CC BY
408
ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСА «КОЛЕГЕЛЬ» В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
Юлтаржевская Н.Д., Коровина М.А., 2Барсуков Ю.А., 2Малихов А.Г., 2Кузьмичев Д.В., 2Малихова О.А.
1 ООО «Колетекс»
2 ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина»
Резюме
Способ доставки лекарственного препарата к месту поражения является важным слагаемым эффективности препарата. Для достижения максимальной эффективности лекарственных препаратов ООО «Колетекс» разработан и приведен в практику препарат «Колегель» для направленной доставки. В основе гидрогелевой композиции «Колегель» — биополимер альгинат натрия. В гелеобразующий полимер по определенной технологии вводят субстанцию одного или нескольких лекарственных препаратов. Проведены исследования по изучению возможности применения гидрогеля «Колегель» с 5-фторурацилом в качестве радиомодификатора при лечении рака прямой кишки. В группе больных, получавших интраректальное введение 5-фторурацила, метастазы наблюдались достоверно реже (2,8 %), чем в группах пациентов, получивших хирургическое лечение (15,2 %) и предоперационую радиотерапию в монорежиме (12,6 %), а также принимавших редуцированные дозы капецитабина на фоне предоперационной радиотерапии (11,4 %), что дает основание для использования интраректального способа подведения лечебных доз 5-фторурацила в предоперационной химиолучевой терапии. Новый созданный метод комплексного лечения больных раком прямой кишки позволяет обеспечить адекватный локальный контроль заболевания, ни у одного больного за 2х-летний период наблюдения местных рецидивов диагностировано не было. Накоплен большой опыт по использованию геля «Колегель» содержащего антиоксидант и иммуномодулятор деринат (дезоксирибонуклеат натрия) для профилактики и лечения лучевых повреждений здоровых тканей при радиотерапии злокачественных образований. Применение препарата позволяет проводить лечение без перерыва и достоверно снижает частоту развития нежелательных лучевых повреждений.
Малихова
Ольга Александровна Malihova Olga A. E-mail:
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 116 (4):77-82
Summary
The method of drug delivery to the site of lesion is an important component of drug effectiveness. To maximize the effectiveness of drugs LLC «Koletex» has developed and brought into practice the drug, «Collegel» for directed drug delivery. Hydrogel based composition «Collegel» is biopolymer consists of sodium alginate. In the gel-forming polymer one or more substance introduced on a specific technology. Studies have been conducted to examine the possibility of using hydrogel «Collegel"with 5-fluorouracil as radiomodifying agent in the treatment of rectal cancer. In the group of patients who received intrarectal introduction 5-fluorouracil, metastases were observed significantly less frequently (2,8 %) than in the group of patients who received surgical treatment (15.2 %) and preoperative radiotherapy in monoregimen (12,6 %), as well as reduced doses capecitabine concomitantly with preoperative radiotherapy (11,4 %), which gives the basis for the use of intrarectal way of introduction of therapeutic doses of 5-fluorouracil during preoperative chemoradiation therapy. The newly created method of complex treatment of patients with rectal cancer to ensure adequate local control of the disease. There is no local recurrence diagnosed over the 2-year follow-up period. We have considerable experience in the application of gel «Collegel» containing antioxidant and immunomodulator «Derinat» (deoxyribonuclease sodium) for the prevention and treatment of radiation damage to normal tissues during radiotherapy of malignant tumors. Patients can be treated without interruption and significantly reduces the incidence of adverse radiation damage.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 116 (4):77-82
Вопросы направленной доставки лекарственных препаратов непосредственно к очагу поражения являются в настоящее время объектом исследований не в меньшей степени, чем создание новых лекарств. В настоящее время около 25 % мирового объёма продаж лекарств занимают препараты с улучшенной системой доставки. Имеющиеся на рынке препараты, как правило, продлевают действие и увеличивают биодоступность лекарственного средства, а также снижают возможные побочные эффекты [14].
В настоящее время исследователи ООО «КОЛЕ-ТЕКС» совместно с клиницистами ведущих учреждений страны (РОНЦ им. Н. Н. Блохина, МНИОИ им. П. А. Герцена, РНЦРХТ) разработали, апробировали и выпустили на отечественный рынок новые медицинские изделия для направленной доставки лекарств — гели «Колегель».
Гели «Колегель» предназначены для доставки введенных в них препаратов в полости при поражении орофарингеальной, ректальной, гинекологической областей, направленных непосредственно к очагу поражения.
В основе гидрогелевой композиции «Коле-гель» — биополимер альгинат натрия, соль альги-новой кислоты, получаемой из бурых водорослей, произрастающих в акватории северных морей. Благодаря строению полимерных цепей, являющихся основой альгиновой кислоты, композиция способна к гелеобразованию, а ее вязкость обусловлена молекулярной массой полимера и большим количеством поперечных сшивок между макромолекулами. Кроме альгинатов натрия и кальция возможно использование соли хитозана, например натриевую соль сукцината хитозана, натриевую соль гиалуроновой кислоты или композиции из этих полимеров.
В гелеобразующий полимер по определенной технологии вводят субстанцию одного или нескольких лекарственных препаратов. Получаемая вязкая гидрогелевая композиция депонирует препарат, освобождая его по мере набухания и деструкции полимера.
Выбор полимеров для создания комплекса «Колегель» связан не только со способностью указанных полисахаридов к гелеобразованию, но и с их дополнительными лечебными свойствам. Соли альгино-вых кислот обладают выраженными гемостатиче-скими свойствами, большой набор микроэлементов в их составе способствует регенерации тканей. Отмечена роль альгината натрия как радиопротектора [1,2]. Сукцинат хитозана также улучшает восстановление тканей, обладает антиоксидантным и антибактериальным действием, при этом в литературе описывается наличие у хитозана цитостатических свойств [3]. Соли гиалуроновой кислоты обладают выраженными регенерирующими свойствами [4].
Технологически в композиции могут использоваться субстанции лекарств с различной растворимостью, в том числе малорастворимые. Следует отметить, что полимерная основа композиции дополнительно выполняет функцию защитного коллоида позволяющего одновременно вводить несколько препаратов, предотвращая их взаимодействие между собой.
Важный вопрос — концентрация лекарства в геле, обеспечивающая лечебную концентрацию в опухолевой ткани.
Очевидно, что эффективность от направленного подведения лекарства будет достигнута при максимальной концентрации его в очаге поражения и минимальной в других тканях организма.
Для повышения эффективности лучевой терапии за счет полирадиомодификации в отделении проктологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина (руководитель работы — д.м.н., профессор Барсуков Ю. А.) было предложено использовать известное элек-троноакцепторное соединение метронидазол. Проведенные ранее исследования [6], показали, что для достижения эффекта радиосенсибилизации концентрация метронидазола в ткани опухоли должна составлять не менее 160 мкг/г, что достигается при одномоментном пероральном приеме больным 40 таблеток препарата, но приводит к его высокой концентрации в крови и неприемлемой токсичности лечения.
Рисунок 1.
Динамика концентрации метронидазола в опухоли прямой кишки в зависимости от введенной дозы метронидазола.
Доза метронидазола г/м2
6 8 10
3 219,0±17,1 226,4±21,7 225,3±27,6
4 82,9±20,5 136,5±24,8 178,0±45,1
5 80,5±19,7 127,0±28,5 191,6±31,5
Таблица 1.
Динамика концентрации метронидазола в опухоли прямой кишки в зависимости от введенной дозы метронидазола.
101,5±19,3 229,1±29,7
6
В рамках исследования предложено вводить метронидазол ректально в составе гидрогелевого материала «Колегель». Для достижения нужной концентрации лекарства были разработаны гели «Колегель», содержащие 4,5 % и 9 % лекарства. Так как транспорт достаточно большой молекулы МЗ через слизистую затруднен, дополнительно в состав комплекса вводилось 2 % диметилсульфоксида в качестве универсального транспортера. Больным с помощью шприца Жане вводили одинаковый объем «Колегеля». Вязкость композиции была стандартной 2,63 Па-с, максимально удобной для длительного удержания геля в полости прямой кишки [7]. Экспозиция препарата «Колегель» в прямой кишке составляла 3-6 часов, после чего проводилось хирургическое удаление опухоли и определение в ней концентрации лекарства спек-трофотометрическим методом.
Изучение 165 образцов опухолевой ткани после ректального введения гидрогеля с различной концентрацией лекарства и разной экспозицией показало, что уже через 3 часа, независимо от исходной концентрации метронидазола, его содержание в опухоли достигало нужных значений (табл. 1), однако оптимальной признана концентрация 9 %, т.к. в этом случае радиосенсибилизирующая концентрация препарата в опухоли сохраняется дополнительно 6-8 часов, что удобно для проведения различных мероприятий в процессе комбинированного лечения (рис.1).
Детально вопросы радиомофикации и полира-диомодификации с помощью материала «Колегель»
с метронидазолом описаны проф. Барсуковым в работах [8-10].
В отделении проктологии РОНЦ им. Н. Н. Блохи-на также проводились исследования по изучению возможности применения гидрогеля «Колегель» с 5-фторурацилом в качестве радиомодификатора при лечении рака прямой кишки. В исследование включено 3 группы пациентов, которые, наряду с лучевой терапией, СВЧ-гипертермией и метронидазолом, получали различные варианты фтор-пиримидиновых соединений: пролонгированную инфузию 5-фторурацила, лечебные дозы капеци-табина или фторафура, интраректальное введение гидрогеля с 5-фторурацилом (основная группа) [11].
В основной группе проявления токсичности наблюдались чаще, чем в контрольных группах (66,7 %) что, вероятно, может быть связано с повышенным всасыванием препарата слизистой прямой кишки. При этом данные явления были умеренной степени выраженности (47,2 %). Частота развития токсических проявлений III степени была сопоставима с таковой в группах с пролонгированной инфузией 5-фторурацила и перорального приема фторафура.
В основной группе больных, получавших интраректальное введение 5-фторурацила, метастазы наблюдались достоверно реже (2,8 %), чем в группах пациентов, получивших хирургическое (15,2 %) и комбинированное лечение (12,6 %), а также принимавших редуцированные дозы капецитабина (11,4 %), что дает основание сказать, что использование интраректального способа подведения
лечебных доз 5-фторурацила в программе предоперационной химиолучевой терапии улучшает отдаленные результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения за счет достоверного снижения частоты отдаленного мета-стазирования [11].
Гели «Колегель» с 5-фторурацилом успешно использовали в ФГБУ РНЦРХТ (Санкт-Петербург) в качестве радиосенсибилизатора при проведении неоадьювантной лучевой терапии у больных с местно-распространенным раком прямой кишки.
Проанализированы результаты лечения 136 больных, 46 (34 %) женщин и 90 (66 %) мужчин. Средний возраст больных составил 56 лет. У всех пациентов диагностированы первичнооперабель-ные формы рака прямой кишки 1-111 стадии заболевания.
По данным биопсии у 7 (5 %) больных диагностирована высокодифференцированная аденокарци-нома, у 129 (95 %) —умереннодифференцированная аденокарцинома [13].
Все больные были разделены на две группы. Первая группа (п = 54) получала неоадъювантную лучевую терапию в режиме крупного фракционирования, разовая доза 5 Гр. в течение 5 дней до СОД 25 Гр. на линейных ускорителях с энергией фотонного излучения 6-18 МэВ с использованием методики многопольного облучения.
Всем больным второй группы (п = 52) в 1, 3 и 5 дни облучения интраректально вводился гидрогель с 5 фторурацилом в качестве радиомодифи-цирующего фактора. Перед введением Колегеля с 5-фторурацилом прямую кишку очищали микроклизмой. Экспозиция препарата составила 3 часа. В обеих лечебных группах лучевая терапия проводилась одинаково.
Всем больным через 24 часа выполняли радикальное оперативное лечение.
Применение комплексного метода лечения рака прямой кишки позволило увеличить эффективность лучевого воздействия на опухоль и успешно выполнить оперативные вмешательства, а также достоверно снизить частоту возникновения локо-регионарных рецидивов [13].
Несмотря на то, что современные методики планирования лучевой терапии позволяют исключить из зоны облучения значительную часть здоровых тканей, полностью защитить их от воздействия ионизирующего облучения невозможно. Большой опыт по использованию геля «Колегель» содержащего антиоксидант и иммуномодулятор деринат (дезоксирибонуклеат натрия, получаемый из молок осетровых рыб) накоплен в МНИОИ им. Герцена.
Деринат относится к универсальным метаболическим модуляторам. Он обладает неспецифическим общебиологическим действием, нормализует иммунный статус, стабилизирует гемопоэз, усиливает регенерацию тканей. Его применение системно (в виде инъекций) в онкологической практике хорошо известно: он считается радиопротектором, понижающим негативное воздействие цитостати-ков и облучения.
Согласно методике, разработанной к.м.н., доц. И. В. Дрошневой, применение гидроге-левого материала «Колегель» с деринатом
(«Колетекс-гель-ДНК») начинают с первого дня облучения в виде микроклизм. Перед введением Колегеля прямую кишку очищают 50 мл дезинфицирующего раствора (ромашка, календула, шалфей, фурацилин). Гель в объеме 20 мл вводится (например, клизмой) с экспозицией 4-5 часов 1 раз в сутки. Введение «Колегеля» продолжают в течение всего курса облучения и 3-4 недели после его окончания. В случае болевого синдрома назначается гель «Ко-легель» с деринатом и лидокаином.
Применение «Колегеля» возможно как в стационарных условиях, так и амбулаторно.
Следует остановиться на одном очень важном аспекте применения гелей «Колегель» с деринатом: возможности проводить курс облучения в полном объеме, без перерывов, достигая достаточно агрессивных доз, вплоть до радикальных 60-70 Гр.
Например, при лечении местнораспространен-ных форм рака прямой кишки в случае проведения облучения перед последующим хирургическим вмешательством (с целью уменьшения размеров опухоли, повышения ее резектабельности и т.д.) используются высокие дозы ионизирующего облучения, что, наряду с усилением канцерицидного эффекта от облучения и патоморфоза опухоли, приводит к усилению токсических реакций со стороны нормальных окружающих опухоль тканей. Это негативно отражается на состоянии больных, качестве их жизни. Возникающие лучевые ректиты, а также сопутствующие лучевые циститы требуют прекращения лучевой терапии, что крайне нежелательно.
Результаты, полученные А. В. Бойко и И. В. Дрошневой, показали, что использование гелей «Колегель» с деринатом и деринатом и лидокаином по разработанной ими методике способствует более позднему развитию лучевых реакций со стороны слизистой, снижению степени их выраженности, сокращает длительность их течения, позволяет проводить лучевую терапию без перерывов.
Анализ результатов лечения в МНИОИ им. Герцена 283 больных местно-распространенным раком прямой кишки с проведением предоперационной химиолучевой терапии (5-фторурацил, цисплатин, РОД 4 Гр 3 дня подряд, затем лучевая терапия по 1,25 Гр 2 раза в день до СОД 45-50 Гр [13]) показал, что к концу лучевой терапии у 73,7 % больных клинических проявлений лучевых реакций отмечено не было. Токсические реакции 1-2 степени были отмечены у 26,3 % пациентов. Все случаи ректита развились к моменту окончания лучевой терапии и полностью стихли к 5-7 дню, а болевой синдром — на 2 сутки. У 5 % больных ближе к окончанию курса развился влажный эпидермит промежности, у 11 % — проктит, у 5,3 % — цистит, у 12,3 % — лучевой энтерит. Однако эти местные реакции, возникшие меньше чем у трети пациентов, успешно корректировались соответствующей терапией и не удлиняли общие сроки лечения.
При лечении в МНИОИ им. Герцена больных (30 человек), страдающих плоскоклеточным раком анального канала, было проведено (с целью исключения калечащих операций) достаточно агрессивное сочетано-лучевое лечение: 25 человек получили дистанционную лучевую терапию
и внутрипросветную брахитерапию, 5 — дистанционную до радикальных доз 60-70 Гр (все больные получали перед началом облучения химиопрепа-раты 5-фторурацил 350 мг/м2 и метотрексат 25 мг/ м2, 3-4 введения [12]).
С первого дня лучевой терапии все больные получали ежедневно микроклизмы с гидроге-левыми материалами с деринатом «Колегель»: «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л». Несмотря на столь агрессивное лечение, только у 2 больных (из 30) пришлось сделать перерыв в облучении в связи с возникшими явлениями энтероколита. У этих больных после симптоматического лечения лучевая терапия через неделю была продолжена.
Близкие результаты получены клиницистами ФГУ РНЦРХТ, применявшими «Колегель» в отделении лучевого лечения совместно с отделением радиохирургии у больных умеренно-дифференцированной аденокарциномой, получавших лучевую терапию в режиме среднего фракционирования дозы до СОД 45 Гр на локорегионарную зону в первом этапе и до СОД 66-74 Гр прицельно на опухоль. Гели «Колегель» с деринатом вводили в прямую кишку с 1 дня облучения. Все больные, получавшие «Колегель», прошли облучение без перерыва, симптомы лучевого энтерита возникли лишь у 8 пациентов (22 %).
Таким образом, использование гидрогеле-вых материалов «Колегель» с деринатом («Ко-летекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л») по разработанным методикам открывает принципиальную возможность повышения эффективности лучевой терапии у больных с распространенным раком прямой кишки. Использованием материалов «Колегель» позволяет повысить СОД, и, следовательно, улучшить непосредственные результаты лечения без риска возникновения ранних лучевых реакций.
Для профилактики и лечения лучевых реакций и осложнений со стороны слизистых оболочек, в частности, прямой кишки, целесообразно также применять или «Колегель» с диоксидином и лидо-каином (салфетка гидрогелевая «Колетекс-АДЛ») или с димексидом (салфетка гидрогелевая «Коле-текс-Д»).
Большой экспериментальный материал и положительный опыт по применению этих медицинских изделий накоплен в ФГБУ РНЦРР (Москва).
Колегель с диоксидином и лидокаином использовали при дистанционной лучевой терапии больных раком предстательной железы, мочевого пузыря, а также при комбинированном лечении с целью профилактики лучевых реакций.
Для оценки результатов профилактики лучевых реакций сравнивались данные 2 групп больных: получавших «Колегель» с диоксидином и лидо-каином или лечение по стандартным методикам: обработка метилурациловой мазью, микроклизмы с солкосерилом и димексидом и т.д. [13]. Гель «Колегель» вводили в предварительно очищенную прямую кишку (после опорожнения и орошения антисептическим раствором (фурацилина, хлор-гексидина, ромашки и т.д.) с помощью микроклизм 1-2 раза в день — утром и вечером, в положении
лежа; желательно достигать времени экспозиции геля в прямой кишке 4-8 часов. Если гель имеет большую вязкость, то его можно развести дистиллированной водой, после чего вводить в прямую кишку с помощью клизмы, например с мягким наконечником.
Дистанционная терапия у обеих групп проводилась по единому методу — на первом этапе в поля облучения включали зону первичного очага до СОД 40-44 Гр, а на втором доза на первичный очаг достигала СОД 18-21 Гр. Таким образом, за курс дистанционной терапии доза в первичном очаге достигала уровня 66-70 Гр.
При использовании лечебного материала «Колегель» все пациенты основной группы прошли запланированный курс лучевой терапии без перерывов, которые вынуждены были делать пациенты из контрольной группы, к которым для купирования лучевых реакций применяли стандартные методики. У пациентов, получавших гидрогелевый материал «Колегель», не возникало выраженных болей, учащения стула, жжения, дискомфорта. При диагностической ректороманоскопии лишь у 24 % пациентов, использовавших «Колегель», отмечался умеренный отек слизистой, у остальных отека не неблюдалось, в то время как у больных, не получавших профилактическое лечение «Колегелем», уже на 5-8 сеансе лучевой терапии отмечались выраженный отек и гиперемия слизистой прямой кишки, имели место жалобы на боль, жжение, постоянный дискомфорт в анальном канале. При наблюдении за пациентами основной группы через 6 месяцев лишь у 2 % из них отмечались отсроченные лучевые реакции в виде катарального лучевого ректита. Полученные результаты позволяют рекомендовать «Колегель» с диоксидином и лидокаи-ном с профилактической целью после завершения лучевой терапии курсом 10-14 микроклизм (или шприцов) с интервалом 3-4 месяца.
При комплексном лечении ректитов, в т.ч. поз-них геморрагических лучевых ректитов также отмечался выраженный лечебный эффект, побочные явления отсутствовали. При лечении ректитов гель вводили в предварительно очищенную прямую кишку микроклизмой на ночь в объеме 30 мл.
Одним из нежелательных побочных явлений при лучевом лечении поражений прямой кишки является лучевой (или постлучевой) цистит. В этом случае гидрогелевый материал «Колегель» с деринатом (и лидокаином) или диоксидином и ли-докаином можно применять для инстилляций в мочевой пузырь. Для этого более удобно использовать «Колегель», выпускаемый в преднаполнен-ных шприцах и имеющий меньшую вязкость, чем выпускаемый в тубах или пакетах-саше. Однако в случае необходимости стерильный гель из пакета или тубы можно развести до нужной консистенции дистиллированной водой и поместить в шприц. Инстилляции целесообразно проводить 2-3 раза в неделю до стихания болевого синдрома. Перед введением «Колегеля» пациенту необходимо опорожнить мочевой пузырь, оставив в нем не более 30-40 мл остаточной мочи.
Введение «Колегеля» следует проводить с помощью мягких катеторов при нахождении пациента
в положении лежа как во время процедуры, так и в течение 2-3 часов после ее окончания.
Таким образом, использование новых отечественных гидрогелевых лечебных материалов «Колегель» с такими препаратами как антиокси-дант и иммуномодулятор деринат, антисептик диоксидин, анестетик лидокаин позволяет при их направленном подведении к очагу поражения онкологических больных решить важную лечебную и социально-значимую задачу — предотвратить или сократить лучевые реакции и осложнения, возникающие при лучевой и химиолучевой терапии
Литература
1. Валуева М. И., Сокуренко В. П., Корытова Л. И. и др. Разработка и применение материалов сопровождения лучевого лечения на основе биополимера и препаратов-радиопротекторов.//Материалы VIII Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2014».— М., 2014, с.395-396.
2. Валуева М. И., Федорова А. В., Фенин А. А., Олтар-жевская Н. Д. Радиопротекторная активность ме-таллокомплексов фенольных соединений в присутствии альгината натрия.//Материалы докладов VIII Международного симпозиума.— М., 2012, с. 35-36.
3. Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение/под ред. К. Г. Скрябина, Г. А. Вихоревой, В. П. Варламова.— М.: Наука, 2002.— 368 с.
4. Гиалуроновая кислота: получение, свойства, применение в биологии и медицине/В.Н.Хабаров, П. Я. Бойков, М. А. Селянин.— М. Практическая медицина, 2012.—224 с.
5. Дарьялова С. Л. и др. Использование метронидазо-ла в качестве радиосенсибилизатора при лучевом лечении больных со злокачественными новообразованиями и определение его концентрации в сыворотке крови и тканях: Метод. рекомендации.— М., 1989.— 13 с.
6. Барсуков Ю. А., Олтаржевская Н. Д., Ткачев С. И. и др. Способ лечения рака прямой кишки. // Патент на изобретение 2367489.
онкологических заболеваний малого таза и, в частности, прямой кишки, защитить здоровые ткани, попадающие в зону облучения, от нежелательных повреждений, ускорить восстановление слизистых, предотвратить прерывание курсов облучения, приводящих к снижению эффективности лечения, сократить время госпитализации больных и повысить качество их жизни.
Простота применения гелей «Колегель», экономичность делает их незаменимым препаратом сопровождения при амбулаторном и стационарном лечении онкологических больных.
7. Барсуков Ю.А., Ткачев С. И., Кныш В.И и др. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием полирадиомодификации. // Вопр. онкологии.— 2008.— Т. 54, № 3.— С. 350-353.
8. Барсуков П.Ю., Ткачев С. И., Олтаржевская Н. Д. и др. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: Рекомендации к лечению РАМН РОНЦ им. Н. Н. Блохина.— М., 2009.— 46 с.
9. Барсуков Ю. А., Ткачев С.И, Олтаржевская Н Д. и др. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки; обоснование и результаты лечения. // Вопросы онкологии.— 2010.— Т. 56, № 1, С. 66-69.
10. Павлова А. М. Фторпиримидины в комплексном лечении больных раком прямой кишки — Дис... к-та мед. наук.— М, 2012.— 112 с.
11. Вартанян Л. П., Олтаржевская Н. Д., Вершинина С. Ф. и др. Противоопухолевая активность 5 -фторурацила при его трансдермальном введении с помощью салфеток «Колетекс». // Вопр. онкологии. — 2001.— Т. 47, № 4.— С. 472-474.
12. Направленная доставка лекарственных препаратов при лечении онкологических больных / Под ред. Бойко А. В., Корытовой Л. И., Олтаржевской Н. Д.— М.: МК, 2013.— 200с.
13. Dutta R. C. Drug carriers in pharmaceutical design: promises and progress. Curr. Pharm. Des. 2007; 13: 7: 761-769.
