CC BY
33
___Современные достижения белорусской
ЦД и мировой медицинской науки и практики
Применение клеточных технологий в лечении и медицинской профилактике рубцовых и спаечных процессов в матке
Михалевич С.И.1, Бурьяк Д.В.1, Полешко А.Г.2, Креер С.А.1, Волотовский И.Д.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
2Институт биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси, Минск
Michalevich S.I.1, Buryak D.V.1, Poleshko A.G.2, Kreyer S.A.1, Volotovsky I.D.2
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Institute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of Belarus, Minsk
Application of cellular technologies in the treatment
and medical prevention of scarring and adhesions in the uterus
Резюме. В настоящее время в мире ведется активный поиск новых методов лечения и медицинской профилактики спаечных и рубцовых изменений в матке и придатках, так как существующие методы недостаточно эффективны в достижении цели. При наличии спаечного процесса и рубцовых изменений в полости матки и маточных трубах, приводящих к бесплодию, наиболее предпочтительным методом для решения проблемы восстановления репродуктивной функции является экстракорпоральное оплодотворение. Зарубежные и отечественные ученые проводят исследования с использованием мезенхимальных стволовых клеток для лечения и профилактики патологических процессов в матке и придатках на доклиническом и клиническом уровнях. Данное направление объединяет очень перспективные исследования в области современной медицины и гинекологии в частности.
Ключевые слова: аутологичные мезенхимальные стволовые клетки, спаечный процесс, рубцы в матке, бесплодие, лечение спаечных процессов в матке, лечение рубцов в матке, медицинская профилактика спаечных процессов в матке, медицинская профилактика рубцовых изменений в матке.
Медицинские новости. — 2020. — №6. — С. 19—22. Summary. Currently, the world is actively searching for new methods of treatment and medical prevention of adhesions and scarring in the uterus and appendages, as existing methods are not effective enough to achieve the goal. In the presence of adhesions and scarring in the uterine cavity and fallopian tubes, leading to infertility, the most preferred method for solving the problem of restoring reproductive function is in vitro fertilization. Foreign and domestic scientists conduct research using mesenchymal stem cells for the treatment and prevention of pathological processes in the uterus and appendages at the preclinical and clinical levels. This direction combines very promising research in the field of modem medicine and gynecology in particular.
Keywords: autologous mesenchymal stem cells, adhesions, uterine scars, infertility, treatment of adhesions in the uterus, treatment of uterine scars, medical prevention of adhesions in the uterus, medical prevention of uterine scars. Meditsinskie novosti. - 2020. - N6. - P. 19-22.
Приоритетным направлением государственной политики Республики Беларусь является сохранение и восстановление репродуктивного здоровья населения [18]. При сокращении рождаемости (в Беларуси за 2018 г. - на 8,3%), по данным Всемирной организации здравоохранения, бесплодный брак представляет собой демографическую угрозу, если составляет 14-15% и более, что характерно для Республики Беларусь [6, 14]. В бесплодном браке женскому бесплодию отводится 40-50%. В свою очередь женское бесплодие более чем в 50-55% случаев обусловлено нарушениями репродуктивной функции в результате перенесенных воспалительных заболеваний, оперативных вмешательств непосредственно на матке и придатках, органах малого таза [11, 27]. Маточный фактор выявляют в качестве одной из причин женского бесплодия в 15-25% случаев [24].
При наличии спаечного процесса и рубцовых изменений в полости матки
и маточных трубах, приводящих к бесплодию, наиболее предпочтительным методом для решения проблемы восстановления репродуктивной функции является экстракорпоральное оплодотворение (ЭкО). Эффективность одной попытки в разных странах мира составляет в зависимости от факторов бесплодия в среднем не более 30-40% [23, 28]. Кроме стоимости и инвазивности ЭКО может сопровождаться в 5-33% случаев серьезным осложнением в виде гиперстимуляции яичников [22, 25]. Но применение ЭКО - управляемая рождаемость. Агрессивная гормональная терапия, применяемая при ЭКО и последующем вынашивании беременности, также не является полезной для организма в целом и для репродуктивной системы в частности [25, 42].
Отечественными и зарубежными учеными проводились исследования для поиска новых технологий и методик лечения и медицинской профилактики спаечных и рубцовых изменений в матке
на доклиническом и клиническом уровнях. Особенно остро эта проблема стоит у пациенток, перенесших оперативные вмешательства на матке по поводу гинекологических заболеваний, после оперативного родоразрешения или неоднократных выскабливаний слизистой оболочки полости матки, которые планируют в перспективе беременность.
В 2010 году К.Ю. Вязьминой была предложена методика профилактики спаечных процессов в органах малого таза после оперативного лечения на матке. Антиадгезивная смесь и препарат «Мезогель» являются достаточно эффективными противоспаечными средствами, способствующими улучшению результатов проведения органосберегающих оперативных вмешательств и репродуктивного прогноза [3].
В 2012 году И.В. Телегиной проведено исследование, в котором показано влияние характера выполнения операции кесарева сечения на процесс формирования рубца на матке. Проведение
Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики |
первой операции с началом родовой деятельности позволяет повышать частоту формирования более полноценного морфологически рубца на матке [29].
В 2016 году А.Л. Тихомиров и соавт. показали, что адекватная интраопера-ционная противоспаечная профилактика в гинекологии с использованием комплексного геля «Антиадгезин», содержащего в своем составе гиа-луроновую кислоту и карбоксиметил-целлюлозу, способствует снижению риска образования спаек в малом тазу и остаточных осложнений спаечного процесса [30].
В 2017 году Т.А. Перепеловой определены клинико-морфологические критерии несостоятельности рубца на матке после кесарева сечения и на основании экспериментального исследования изучены морфологические изменения миометрия при подбрюшинном укреплении шва современными сетчатыми эндопротезами. При укреплении шва на матке в эксперименте современными сетчатыми эндопротезами выявлено, что лучшей биосовместимостью обладает частично рассасывающийся эндопротез «РгоАех», так как не вызывает дезорганизацию миометрия и не препятствует регенерации гладкомышечной ткани, однако низкая способность к растяжению и изменению формы ограничивает его использование в практическом акушерстве и гинекологии [20].
В 2019 году Л.В. Ткаченко и соавт. представили трехэтапный способ профилактики спаечной болезни после миомэктомии. Для этого на первом этапе за 30-45 минут до операции пациентке внутривенно капельно вводили 1,0 г транексамовой кислоты в разведении в 200 мл 0,9-процентного раствора хлорида натрия в течение 20-30 минут, обеспечивающего снижение периопера-ционной кровопотери и предупреждение развития коагулопатического кровотечения. На втором этапе после миомэктомии на область послеоперационного рубца наносился противоспаечный рассасывающийся гель «Антиадгезин» (5 г), создающий искусственный временный барьер между поврежденными тканями. На третьем этапе осуществлялось введение антифиброзирующего препарата «Лонгидаза» в виде вагинальных свечей по одному суппозиторию 1 раз в 3 дня - 10 суппозиториев на курс
лечения. Данная методика повышала шансы на реализацию репродуктивной функции [31].
Открытие стволовых клеток (СК) является одним из важнейших достижений современной биологии и медицины. СК способны дифференцироваться в различные клеточные типы, это делает их весьма удобной системой для изучения молекулярно-генетических событий, обусловливающих размножение клеток. Благодаря своей способности дифференцироваться в любую ткань они могут применяться для лечения различных заболеваний. Поэтому всестороннее изучение СК, несомненно, является одной из актуальных и перспективных областей современной медицины.
Зарубежные и отечественные ученые проводят исследования с СК на доклиническом и клиническом уровнях. Анализ научных баз PubMed, проведенный за период до декабря 2019 года C. Gargett и соавт. в 2014 году, продемонстрировал, что СК обладают способностью к репарации и регенерации эндометрия матки [38].
Y Cao и соавт. в 2018 году показали, что мезенхимальные СК (МСК) не подавляют иммунитет и не обладают туморогенным действием. Эти же авторы установили, что СК, введенные в полость матки в виде суспензии, проявляют меньшее регенеративное действие, чем биокомпозиты, состоящие из СК и биоде-градируемых носителей. Это происходит, по-видимому, вследствие того, что благодаря носителю клетки фиксируются, по крайней мере, временно, в месте введения, в котором они и оказывают свое противовоспалительное и ангиогенное действие [33].
В 2019 году зарубежные ученые провели анализ базы данных PubMed, CrossRef и выяснили, что введение МСК в полость или кровеносные сосуды матки стимулирует регенерацию эндометрия у пациентов с синдромом Ашермана. Также местная внутримышечная инъекция МСК в матку положительно влияла на реконструкцию рубца на матке, снижала частоту формирования маточной ниши [24, 32, 36, 37, 44-50].
Известна способность МСК репари-ровать рубцы и спайки, что в настоящее время широко используется в косметологии, пластической хирургии, комбустио-логии [35, 39, 40, 43, 48].
В Республике Беларусь перечень заболеваний, которые лечат с применением мезенхимальных клеток, растет. Исследования с использованием МСК в нашей стране ведутся с начала 2000-х годов. В нескольких учреждениях НАН Беларуси и Министерства здравоохранения Республики Беларусь созданы экспериментальные базы [16].
В 2010-2013 гг. в рамках программы Союзного государства Беларуси и России «Стволовая клетка» (головная организация белорусской части программы - ГНУ «Институт биофизики и клеточной инженерии нАн Беларуси», научный руководитель - академик И.Д. Волотов-ский) были проведены систематические исследования биологического действия МСК в доклинических и клинических вариантах. Было выполнено 12 проектов в 6 научно-исследовательских организациях Министерства здравоохранения и 3 - НАН Беларуси. Данная программа послужила мощным стимулом для развития в стране исследований в области медицинских клеточных технологий. В 2014 году при Институте биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси был создан Республиканский научно-медицинский центр «Клеточные технологии». За последние годы в институте в сотрудничестве с клиницистами были разработаны и внедрены в практику 6 новых технологий лечения заболеваний человека в области офтальмологии, хирургии, комбустиологии, урологии, стоматологии с использованием МСК. Вот некоторые примеры белорусских разработок.
В 2010 году А.С. Федулов и соавт. (БГМУ) разработали инструкцию по применению «Лечение фармакорезистент-ных форм рассеянного склероза с применением аутологичной трансплантации мезенхимальных и гемопоэтических стволовых клеток» [10].
С.И. Третьяк и соавт. (БГМУ, Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси) в 2011 году разработали метод использования аутологичных МСК жировой ткани при лечении пациентов с трофическими язвами [9].
В этом же году Е.А. Кузьмич и соавт. (БелМАПО, РНПЦ трансфузиологии и медицинских биотехнологий) предоставили данные о результатах применения гемопоэтических факторов роста после высокодозной химиотерапии с транс-
Современные достижения белорусской ЩД и мировой медицинской науки и практики
плантацией стволовых гемопоэтических клеток [12].
Ю.М. Гаин и соавт. (БелМАПО) в 2012 году обосновали применение комплексного трансплантата на основе амниотической мембраны и МСК из жировой ткани для восстановления целостности кожных покровов [4]. В 2014 году Д.В. Букач и соавт. (РНПЦ травматологии и ортопедии) представили экспериментальное исследование на лабораторных животных по аутотрансплантации МСК для регенеративного восстановления повреждений суставного хряща [2]. Д.Ю. Петрова и соавт. (БелМАПО) описали возможности восстановления поврежденных периферических нервов при трансплантации МСК [21].
В 2015 году П.В. Беляковский и соавт. (БГМУ) предоставили данные о применении клеточных технологий в лечении токсических и дегенеративных поражений зрительного нерва и сетчатки [1].
В 2016 году М.М. Зафранская и соавт. (БелМАПО) обосновали иммуно-модулирующие свойства и клеточную иммунотерапию рассеянного склероза МСК [7]. В 2018 году А.Е. Гончаров и соавт. (РНПЦ эпидемиологии и микробиологии) аргументировали перспективу применения СК в лечении атопического дерматита [5]. В этом же году С.П. Рубникович и соавт. (БелМАПО, Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси) получили данные о возможности применения МСК и биопластического материала «Коллост» в лечении рецессии десны по данным морфологических изменений в тканях патологически трансформированного пародонта в эксперименте [26].
А.Ю. Молчанова и соавт. (Институт физиологии НАН Беларуси и Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси) в 2019 году доказали эффективность применения МСК при лечении экспериментального недержания мочи у лабораторных животных [15]. Д.В. Остроушко (РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии) описал возможности применения аллогенных МСК в лечении детей с детским церебральным параличом [19].
Вот некоторые данные о зарубежных разработках.
В мире активно используют инновационные методы лечения СК для помощи женщинам репродуктивного возраста в гинекологии.
Автор революционной методики лечения бесплодия у женщин СК в Израиле - директор Центра лечения бесплодия доктор Элиягу Бар - в 2014 году, применяя СК, добился восстановления слизистой оболочки матки пациентки, хотя повреждение считалось необратимым. После терапии женщина смогла забеременеть. В рамках первого этапа лечения врач получил СК из жировой ткани этой же пациентки. Затем СК были введены внутриматочно, где с их помощью восстановлено повреждение эндометрия. Одновременно женщина прошла очередной курс гормональной терапии, после чего пациентке в матку ввели ее собственную оплодотворенную яйцеклетку, беременность наступила [41].
В 2017 году профессор Карлос Симон, испанский клинический исследователь, акушер-гинеколог, возглавляющий одну из ведущих в мире групп по исследованию синдрома Ашермана, провел лечение 18 женщин репродуктивного возраста, у которых было обнаружено данное заболевание. Предложенная профессором терапия была основана на стимулировании производства СК в костном мозге, откуда они поступают в кровеносное русло, а затем фильтруются и с помощью катетера вводятся в матку женщины. Согласно результатам исследования, через два месяца после такого лечения у 17 пациенток значительно улучшилось состояние слизистой оболочки матки. Шесть месяцев спустя 3 женщины смогли забеременеть без вспомогательных репродуктивных технологий [8].
В 2018 году украинские врачи-акушеры-гинекологи продемонстрировали технологию лечения пациенток с преждевременным истощением яичников - эн-доваскулярное введение аутологичных МСК в яичниковые/маточные артерии. Пациентке репродуктивного возраста было диагностировано бесплодие, связанное с преждевременным истощением яичников и соответствующим снижением яичникового резерва. В сентябре 2018 года у нее был выполнен забор
жировой ткани с целью дальнейшей культивации и получения аутологичных МСК. Работа с клетками проведена сотрудниками цитогенетической лаборатории. Второй этап - эндоваскулярное введение аутологичных МСК в яичниковые/маточные артерии. Под рентгеновским контролем были поочередно катеризованы устья правой и левой маточных артерий и в отверстие маточных артерий введена суспензия МСК. После эндоваскулярно-го этапа оперативного вмешательства командой врачей дополнительно выполнено лапароскопическое интра- и параовариальное введение аутологичных МСК [13].
В России многие клиники предлагают лечение бесплодия СК. Группами ученых в рамках клинических испытаний проводятся исследования эффективности их использования для лечения гипоплазии эндометрия и маточного бесплодия у пациенток репродуктивного возраста. Консервативные методы лечения женского бесплодия при такой патологии, как гипоплазия эндометрия зачастую не приводят к положительным результатам. Неоднократные попытки ЭКО оказываются безуспешными.
Обнаружено, что при введении СК, полученных из менструальной крови либо жировой ткани, в матку с помощью специального катетера увеличение толщины эндометрия наблюдалось у большинства женщин уже после первой процедуры. Достигнутая нормальная толщина эндометрия после введения СК у большинства сохранялась на протяжении не менее 1 года. Эта методика позволяет в дальнейшем успешно провести процедуру ЭКО, а в некоторых случаях - самостоятельно забеременеть и благополучно выносить ребенка [17]. В нашей стране данных о доклинических и клинических исследованиях методик и способов лечения и медицинской профилактики заболеваний в гинекологии с помощью СК нет.
Применение МСК является одним из самых многообещающих, дис-кутабельных и обнадеживающих достижений нашего времени. Поскольку СК используются не так давно, еще не было широкомасштабных эпидемиологических и экономических исследований в этой области. В данном
Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики ЦД
направлении медицинской деятельности нет отдаленных результатов исследований. Многие вопросы пока остаются без ответа.
Перспективными могут быть исследования состояния эндометрия при многократных его повреждениях в результате воспалительных процессов, самопроизвольных выкидышей, неразвивающихся беременностей и искусственных прерываний беременности, неоднократных неуспешных попытках ЭКО, состояния миометрия и эндометрия после консервативных миомэктомий, когда удаляются множественные миоматозные узлы как при лапаротомических, так и эндоскопических операциях. Нам необходимо достичь оптимального функционального состояния эндометрия для последующих беременностей. Во всех указанных случаях стоит получить клинические данные применения СК, определить способы, сроки и показания для их использования в зависимости от имеющихся анатомических и функциональных нарушений в репродуктивной системе женщин.
Интерес представляют исследования возможности применения аутологичных МСК в гинекологии. Необходим поиск новых подходов в терапии и профилактике спаечных и рубцовых процессов в матке с целью восстановления репродуктивной функции.
Анализируя имеющиеся в настоящее время данные по использованию СК в гинекологии на основе системного обзора экспериментальных и клинических применений, определено, что использование СК является очень перспективным. Существует большая потребность в создании и проведении различных исследований, которые могли бы решить проблемы использования СК в лечении и медицинской профилактике спаечных и рубцовых изменений в матке, внедрения методики клеточной терапии в клиническую практику гинекологии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Беляковский П.В. Применение клеточных технологий в лечении токсических и дегенеративных поражений зрительного нерва и сетчатки: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Минск, 2015. - 181 с.
2. Букач Д.В. // Известия Национальной академии наук Беларуси. - 2015. - №1. - С.5-11.
3. Вязьмина К.Ю. Профилактика спаечного процесса у женщин репродуктивного возраста после консервативной миомэктомии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2010. - 109 с.
4. Гаин Ю.М. // Новости хирургии. - 2012. - №4. -С.9-16.
5. Гончаров А.Е. // Военная медицина. - 2018. -№2. - С.113-117.
6. Демографический ежегодник Республики Беларусь. Статистический сборник // Национальный статистический комитет Республики Беларусь [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.belstat.gov.by. - Дата доступа: 06.01.2020.
7. Зафранская М.М. Мезенхимальные стволовые клетки: иммуномодулирующие свойства и обоснование их применения для клеточной иммуно-тераии рассеянного склероза: Автореф. дис. . доктора мед. наук. - Минск, 2016. - 236 с.
8. Здоровье [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www. NEWSru.co.il. - Дата доступа: 24.02.2020.
9. Инструкция по применению для лечения с использованием аутологичных стволовых клеток из жировой ткани у пациентов с трофическими язвами, утв. МЗ РБ 18.11.2011. - Минск, 2011. - 9 с.
10. Инструкция по применению для лечения фармакорезистентных форм рассеянного склероза с применением аутологичной трансплантации мезенхимальных и гемопоэтических стволовых клеток, утв. МЗ РБ 07.03.2011. -Минск, 2011. - 14 с.
11. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2003. - 280 с.
12. Кузьмич Е.А. // Проблемы здоровья и экологии. - 2011 - №4. - С.62-66.
13. Лелека [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://leleka.com.ua. - Дата доступа: 24.02.2020.
14. Михалевич С.И. Преодоление бесплодия. Диагностика, клиника, лечение: Учеб. пособие. -Минск, 2002. - 191 с.
15. Молчанова А.Ю. Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем: Междунар. науч. конф.; XII съезд Белорус. обществ. объединения фотобиологов и биофизиков. - Минск, 2018. - С.89.
16. Наука и инновации. - 2018. - №11(189). -С.65-78.
17. Научно-информационный сайт по стволовым клеткам [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.cellmed.ru. - Дата доступа: 25.02.2020.
18. Об утверждении Государственной программы «Здоровье народа и демографическая безопасность Республики Беларусь» на 2016-2020 годы [Электронный ресурс]: Постановление Совета министров Республики Беларусь №200 от 14.03.2016. - Минск, 2019.
19. Остроушко Д.В. Аллогенные мультипотент-ные мезенхимальные стромальные клетки в лечении детей с детским церебральным: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Минск, 2019. - 117 с.
20. Перепелова Т.А. // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2016. - Т.10, №1. - С.111-118.
21. Петрова Д.Ю. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2014. - №4. -С.5-14.
22. Петрова Е.В. // Мед. новости. - 2012. - №2. -С.45-49
23. Просяник В.А // Студенческий: электрон. научн. журн. - 2019. - №2(46). [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://sibac.info/ journal/student/46/129036. - Дата доступа: 07.01.2020.
24. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Гинекология: Учеб. пособие. - М., 2014. - С.1000.
25. Романенко В.А // Молодой ученый. - 2017. -№14. - С.39-41.
26. Рубникович С.П. // Современные технологии в медицине. -2018. - №4. - С.94-104.
27. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. Гинекология: Учеб. пособие. - М., 2012. - С.423.
28. Сандакова Е.А. // Мед. альманах. - 2017. - №6 (51). - С.69-72.
29. Телегина И.В. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - T.LXII, выпуск 4. - С.61-65.
30. Тихомиров А.Л. // Рос. вестник акушера-гинеколога. - 2016. - №5. - С.100-105.
31. Ткаченко Л.В. // Вестник ВолгГМУ. - 2019. -№3 (71). - С.70-73.
32. Alawadhi F // PLoS One. - 2014. - Vol.9, N5. -P.96662-96666.
33. Cao Y // Stem Cell Research & Therapy. - 2018. -N9 (192). - P.2-10.
34. Cervello I. // Fertility and Sterility. - 2015. -Vol.104, N6. - P.1552-1560.
35. Eun S. // J. Korean Med. Sci. - 2014. - N29. -P.167-169.
36. Fan D. // Medicine. - 2017. - Vol.96, Is.44. -e8480.
37. Gao L. // Reproductive Sciences. - 2019. -Vol.26, N3. - P.436-444.
38. Gargett C.E. // Human Reproduction Update. -2016. - N2. - P.137-163.
39. Hocking А. // Adv. Wound Care. - 2012. - N1. -P.166-171.
40. Huang L. // Indian J. Plast. Surg. - 2012. - N45. -P.229-236.
41. IRTSA International Reproductive Technologies Support Agency [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.irtsa.com.ua/ru/news. - Дата доступа: 24.02.2020.
42. Meldrum D.R. // Ame. Soc. Repr. Medicine. -2018. - Vol.109, N2. - P.223-229.
43. Nowacki M. // Adv. Dermatol. Allergol. - 2017. -Vol.34, N6. - P.526-534.
44. Panchal S. // J. Human Repr. Sci. - 2011. - Vol.4, N1. - P.43-48.
45. Santamaria X. // Human Repr. - 2016. - Vol.31, N5. - P.1087-1096.
46. Singh N. // J. Human Repr. Sci. - 2014. - Vol.7, N2. - P.93-98.
47. Wang J. // Cellular Physiol. Biochemistry. -
2015. - Vol.104, N6. - P.1552-1560.
48. Yun I. // Dermatol. Surg. - 2012. - N38. - P.1678-1688.
49. Zhao G. // Science China. Life sciences. -
2016. - Vol.60, N4. - P.1-13.
50. Zhao Y // Stem Cells International. - 2019. - ID 9071720. - 10 p.
Поступила 23.03.2020 г.
