CC BY
70
Применение ланреотида Аутожеля в лечении акромегалии
К.м.н. И.А. ИЛОВАЙСКАЯ
The application of lanreotide autogel for the treatment of acromegaly
I.A. ILOVAISKAYA
Отделение терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
Ранняя диагностика акромегалии и своевременное назначение адекватного лечения имеют принципиальное значение для предотвращения нежелательных эффектов длительного воздействия на организм хронического избытка гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа. Более половины больных акромегалией нуждаются в длительном лечении аналогами соматостатина, которое снижает риск преждевременной смертности и помогает сохранить качество жизни. Новый аналог соматостатина ланреотид Аутожель, вошедший в клиническую практику за последние годы, эффективно снижает секрецию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, а также обладает способностью вызывать уменьшение объема соматотропином. Кроме того, препарат отличают хорошая переносимость, возможность увеличения интервала между инъекциями с 4 до 6—8 нед и технически простое подкожное введение, которое делает возможным самостоятельное проведение инъекций для большинства пациентов, поэтому применение ланреотида Аутожеля значительно расширяет возможности медицинской помощи при акромегалии.
Ключевые слова: акромегалия, медикаментозное лечение, аналоги соматостатина, ланреотид Аутожель.
The early diagnosis of acromegaly and timely initiation of the adequate treatment are of primary importance for the prevention of the undesired long-term effects of chronic overproduction of growth hormone and insulin-like growth factor-1. Over half of the patients presenting with acromegaly are in need of sustainable treatment with somatostatin analogs that reduces the risk of premature death and helps to maintain quality of life. The new somatostatin analog lanreotide autogel recently introduced into clinical practice is known to effectively diminish secretion of both growth hormone and insulin-like growth factor-1. Moreover, it shows the ability to decrease the volume of somatotropinoms and is well tolerated by the patients. The intervals between injections of lanreotide autogel can be prolonged from 4 to 6—8 weeks. Its subcutaneous administration is technically easy which enables the majority of the patients to perform self-injections. Taken together, these advantages of lanreotide autogel considerably extend the opportunities for medical aid to the patients with acromegaly.
Key words: acromegaly, medicamental treatment, somatostatin analogs, lanreotide Autogel.
Акромегалия — хроническое заболевание, возникающее вследствие длительной гиперсекреции гормона роста (ГР), причиной которого примерно в 98% случаев является опухоль гипофиза. Сим-птомокомплекс заболевания является результатом, во-первых, непосредственного стимулирующего действия ГР на многие ткани и, во-вторых, контр-инсулярного и метаболического действия ГР, реализующегося через повышение синтеза и секреции инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1). У пациентов наблюдаются увеличение размеров костей скелета, артропатии, изменение кожных покровов, нарушение нервно-мышечной проводимости, метаболические нарушения (сахарный диабет и др.), сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, акромегалическая кардиомиопатия и пр.), нарушения функции эндокринных органов, ночные апноэ и дыхательная дисфункция; кроме того, повышается риск развития полипов и рака толстого кишечника [1, 2]. Следствием значительного распространения массы опухоли гипофиза могут быть головные боли и компрессия перекреста зрительных нервов, приводящая к нарушению зрения и выпадению других
© И.А. Иловайская, 2010
тропных гипофизарных функций. Если общепопу-ляционный стандартизированный уровень смертности принять за 1.0, то, по данным мета-анализа 16 исследований, средневзвешенный стандартизированный уровень смертности пациентов с акромегалией составляет 1,72 (95% доверительный интервал 1,62—1,83) [3]. В последние годы у больных акромегалией отмечено повышение продолжительности жизни, вероятно, благодаря применению современных методов лечения и более четкому определению критериев ремиссии заболевания, однако даже в последних исследованиях у пациентов с акромегалией отмечено повышение риска общей смертности на 32% по сравнению с общепопуляционными показателями [4].
Ранняя диагностика заболевания и своевременное назначение адекватного лечения имеет принципиальное значение для предотвращения нежелательных эффектов длительного воздействия на организм хронического избытка ГР и ИФР-1. Согласно многим исследованиям [4], самочувствие, качество и продолжительность жизни пациентов с акромегалией нормализуется, если средняя концентрация ГР не превышает 2,5 нг/мл и концентра-
e-mail: ilov_enc@mail.ru
ции ИРФ-1 соответствуют референсным значениям для данного пола и возраста; поэтому достижение именно этих биохимических показателей является первой целью лечения акромегалии. Средняя концентрация ГР<2,5 нг/мл прямо коррелирует с индуцированным глюкозой подавлением ГР менее 1 нг/ мл [5]. Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) обычно используется для диагностики акромегалии, а также для оценки эффективности хирургического лечения, в то время как определение средней концентрации ГР рекомендовано использовать для оценки эффективности длительного медикаментозного лечения, так как на фоне применения аналогов соматостатина результаты ОГТТ не отражают биохимическую ремиссию заболевания [6]. Поскольку содержание ГР подвержено значительным колебаниям в течение суток, более оптимально подсчитывать «среднюю» концентрацию ГР из нескольких (не менее 3) определений гормона, сделанных с 15—30-минутным интервалом [7]. Второй целью лечения акромегалии является уменьшение и/или стабилизация размеров опухоли гипофиза, оцениваемых с помощью МРТ.
Современные подходы к лечению акромегалии включают нейрохирургический, медикаментозный и лучевой методы. Несмотря на то что нейрохирургическое вмешательство считается лечением первой линии, даже в специализированных центрах частота ремиссии акромегалии после оперативного лечения составляет в целом не более 68%. В большом исследовании P. Nomikos и соавт.[8] при анализе результатов трансназальной аденомэктомии у 688 пациентов с акромегалией было отмечено содержание ГР в ходе ОГТТ<1 нг/мл только у 75,3% больных с микроаденомами и у 51,4% — с макроаденомами. Кроме того, у ряда пациентов имеются противопоказания к нейрохирургической операции. Эффект от применения лучевого воздействия развивается через длительный период времени, исчисляемый несколькими годами, к тому же есть много нерешенных вопросов в отношении безопасности применения различных видов облучения, поэтому востребованность медикаментозного лечения при акромегалии очень высока.
Соматостатин и его аналоги, использующиеся
в лечении акромегалии
Соматостатин — циклический тетрадекапеп-тидный гипоталамический гормон, оказывает выраженное ингибирующее действие на продукцию ГР гипофизом и обладает антипролиферативным влиянием в отношении соматотрофов [9]. Свое действие соматостатин осуществляет через семейство G-протеинсвязывающих мембранных рецепторов, содержащих 7 трансмембранных доменов; в настоящее время изучены и клонированы 5 подтипов соматостатиновых рецепторов (somatostatin receptor — SSTR) в разных органах и тканях человека,
называющиеся SSTR 1—5 соответственно [10]. При связывании соматостатина со своими рецепторами подавляется активность аденилатциклазы и замедляется транспорт по кальциевым каналам, что приводит к подавлению секреции ГР; одновременно происходит активация фосфотирозинфосфатазы и митогенактивированной протеинкиназы, которые индуцируют в соматотрофах антимитотические эффекты [11].
Первым аналогом соматостатина, вошедшим в клиническую практику с 1985 г., стал октреотид
[12]. Он содержит не соответствующий природной структуре соматостатина аминокислотный остаток D-Trp, поэтому расщепление пептида осуществляется медленнее (период полужизни натурального соматостатина — 2 мин, октреотида — 2 ч). В 1993 г. был создан новый аналог соматостатина длительного действия — ланреотид. Он представляет собой циклический октапептид, в структуре которого 2 аминокислоты заменены на D-Trp и D-BNal, что дает молекуле медленное ферментативное расщепление и высокую избирательность действия по отношению к соматостатиновым рецепторам. У здоровых лиц после введения ланреотида максимальные концентрации активного вещества достигаются через 30 мин и период полужизни достигает 90 мин
[13]. Эти два аналога соматостатина оказывают свое действие через SSTR 2 и 5, которые присутствуют на большинстве соматотропином [14]. Наличие SSTR 2 на клетках соматотропиномы является условием клинической эффективности лечения аналогами соматостатина [15].
Октреотид вводится подкожно каждые 8 ч, начальная доза обычно составляет 100 мкг, максимальная суточная доза может достигать 500 мкг 3 раза в день. Адекватный контроль над секрецией ГР и ИФР-1 осуществляется примерно у половины от общего числа пациентов с акромегалией [16]. Неудобство частых ежедневных подкожных инъекций октреотида стимулировало дальнейшие разработки препаратов депо, таких как октреотид длительного действия (Long Acting Release — LAR; в РФ зарегистрирован под названием "Сандостатин LAR"), ланреотид пролонгированного высвобождения (Prolonged Release — PR), ланреотид в форме геля, длительного действия (Аутожель).
Для создания ланреотида пролонгированного высвобождения (в РФ зарегистрирован под названием «Соматулин PR») действующее вещество было помещено на поверхности и внутри биодеградирую-щих микросфер из полиоктида-полигликолида, и постепенное высвобождение ланреотида из микросфер по мере их биологического распада увеличило время действия препарата с нескольких часов до 15—16 сут [17]. Существует только одна дозировка препарата — 30 мг, и первоначально инъекции назначались внутримышечно 1 раз в 14 сут. При недо-
статочной эффективности контроля над секрецией ГР и ИФР-1 и соответственно необходимости увеличения терапевтической концентрации ланреоти-да в крови инъекции выполнялись через меньший промежуток времени: 1 раз в 10 или 7 сут. Сокращение интервалов между введениями препарата с 14 до 10—7 сут требуется примерно половине пациентов (от 35 до 70% пациентов).
В дальнейшем для большего увеличения длительности высвобождения активного действующего вещества была разработана новая форма ланреотида — ланреотид Аутожель (Л-Аутожель), которая представляет собой форму геля, состоящего из активного действующего вещества и воды без дополнительных ингредиентов. Л-Аутожель представлен тремя различными дозами: 60, 90 и 120 мг, при интервале введения 1 раз в 28 сут приблизительно соответствуют ланреотиду PR 30 мг, вводимому каждые 14 сут (60 мг), 10 сут (90 мг) или 7 сут (120 мг).
Фармакодинамические и фармакокинетические
особенности ланреотида Аутожеля
В пилотных исследованиях с участием добровольцев, после подкожного введения 60 мг Л-Аутожеля максимальная концентрация действующего вещества отмечалась через 1—2 сут, период полужизни составил 25,5 сут, а терапевтическая концентрация препарата (>1 нг/мл) сохранялась в крови через 56 сут у 22 из 24 участников исследования [18]. Поэтому введение этой формы препарата возможно 1 раз в 4 нед или даже реже.
У пациентов с акромегалией максимальные концентрации в крови после первой инъекции Л-Аутожеля также были зафиксированы через 6—8 ч; после 4 инъекций с периодичностью 1 раз в 4 нед в зависимости от дозы введенного препарата максимальные концентрации составили 3,83, 5,69 и 7,69 нг/мл для 60, 90 и 120 мг соответственно; минимальные концентрации препарата перед следующей инъекцией были только в 2—4 раза ниже максимальных [15].
Особенности введения ланреотида Аутожеля
Каждая инъекция Л-Аутожеля производится глубоко подкожно из готового к использованию шприца 1 раз в 28, 42 или 56 сут. Объем одной инъекции составляет от 0,2 до 0,4 см3 (в соответствии с дозировками от 60 до 120 мг), что значительно меньше 2—2,5 см3 объема пролонгированных препаратов для глубокого внутримышечного введения, содержащих биодеградирующие микросферы. Доза титруется как обычно, по результатам определения ГР и ИФР-1 через 3 мес лечения в зависимости от индивидуального ответа пациента [19].
Преимуществом Л-Аутожеля являются простота введения и отсутствие необходимости смешивать действующее вещество и растворитель перед
инъекцией, что дает возможность пациенту или его родственникам осуществлять инъекции, не посещая медицинские учреждения и не прибегая к регулярной помощи медработников. Специально проведенное исследование показало, что при введении Л-Аутожеля самими пациентами и/или их родственниками не отмечалось снижения эффективности лечения и после завершения исследования пациенты предпочли в дальнейшем самостоятельно вводить препарат [20].
Сравнение клинической эффективности
ланреотида Аутожеля и ланреотида PR
Эффекты краткосрочного (до 12 мес) и длительного (до 3 лет) лечения Л-Аутожелем были тщательно изучены Р. Сагоп и соавт. [21] в открытом исследовании, в которое были включены 107 больных акромегалией, лечение Л-Аутожелем (60, 90 или 120 мг каждые 28 сут) в течение 3 мес было не менее эффективным, как и предыдущая терапия лан-реотидом PR каждые 14, 10 или 7 сут. Содержание ГР<2,5 нг/мл было достигнуто у 56% (Л-Аутожель) и 48% (ланреотид PR) пациентов, а нормализация ИФР-1 — у 45 и 47% больных соответственно. По результатам дальнейшего 3-летнего наблюдения за 14 пациентами с акромегалией, получавшими Л-Аутожель, нормализация концентрации ИФР-1 и снижение ГР<2,5 нг/мл были достигнуты у 6 (46%) больных [22].
По данным другого исследования [23], лечение в течение 6 мес Л-Аутожелем 120 мг (инъекция 1 раз каждые 56, 42 или 28 сут) 98 больных из Испании и Португалии было несколько более эффективно, чем предшествующее лечение ланреотидом PR. Снижение уровня ГР<2,5 нг/мл наблюдалось у 57% больных, получавших Л-Аутожель, и у 49% больных — ланреотид PR, нормализация содержания ИФР-1 отмечалась у 62 и 59% пациентов соответственно. В конце исследования достижение целевых значений как ГР, так и ИФР-1 было отмечено у 40% пациентов после 3—5 инъекций Л-Аутожеля. В. Gutt и соавт. [24], наблюдавшие 11 пациентов (10 из которых после транссфеноидальной аденомэктомии) сначала в течение 1,4 года на фоне терапии ланреотидом PR, а затем 4 года на фоне терапии Л-Аутожелем, также отметили аналогичные показатели ГР при обоих видах лечения (медиана 1,3 нг/мл), однако более выраженное снижение содержания ИФР-1 было достигнуто на фоне Л-Аутожеля: нормализация показателей у 6 пациентов против 3, получавших лан-реотид PR.
В многоцентровом проспективном исследовании R. Лйапа8Ю и соавт. [25] были прослежены эффекты Л-Аутожеля после 12-месячного лечения 27 пациентов с акромегалией. Медикаментозное лечение назначалось как первичная терапия (я=19) и как дополнительное лечение после нейрохирургиче-
ской операции (я=8). Первоначально всем была назначена доза 90 мг, и через 2 инъекции, по данным гормонального обследования, доза была оттитрована индивидуально. (При снижении ГР<1 нг/мл и нормальных показателях ИФР-1 дозу уменьшали на 30 мг (в случае 60 мг — оставляли прежней); при 1<ГР<2,5 нг/мл и нормальных показателях ИФР-1 дозу оставляли прежней; при ГР>2,5 нг/мл или повышенных показателях ИФР-1 дозу увеличивали на 30 мг.) В конце исследования доза Л-Аутожеля у 11 пациентов составила 90 мг, у 12 — 120 мг и у 1 с особо тяжелым течением заболевания — 180 мг. Уровни ГР и ИФР-1 снизились по сравнению с исходными в среднем на 70 и 53% соответственно. Целевые значения ГР были достигнуты у 11 (42%) пациентов, нормальные показатели ИФР-1 — у 14 (54%) и оба значения — у 10 (38%). У 6 пациентов отмечался дис-кордантный ответ: у 5 нормализовалось содержание ИФР-1, при этом сохранялось повышенное содержание ГР, у 1 — наоборот. Клинически состояние пациентов существенно улучшилось, и число баллов, оценивающих тяжесть акромегалии, снизилось с 4 до 1,5 (^<0,001). Динамика объема опухоли была прослежена у 22 пациентов: у 16 (73%) было отмечено уменьшение объема опухоли (2 микроаденомы, 11 макроаденом, и 3 остатка опухолевой ткани после нейрохирургического лечения) в среднем на 44% от исходного объема.
В 2010 г. опубликованы результаты рандомизированного мультицентрового (30 центров 8 стран, включая США, страны Европы и Гонконг) исследования по оценке эффективности и безопасности Л-Аутожеля, проведенного группой ведущих ученых в области изучения акромегалии под руководством 8. Ме1шеё [26]. Общая длительность данного исследования, разделенного на несколько этапов, составила 52 нед (13 инъекций Л-Аутожеля 1 раз в 4 нед), из 108 вошедших в исследование пациентов 99 полностью прошли его. После предварительного отбора и рандомизации пациентов в качестве первой инъекции пациенты получили Л-Аутожель в дозе 60, 90, 120 мг или плацебо (двойной слепой, плацебо-контролируемый этап); через 4 нед после первой инъекции концентрации ГР снизились более чем на 50% от исходного уровня у 63% пациентов, получавших Л-Аутожель, по сравнению с 0% у получавших плацебо). Затем пациенты из группы плацебо были переведены на лечение Л-Аутожелем, и все больные получали фиксированные дозы 60, 90, 120 мг (еще 3 инъекции, одинарный слепой этап). К окончанию этого этапа снижение концентрации ГР более чем на 50% от исходного уровня было отмечено у 72%, при этом у 49% пациентов содержание ГР было <2,5 нг/мл и у 54% пациентов отмечалась нормализация содержания ИФР-1. Затем следовал открытый этап, в ходе которого каждые 3 мес пациентам титровали дозу в зависимости от биохимических показателей.
К концу исследования (52-я неделя лечения) 21 пациент 1 раз в 28 сут получали 60 мг, 13 — 90 мг и 65 — 120 мг Л-Аутожеля; биохимические параметры улучшились: снижение концентрации ГР более чем на 50% от исходного уровня было отмечено уже у 82% пациентов, содержание ГР <2,5 нг/мл — у 54%, нормализация содержания ИФР-1 — у 59% и оба целевых параметра — у 43%. У пациентов, которые до включения в исследование получали аналоги сома-тостатина или агонисты дофамина, отмечался лучший терапевтический эффект по сравнению с теми, у кого лечение было отменено за 3 мес до включения в исследование или кто не получал медикаментозного лечения вообще: в этих подгруппах показатели ГР <2,5 нг/мл отмечались у 69, 38,5 и 33% пациентов соответственно, нормальные показатели ИФР-1 — у 71, 49 и 40%.
В большинстве исследований Л-Аутожель назначали пациентам, уже получавшим аналоги сома-тостатина и показавшим чувствительность к ним и/ или получавшим другие виды лечения. В этой связи интерес представляет открытое проспективное исследование A. Colao и соавт. [27], в котором оценивались гормональные показатели (ГР и ИФР-1) и объем опухоли у 26 пациентов с de novo акромегалией, получавших первичное лечение Л-Аутожелем в течение 12 мес. Начальная доза препарата составила 120 мг, через 3 мес лечения при показателях ГР в пределах 1—2,5 нг/мл интервал между инъекциями увеличивался до 6 или 8 нед; конечная схема лечения составила 120 мг каждые 4 нед у 9 (34,6%) пациентов, 120 мг каждые 6 нед у 8 (30,8%) и 120 мг каждые 8 нед у 9 (34,6%). Через 12 мес лечения целевые значения ГР и ИФР-1 были достигнуты у 14 (53,8%) пациентов; уменьшение объема опухоли более чем на 25% от исходного было отмечено у 20 (76,9%), причем у 12 из них была биохимическая ремиссия заболевания. Это исследование демонстрирует эффективность Л-Аутожеля в качестве первой линии лечения и подтверждает его способность не только снижать секреторную активность опухоли, но и оказывать выраженный антипролиферативный эффект даже в тех случаях, когда не достигнута полная ремиссия акромегалии.
Эффективность лечения Л-Аутожелем была также показана в 6 клинических наблюдениях за пациентами с неоперабельными соматотропиномами [28]. Пациенты получали препарат в дозах 120 мг каждые 4 нед, 120 мг каждые 3 нед или 180 мг каждые 3 нед в течение 12—24 мес. Несмотря на высокие дозы, лечение переносилось хорошо, у 5 пациентов было отмечено снижение биохимических показателей более чем на 50% от исходного уровня, у 3 из них были достигнуты целевые критерии ремиссии акромегалии; у 1 пациента лечение аналогами соматостатина было неэффективным, однако последующее назначение пегвисоманта также не дало
положительного результата. У всех 5 пациентов, отвечавших на лечение Л-Аутожелем, наблюдалось уменьшение размеров опухоли гипофиза.
Описан случай полного исчезновения макроаденомы гипофиза у 61-летней пациентки с акромегалией на фоне лечения Л-Аутожелем (120 мг каждые 4 нед) [29]. Через 3 мес лечения у нее были достигнуты целевые биохимические показатели ремиссии акромегалии, и промежуток между инъекциями был увеличен с 28 до 56 сут; через 6 мес лечения отмечалось уменьшение объема опухоли на 90% от исходного, при этом поддерживались требуемые концентрации ГР и ИФР-1; через 12 мес лечения опухоль не визуализировалась. Лечение Л-Аутожелем было отменено, и в течение 24 мес последующего наблюдения у пациентки без лечения сохранялась биохимическая ремиссия акромегалии и не было признаков возобновления роста опухоли гипофиза. Этот редкий, но обнадеживающий клинический пример свидетельствует о потенциальных возможностях лечения аналогами соматостатина.
Сравнение клинической эффективности
ланреотида Аутожеля и октреотида LAR
До сих пор слепых рандомизированных исследований по сравнению эффективности октреотида LAR и Л-Аутожеля не проводилось. Однако опубликованы данные нескольких исследований, в которых пациентов, адекватно отвечающих на лечение октреотидом LAR, переключали на лечение Л-Аутожелем.
В исследовании S. Ashwell и соавт. [30] 12 больным с акромегалией, получавшим октреотид LAR (20 мг 1 раз в 4 нед не менее 4 мес), с уровнем ГР в ходе лечения не более 10 нг/мл был назначен Л-Аутожель в дозе 90 мг 1 раз в 4 нед, 3 инъекции; 10 пациентов закончили исследование. Через 3 мес доза была оттитрована в зависимости от показателей ГР: уменьшена до 60 мг у 2 пациентов, увеличена до 120 мг у 3 пациентов, оставшиеся 5 пациентов продолжили получать 90 мг. По итогам исследования статистически значимых изменений в содержании ГР и ИФР-1 отмечено не было; целевые значения ГР и ИФР-1 регистрировали у 6 пациентов, получавших октреотид LAR и у 8 — Л-Аутожель.
S. van Thiel и соавт. [31] не отметили статистически значимых изменений в гормональных показателях у 7 пациентов, ранее хорошо отвечавших на лечение в течение 1 года октреотидом LAR и затем получавших в течение 1 года Л-Аутожель.
В открытом рандомизированном перекрестном исследовании M. Andries и соавт. [32] 10 пациентам сначала были назначены или октреотид LAR, или Л-Аутожель в течение 6 мес, затем без перерыва пациентам меняли препараты на 6 мес в эмпирически подобранных дозировках: 10 мг октреотида LAR=60 мг Л-Аутожеля, 20 мг=90 мг и 30 мг=120 мг
соответственно. У 5 пациентов отмечалось достижение целевого уровня ГР (поскольку использовались сверхчувствительные иммунохемилюминесцентные наборы для определения концентрации ГР, критерием компенсации акромегалии в данном исследовании было принято снижение ГР <0,4 нг/мл), у 4 пациентов нормализовались показатели ИФР-1 на фоне и того, и другого вида лечения. Кроме того, нормальное содержание ИФР-1 отмечалось еще у 2 пациентов только на фоне терапии Л-Аутожелем и у 1 пациента только на фоне лечения октреотидом LAR, у 3 пациентов сохранялись повышенные концентрации ИФР-1 на всех видах терапии. В целом у 6 из 10 пациентов отмечалась сходная чувствительность к обоим препаратам, однако у 3 из 10 пациентов были различия в терапевтической эффективности. У высокочувствительных к октреотиду пациентов отмечался аналогичный эффект и на фоне лечения Л-Аутожелем, однако у больных, частично отвечающих на аналоги соматостатина, большее снижение концентрации ГР наблюдалось на высоких дозах октреотида LAR. После завершения исследования 4 пациента предпочли продолжить лечение Л-Аутожелем и 6 — октреотидом LAR.
В подробном открытом многоцентровом исследовании, проведенном в Бельгии, 25 пациентам с акромегалией (23 макроаденомы, 2 микроаденомы) была изменена терапия октреотидом LAR (13 пациентов получали 20 мг, 11 — 30 мг и 1 — 40 мг каждые 4 нед) на Л-Аутожель (сначала пациенты получали 90 мг 1 раз в 4 нед в течение 3 мес, затем доза титровалась индивидуально от 60 до 120 мг и лечение продолжалось еще 3 мес) [33]. В результате индивидуального подбора дозы из 13 пациентов, ранее получавших 20 мг октреотида LAR, 3 стали получать 60 мг Л-Аутожеля, 4 — 90 мг и 6 — 120 мг; все пациенты, получавшие 30—40 мг октреотида LAR, нуждались в дозе 120 мг Л-Аутожеля. Концентрации ГР на октреотиде LAR (при включении в исследование) и на Л-Аутожеле (в конце исследования) составили 1,9 [0,1—6,5]* и 2,6 [0,2—9,4]* нг/мл, доля пациентов с содержанием ГР <2,5 нг/мл — 64 и 52% соответственно, с нормальными показателями ИФР-1 — 52 и 52%. Не было также отмечено статистически значимых различий в показателях гликемии, HbA1c, АД, однако было отмечено клиническое улучшение при терапии Л-Аутожелем по 4-балльной шкале оценки симптомов акромегалии: 4,8±3,4 (октреотид LAR) против 2,8±2,5 (Л-Аутожель).
C. Ronchi и соавт. [34] провели открытое многоцентровое проспективное исследование эффективности и безопасности лечения Л-Аутожелем в дозе 120 мг у 23 пациентов, отвечавших на предшествующее лечение октреотидом LAR (снижение содержания ГР и ИФР-1 при лечении октреотидом LAR
*медиана [5%—95%]
более чем на 50% от исходного) [34]. Пациентам, получавшим октреотид LAR в дозе 10 мг (я=2), 20 мг (я=10) или 30 мг (я=11) в течение 6—18 мес, после 3-месячного перерыва назначали Л-Аутожель в дозе 120 мг 1 раз в 6 нед. После 4-й инъекции индивидуально менялась схема терапии в зависимости от уровня ГР: еще 3 инъекции 120 мг вводились 1 раз в 4 нед при содержании ГР >2,5 нг/мл (я=12), 1 раз в 6 нед при показателях в пределах 1—2,5 нг/мл (я=4) или 1 раз в 8 нед, если концентрация ГР была <1 нг/мл (я=6); 1 пациент выбыл из исследования. Доля пациентов, достигших целевых значений ГР, на фоне октреотида LAR составила 43%, на фоне Л-Аутожеля — 62%, нормальные показатели ИФР-1 были зафиксированы у 35 и 43% пациентов соответственно. У 4 пациентов отмечался лучший терапевтический ответ на фоне лечения Л-Аутожелем и у 2 — на фоне октреотида LAR. Таким образом, вместо октреотида-LAR каждые 4 нед 45% пациентов получали Л-Аутожель каждые 6—8 нед без потери эффективности контроля акромегалии.
Нежелательные реакции
Наиболее распространенными побочными эффектами после первой инъекции Л-Аутожеля являются диарея и абдоминальные боли, частота которых значительно снижается по мере продолжения лечения. A. Colao и соавт. [27] регистрировали диарею и боли в животе у 57,7 и 36,1% пациентов соответственно после первой инъекции Л-Аутожеля 120 мг, однако по мере увеличения длительности лечения частота побочных эффектов снижалась. S. Melmed и соавт. [26] зафиксировали те или иные побочные эффекты у 71—92% пациентов, при этом жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были отмечены у 35, 42 и 62% пациентов (получавших дозу 60, 90 и 120 мг соответственно); наиболее распространенными жалобами были диарея (22, 29 и 47%), холелитиаз (17, 14 и 24%) и боли в животе (11, 14 и 15%); локальный дискомфорт и боли в месте инъекции беспокоили не более 10% всей группы пациентов. Ни один пациент не выбыл из исследования по причине плохой переносимости лечения.
На фоне применения Л-Аутожеля побочные эффекты со стороны ЖКТ (диарея, боли в животе и тошнота) отмечаются реже, чем при лечении лан-реотидом PR: 29, 17 и 9% случаев против 38, 22 и 18% [21]. По результатам 3-летнего наблюдения [22] за 14 пациентами, получавшими Л-Аутожель, жалобы со стороны ЖКТ в начале лечения, через 1, 2 и 3 года терапии были у 7 (50%), 4 (29%), 2 (14,5%) и 1 (7,8%) пациентов соответственно; локальные уплотнения в месте инъекции — у 2 пациентов; у 5 (36%) пациентов было зафиксировано камнеобразование.
Местные побочные эффекты встречаются редко (до 7—11%) и включают кратковременные болезненные ощущения, зуд или покраснение в месте
инъекции. На фоне применения Л-Аутожеля по сравнению с формами для внутримышечного введения реже отмечались местные побочные эффекты (20% против 80%), не было технических проблем при введении препарата (0 против 30%) [33].
В исследовании R. Attanasio и соавт. [25] 1 пациент из 26 прекратил лечение после первой инъекции из-за тяжелой диареи, остальные хорошо переносили препарат, у 2 пациентов были жалобы на частый стул и транзиторные боли в животе в течение нескольких дней после инъекции; в 26% случаев было отмечено появление камнеобразования в желчном пузыре.
В исследовании M. Andries и соавт. [32] 10 пациентов по 6 мес получали сначала октреотид LAR, а затем Л-Аутожель; побочные эффекты со стороны ЖКТ отмечались у 3 пациентов при обоих видах лечения, у 3 — только на фоне Л-Аутожеля и у 1 — только на фоне октреотида LAR. Из 12 пациентов, вошедших в исследование S. Ashwell и соавт. [30], 2 вышли из него: 1 пациент из-за сильной депрессии, которая расценивалась как не связанная с лечением Л-Аутожелем, и 1 пациент из-за отсутствия клинического и биохимического эффекта.
В исследовании C. Ronchi и соавт. [27, 34] спектр побочных эффектов и их частота статистически значимо не различались на фоне лечения Л-Аутожелем и октреотидом LAR.
Заключение
Во многих исследованиях начальная доза Л-Аутожеля составляла либо 90 мг 1 раз в 4 нед, либо соответствовала определенной схеме лечения лан-реотидом РR, однако в конечном итоге, после индивидуальной титрации на основании показателей ГР и ИФР-1, у большинства пациентов применялась доза 120 мг 1 раз в 4 нед [21, 25, 26, 33]. Альтернативным вариантом является назначение Л-Аутожеля в дозе 120 мг 1 раз в 4 нед с последующим увеличением временного интервала между инъекциями до 6—8 нед в зависимости от содержания ГР и ИФР-1. Индивидуально подобранные дозы Л-Аутожеля были более эффективными, чем фиксированные [35]. Сокращение временного интервала между инъекциями до 3 нед у пациентов с особо тяжелым течением заболевания, по данным исследования P. Abrams и соавт. [36], не дало результата: при сокращении интервала между инъекциями до 3 нед у 12 пациентов, у которых сохранялось повышение содержания ГР и ИФР-1 на фоне применения Л-Аутожеля 120 мг 1 раз в 4 нед, улучшение биохимических показателей было отмечено только в 1 случае, однако есть единичные сообщения о результативности и хорошей переносимости Л-Аутожеля 120 мг 1 раз в 3 нед и даже 180 мг 1 раз в 3 нед [28]. Дальнейшие исследования должны ответить на вопросы, связанные с
курацией пациентов с крайне высокой активностью акромегалии.
В большинстве исследований Л-Аутожель назначался пациентам, прежде уже получавшим какое-либо (в том числе и медикаментозное) лечение, что не могло не отразиться на результатах наблюдений: известно, что более низкие показатели ГР до назначения препарата (которые были достигнуты в результате предшествующего лечения) и общая длительность лечения аналогами соматостатина (которая складывалась не только из периода исследования, но и из времени предшествующей терапии) положительно влияют на конечные уровни ГР и ИФР-1 [37, 38]. Однако при назначении Л-Аутожеля вновь выявленным и не лечившимся пациентам оба целевых критерия ремиссии акромегалии были достигнуты через 12 мес у 53,8% пациентов, что свидетельствует о его высокой эффективности при назначении различным группам пациентов с акромегалией [27]. Кроме того, в разных исследованиях ]25, 27, 33] отмечен значимый тумор-супрессивный эффект Аутожеля.
Крупных сравнительных исследований, лишенных методологических особенностей и оценивающих эффективность различных аналогов соматоста-тина, не проводилось. Однако анализ имеющихся данных позволил сделать вывод о том, что лечение Л-Аутожелем несколько более эффективно, чем лечение ланреотидом РR, и сравнимо по эффективности с лечением октреотидом LAR [39].
Спектр побочных эффектов на фоне лечения Л-Аутожелем принципиально не отличается от таковых на фоне лечения другими аналогами сомато-статина, за исключением значительно более низкой частоты локальных проблем в месте инъекции и технических затруднений при введении препарата.
Несмотря на то что большинство пациентов сходным образом реагируют на различные анало-
ги соматостатина, примерно в 1/3 случаев отмечаются различия в эффективности и переносимости Л-Аутожеля по сравнению с октреотидом LAR [32, 34]. Вероятно, это связано с индивидуальными различиями в распределении SSTR как в опухоли гипофиза, так и в других органах и системах [40]. Кроме того, у Л-Аутожеля для подкожного введения и ок-треотида LAR для внутримышечных инъекций различаются фармакодинамические параметры [41]. Учитывая эти свойства, при непереносимости одного из препаратов можно предложить пациенту лечение другим аналогом соматостатина.
Согласно обновленному консенсусу по диагностике и лечению акромегалии, показаниями к медикаментозной терапии являются: отсутствие биохимической ремиссии после нейрохирургического лечения; период между проведением облучения и временем наступления максимального эффекта от лучевого лечения; первая линия лечения при опухолях, радикальное удаление которых маловероятно; и (с меньшей степенью доказательности) предоперационная подготовка перед проведением хирургического лечения для регресса тяжелых соматических проявлений, которые могут быть противопоказанием или осложнить немедленное проведение операции [42]. Более половины больных акромегалией нуждаются в длительном лечении аналогами сома-тостатина, которое снижает риск преждевременной смертности и помогает сохранить качество жизни, поэтому появление новой формы аналогов сомато-статина Л-Аутожеля — с доказанной эффективностью, хорошей переносимостью, достаточно длительным интервалом между инъекциями и технически простым подкожным введением — значительно расширяет возможности помощи пациентам с этим тяжелым заболеванием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004;25:1:102—152.
2. Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 2006;355:24:2558—2573.
3. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M. et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1:61— 67.
4. Bates A.S., Van't HoffW., Jones J.M., Clayton R.N. An audit ofout-come of treatment in acromegaly. Q J Med 1993;86:5:293—299.
5. Diez J.J., Iglesias P., Gómez-Pan A. Growth hormone responses to oral glucose and intravenous thyrotropin-releasing hormone in acromegalic patients treated by slow-release lanreotide. J Endo-crinol Inv 2001;24:5:303—309.
6. Carmichael J.D., Bonert V.S., Mirocha J.M., Melmed S. The utility of oral glucose tolerance testing for diagnosis and assessment of treatment outcomes in 166 patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2:523—527.
7. Kaltsas G.A., Isidori A.M., Florakis D. et al. Predictors of outcome of surgical treatment in acromegaly and the value of the mean growth hormone day curve in assessing postoperative disease activity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4:1645—1652.
8. Nomikos P., Buchfelder M, Fahlbusch R. The outcome of surgery in 688 patients with acromegaly using current criteria of biochemical cure. Eur J Endocrinol 2005;152:3:379—387.
9. Brazeau P., Vale W., Burgus R. et al. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone. Science 1973;179:68:77—79.
10. Patel Y.C. Somatostatin and its receptor family. Front Neuroendo-crinol 1999;20:3:157—198.
11. Danila D.C., Haidar J.N., ZhangX. et al. Somatostatin receptor-specific analogs: effects on cell proliferation and growth hormone secretion in human somatotrophs tumors. J Clin Endocrinol Me-tab 2001;86:7:2976—2981.
12. Lamberts S.W., Oosterom R., Neufeld M., del Pozo E. The soma-tostatin analog SMS 201-995 induces long-acting inhibition of
growth hormone secretion without rebound hypersecretion in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:6:1161— 1165.
13. Kuhn J.M., Legrand A., Ruiz J.M. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of long-acting formulation of the new somatostatin analogue, lanreotide, in normal healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1994;38:3:213—219.
14. Hofland L.J., Lamberts S.W. The pathophysiological consequences of somatostatin receptor internalization and resistance. Endocr Rev 2003;24:1:28—47.
15. Bronstein M., Musolino N., Jallad R. et al. Pharmacokinetic profile of lanretiode Autogel in patients with acromegaly after four deep subcutaneous injections of 60, 90 or 120 mg every 28 days. Clin Endocrinol 2005;63:5:514—519.
16. Newman C.B., Melmed S., Snyder P.J. et al. Safety and efficacy of long-term octreotide therapy of acromegaly: results of a multicenter trial in 103 patients — a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:9:2768—2775.
17. Heron I., Thomas F., Dero M. et al. Pharmacokinetics and efficacy of long-acting formulation of new somatostatin analog BIM 23014 in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:3:721 —727.
18. Antonijoan R.M., Barbanoj M.J., Cordero J.A. et al. Pharmacokinetics of a new Autogel formulataion of the somatostatin analogue lanreotide after a single subcutaneous dose in healthy volunteers. J Pharm Pharmacol 2004;56:4:471—476.
19. Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F. et al. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol 2005;153:6:737—740.
20. Bevan J.S., Newell-Price J., Wass J.A. et al. Home administration of lanreotide Autogel by patients with acromegaly, or their partners, is safe and effective. Clin Endocrinol (Oxford) 2008;63:3:343— 349.
21. Caron P., Beckers A., Cullen D.R. et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide Autogel) in the management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1:99— 104.
22. Caron P., Cogne M., Raingeard I. et al. Effectiveness and tolerabil-ity of 3-year lanreotide Autogel treatment in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxford) 2006;64:2:209—214.
23. Lucas T., Astorga R. Spanish-Portuguese Multicentre Autogel study group on acromegaly. Efficacy of lanreotide Autogel administered every 4—8 weeks in patients with acromegaly previously responsive to lanreotide microparticles 30 mg: a phase III trial. Clin Endocrinol (Oxford) 2006;65:3:320—326.
24. Gutt B., Bidlingmaier M., Kretschmar K. et al. Four-year follow-up of acromegalic patients treated with the new long-acting formulation of Lanreotide (Lanreotide Autogel). Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:3:139—144.
25. Attanasio R., Lanzi R., Losa M. et al. Effects of lanreotide Autogel on growth hormone, insulinlike growth factor 1, and tumor size in acromegaly: a 1-year prospective multicenter study. Endocr Pract 2008;14:7:846—855.
26. Melmed S., Cook D., Schopohl J. et al. Rapid and sustained reduction of serum growth hormone and insulin-like growth factor-1 in patients with acromegaly receiving lanreotide Autogel therapy: a randomized, placebo-controlled, multicenter study with a 52 week open extension. Pituitary 2010;13:1:18—28.
27. Colao A., Auriemma R.S., Rebora A. et al. Significant tumour shrinkage after 12 months of lanreotide Autogel-120 mg treatment given first-line in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxford) 2009;71:2:237—245.
28. Wuster C., Both S., Cordes U. et al. Primary treatment of acromeg-aly with high-dose lanreotide: a case series. J Med Case Reports 2010;4:85.
29. Auriemma R.S., Galdiero M., Grasso L.F. et al. Complete disappearance of a GH-secreting pituitary macroadenoma in a patient with acromegaly: effect of treatment with lanreotide Autogel and consequence of treatment withdrawal. Eur J Endocrinol 2010;162:5:993—999.
30. Ashwell S.G., Bevan J.S., Edwards O.M. et al. The efficacy and safety of lanreotide Autogel in patients with acromegaly previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2004;150:4:473— 480.
31. van Thiel S.W., Romyn J.A., Biermasz N.R. et al. Octreotide long-acting repeatable and lanreotide Autogel are equally effective in controlling growth hormone secretion in acromegalic patients. Eur J Endocrinol 2004;150:4:489—495.
32. Andries M., Glintborg D., Kvistborg A. et al. A 12-month randomized crossover study on the effects of lanreotide Autogel and octreotide long-acting repeatable on GH and IGF-1 in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxford) 2008;68:3:473—480.
33. Alexopoulou O., Abrams P., Verhelst J. et al. Efficacy and tolerability of lanreotide Autogel therapy in acromegalic patients previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2004;151:3:317— 324.
34. Ronchi C.L., BoschettiM., Degli UbertiE.C. et al. Efficacy of slow-release formulation of lanreotide (Autogel) 120 mg) in patients with acromegaly previously treated with octreotide long acting release (LAR): an open, multicentre longitudinal study. Clin Endocrinol (Oxford) 2007;67:4:512—519.
35. Caron P., Bex M., Cullen D.R. et al. One-year follow-up of patients with acromegaly treated with fixed or titrated doses of lanreotide Autogel. Clin Endocrinol (Oxford) 2004;60:6:734—740.
36. Abrams P., Alexopoulou O., Abs R. et al. Optimization and cost management of lanreotide-Autogel therapy in acromegaly. Eur J Endocrinol 2007;157:5:571—577.
37. Colao A., Ferone D., Lastoria S. et al. Prediction of efficacy of oc-treotide therapy in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:6:2356—2362.
38. CozziR., Attanasio R., Montini M. et al. Four-years treatment with octreotide-LAR in 110 acromegalic patients: the predictive value of short-term results? J Clin Endocrinol Metab 2003;88:7:3090— 3098.
39. Murray R.D., Melmed S. A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2009;93:8:2957—2968.
40. Bronstein M.D. Acromegaly: molecular expression of somatostatin receptor sybtypes and treatment outcome. Front Horm Res 2006;35:129—134.
41. Astruc B., Marbach P., Bouterfa H. et al. Long-acting octreotide and prolonged-release lanreotide formulations have different pharmacokinetic profiles. J Clin Pharmacol 2005;45:7:836—844.
42. Melmed S., Colao A., Barkan A. et al. Guidelines for acro-megaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:5:1509—1517.
