 1 (1-1)* 1 (1-2)* 2 (1-2)* 2 (1-2)*
Фруглюмин Б 0 (0-0) 0 (0-0) 1 (1-1)* 1 (0-1) 1 (1-1)* 1 (0-1) 1 (1-1)* 1 (1-1)* 2 (1-2)* 2 (2-2)* 1 (1-2)* 2 (2-2)*
Контроль 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-1) 0 (0-0) 0 (0-0) 0 (0-1) 0 (0-0) 1 (0-1) 1 (0-1)
П р и м е ч а н и я : результаты представлены в значениях медианы и диапазона (25-75 процентили); * - р<0,05 относительно груп -пы контроля (плацебо); 0 - общее состояние больных без перемен; 1 - незначительное улучшение; 2 - улучшение.
В ходе оценки переносимости исследуемых лекарственных средств при их однократном и многократном внутримышечном введении в соответствии с задачами исследования, помимо регистрации возможного развития местных и общих реакций, проводился анализ изменений показателей общего и биохимического анализов крови в группах пациентов, получавших Фр А либо Фр Б, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов группы плацебо (группа С). В ходе клинических испытаний было установлено, что введение лекарственных средств Фр А либо Фр Б как однократно, так и при пятикратном введении не вызывало отрицательных реакций местного и общего характера, а также статистически значимых изменений показателей общего (за исключением показателей общего количества лейкоцитов и лимфоцитов) и биохимического анализов крови по сравнению с группой плацебо, что также свидетельствует о хорошей переносимости Фр А и Фр Б.
Иммунный статус пациентов с ХЛЛ до терапии иммуномодулирующими лекарственными средствами Фр А и Фр Б характеризовался высокими показателями общего числа лейкоцитов и процентного содержания лимфоцитов на фоне выраженного снижения относительного количества лимфоцитов CD3+ и CD4+ , что согласуется с данными других авторов [8, 9]. При нормальных показателях относительного содержания В-лимфоцитов и ЕК-клеток сокращение популяции Т-лимфоцитов сопровождалось выраженным снижением относительного количества субпопуляции Т-хелперов при сохранении нормального уровня относительного содержания Т-супрессоров (табл. 2).
На фоне терапии Фр А у пациентов, получавших указанный препарат пятикратно, к 10-14 суткам уменьшались проявления лейкоцитоза (20,0 (16,0-24,1)х109/л и 35,4 (28,2-40,1)х109/л соответственно; р<0,05) и лимфоцитоза (59,0 (56,0-60,0)% и 81,3 (77,0-82,0)% соответственно; р<0,05). Указанные изменения сопровождались положительной динамикой ряда иммунологических показателей, характеризующих Т-клеточное звено иммунной системы. Нормализовалось исходно сниженное процентное содержание популяции Т-лимфоцитов ^3+-клеток 66,3 (57,1-67,8)% по сравнению с 47,5 (36,4-48,6)% до начала лечения; р<0,05). Изменения в популяции Т-лимфоцитов сопровождались увеличением до 44,5 (34,2-48,2)% относительного содержания субпопуляции хелперных Т-клеток №4+-клеток до начала терапии 8,2 (27,4-31,9)%; р<0,05). Положительная динамика показателей иммунного статуса дополнялась достоверным снижением на фоне приема иммуномодулирующего лекарственного средства Фр А исходно высоких показателей абсолютного количества клеток СD3+ и CD4+.
Сходные изменения иммунологических показателей наблюдались и у пациентов, получавших Фр Б по той же схеме. Так, к 10-14 суткам уменьшалась до 17,1 (12,1-19,1)х109/л выраженность лейкоцитоза по сравнению с 26,5 (26,0-44,5)х109/л до начала терапии (р<0,05), а также снижалось относительное содержание лимфоцитов (39,0 (38,0-49,0)% по сравнению с 58,0 (51,0-76,0)% до начала терапии; р<0,05). Курсовое введение препарата обеспечивало коррекцию Т-клеточного звена иммунитета пациентов с ХЛЛ, что выражалось в увеличении от-
носительного содержания Т-лимфоцитов преимущественного за счет повышения доли субпопуляции хелперных Т-клеток.
Указанные изменения свидетельствуют о положительном иммуномодулирующем влиянии Фр А и Фр Б преимущественно на клеточное звено иммунитета, сопрово-ждающиемся увеличением субпопуляции Т-хелперов, которые играют важную роль в запуске реакций фагоцитоза, обеспечивающих элиминацию бактерий, способствуя снижению частоты развития инфекционных осложнений вследствие недостаточности иммунной системы, обусловленной воздействием химиотерапевтических препаратов.
У пациентов группы С, пятикратно получавших препарат плацебо, в процессе терапии к 10-14 суткам сохранялся высокий уровень лейкоцитоза, отмечалась отрицательная динамика показателя относительного содержания лимфоцитов (81,0 (71,0-94,0)% по сравнению с исходным показателем 71,0 (65,0-81,0)%; р <0,05) на фоне дальнейшего сокращения доли популяции Т-клеток.
При сравнении с группой плацебо установлено, что применение Фр А и Фр Б у пациентов с ХЛЛ обеспечивало к 10-14 суткам снижение лейкоцитоза и лимфоцитоза, а также уменьшало дисбаланс между популяциями иммунокомпетентных клеток за счет повышения относительного содержания популяции Т-лимфоцитов в целом и субпопуляции Т-хелперов в частности.
Несмотря на то что опухолевым субстратом ХЛЛ являются В-клетки, наиболее существенные нарушения возникают в клеточном звене иммунной системы. Подтверждением этому служит тот факт, что все пациенты, включенные в данное исследование, имели существенные отклонения показателей клеточного иммуни-
тета. Поэтому достигнутая при применении Фр А и Фр Б коррекция клеточного звена, по-видимому, оказала положительное влияние на течение заболевания в целом, способствовала повышению эффективности комплексной терапии ХЛЛ за счет снижения частоты развития инфекционных осложнений. Так, при проведении балльной оценки общего состояния пациентов было выявлено достоверное улучшение этого показателя в группах А и В (табл. 3).
Полученные в ходе проведения 1-11 фазы клинических испытаний новых отечественных иммуномодулирующих лекарственных средств Фр А и Фр Б результаты свидетельствуют об их фар-макотерапевтической эффективности в терапии пациентов с ХЛЛ.
Применение Фр А и Фр Б обеспечивает нормализацию общего количества лейкоцитов и общего количества лимфоцитов за счет положительной регуляции числа Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов). Кроме того, установленная для данных лекарственных средств стимуляция
бактерицидной активности нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, способствует противомикробной защите и предотвращает развитие инфекционных осложнений на фоне имеющейся функциональной недостаточности иммунной системы у пациентов с ХЛЛ.
Проведенное клиническое исследование позволяет рекомендовать применение Фр А и Фр Б у пациентов с хроническим лимфолейкозом для нормализации функционирования иммунной системы, для повышения эффективности химиотерапии и профилактики инфекционных осложнений.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бережная Н.М. Система интерлейкинов и рак. -Киев, 2000. - 224 с.
2. Гапанович В.Н., Кривенко С.И., Мельнова Н.И. и др. // Мед. журн. - 2005. - №4. - С.37-38.
3. Грачева ЛА Цитокины в онкогематологии. - М.: Алтус, 1996. - 58 с.
4. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред. М.А.Волковой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2007. - 1120 с.
5. Кривенко С.И., Белевцев М.В, Гапанович В.Н. //
Известия НАНБ. Серия медицинских наук. 2007. -№3. - С.49-51.
6. Ляликова Г.В, Виноградова Ю.Е. // Терапевт. архив. - 1986. - №9. - С.77-80.
7. Механизм действия и клиническое применение иммуномодулятора полиоксидония. Сб. науч. работ / под ред. Б.В.Пинегина, А.С.Сарафа. - М.,
2001. - 110 с.
8. Рукавицын О.А., Поп В.П. Хронические лейкозы. - М., 2004. - 240 с.
9. ХоробрыхМ.Н., Загоскина Т.П., Шардаков В.И. и др. // Мед. иммунология. - 2010. - Т.12, №4-5. - С.447-452.
10. Binet J.L., AuquierA., Dighiero G. et al. // Cancer. -1981. - Vol.48. - P.198-206.
11. Christopoulos P., Pfeifer D, Bartholome K. et al. // Blood. - 2011. - Vol.117, N14. - Р.3836-3846.
12. Dumont FJ. // Expert. Rev. Anticancer. Ther. -
2002. - Р.23-25.
13. Hale G, Waldmann H. From laboratory to clinic: the story of CAMPATH-1. In: George A.JT, Urch C., eds. Antibodies in the Clinic: Methods in Molecular Medicine. - 2000. - Vol.40: Diagnostic and Therapeutic Antibodies. - Humana Press, NJ. - Р.243-266.
14. Palmer S, Hanson С.А., Zent C.S. et al. // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol.141, N5. - P.607-614.
15. Zhang L, Zhu L, Wang H.W. et al. // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2009. - Vol.17, N1. - P.36-39.
Поступила 02.04.2015 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
Особенности сократительной деятельности
матки при спонтанных родах
без аномалий родовой деятельности
Агакишиева Л.Г., Алиева Э.М.
Азербайджанский медицинский университет, Баку
Agakishiyeva L.Q., Aliyeva E.M.
Azerbaijan Medical University, Baku
Specific features of uterine contraction in spontaneous labor without labor force anomalies
Резюме. Изучены особенности сократительной деятельности матки при спонтанных родах без аномалий родовой деятельности. Исследован характер родовой деятельности у 70 рожениц со спонтанными родами методом наружной интранатальной кардиотокографии. До начала спонтанной родовой деятельности у 67,1% беременных шейка матки была зрелая, у 32,9% недостаточно зрелая; 65,7% были первородящими, 34,3% - повторнородящими; у 17,1% рожениц отмечалось преждевременное излитие околоплодных вод. С началом родовой деятельности определяется наличие дискоординированных сокращений с последующей синхронизацией маточных сокращений, увеличением интенсивности частоты сокращений за 10 минут и уменьшением интервала между схватками. Полученные результаты являются критериями физиологического течения спонтанных родов без аномалий родовой деятельности.
Ключевые слова: интранатальная кардиотокография, сократительная деятельность матки, спонтанные роды, маточная активность, маточный цикл, интенсивность схватки, длительность сокращения и расслабления матки.
Медицинские новости. — 2015. — №5. — С. 64-67. Summary. The aim of investigation was study of specific features of uterine contraction in spontaneous labor without labor force anomalies. 70 laboring women with spontaneous labor were examined by the mean of external intranatal cardiotocography. Before the onset of spontaneous labour the ripened uterine cervix was observed in 67.1% of cases, 32.9% of women had insufficiently ripened cervix; 65.7% were primigravida, 34.3% were multigravida; 17.1% had preterm amniotic membrane rupture. With the onset of the labor, there is the presence of discoordinated contractions wtth subsequent sinchronisation of contractions, increase in intensity of frequency of contractions during 10 mins and decrease the interval between laboring forces. The end results can be considered as criteria of physiologic spontaneous labor with labor forces anomalies. Keywords: intranatal cardiotocography, uterine contractility, spontaneous labo, uterine forces intensity. Meditsinskie novosti. - 2015. - N5. - P. 64-67.
Одной из актуальных проблем современного акушерства является изучение особенностей сократительной деятельности матки
(СДМ) при спонтанных и индуцированных родах, чтобы своевременно выявлять патологию родовой деятельности, которая существенно влияет на
исход родов как для матери, так и для плода [1, 3, 5, 6].
В последние годы для оценки СДМ в динамике родового процесса успешно
