CC BY
142
DOI: 10.24411/2071-5315-2020-12222
Ингибиторы SGLT-2
Применение ингибиторов SGLT-2 у пациентов с сердечной недостаточностью: обзор клинических исследований
^ Д.В. Рябова1, А.Д. Эрлих2, О.А. Кисляк2
1ГБУЗ "Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана " Департамента здравоохранения города Москвы 2 Кафедра факультетской терапии Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва
Положительное влияние ингибиторов SGLT-2 на сердечно-сосудистые осложнения было продемонстрировано в трех крупных исследованиях — DECLARE-TIMI 58, CANVAS и EMPA-REG OUTCOME. В каждом из них прием ингибитора SGLT-2 был связан со значимо меньшей в сравнении с плацебо частотой смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта. В большинстве исследований препараты данной группы оказывали положительное влияние на конечные точки, связанные с сердечной недостаточностью (СН). В настоящее время имеются предпосылки для успешного использования ингибиторов SGLT-2 у пациентов с острой СН, а также продолжаются исследования, которые покажут, как можно использовать ингибиторы SGLT-2 для улучшения исходов у пациентов с СН.
Ключевые слова: ингибиторы SGLT-2, сердечная недостаточность, сахарный диабет, сердечно-сосудистые исходы, дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин.
Сердечная недостаточность (СН) является серьезной социальной и медицинской проблемой. В развитых странах СН встречается примерно у 1—2% взрослого населения и более чем у 10% лиц старше 70 лет [1]. Можно ожидать, что в течение жизни у 1 из 5 человек разовьются симптомы СН [2]. Вероятность развития СН у лиц в возрасте 55 лет составляет 33% для мужчин и 27% для женщин [3]. Важный вклад во всё более широкую распространенность СН вносит фактор старения населения, и отмечается преобладание СН как причины госпитализации у лиц старше 65 лет [4].
Современная классификация СН подразумевает разделение ее на 3 большие категории в зависимости от величины фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ): 1) СН с низкой ФВ ЛЖ (СНнФВ) (<40%);
Контактная информация: Эрлих Алексей Дмитриевич, alexeyerlikh@gmail.com
2) СН с промежуточной ФВ ЛЖ (40-49%);
3) СН с сохраненной ФВ ЛЖ (СНсФВ) (>50%) [5]. Существующая тенденция в динамике распространенности различных типов СН свидетельствует о постепенном нарастании доли пациентов с СНсФВ, которая, по предварительным оценкам, уже в ближайшее время составит 65% [4].
Достижения медицины, появление новых медикаментов, новых технических устройств для лечения пациентов с СН позволили за последние 30 лет снизить смертность и сократить число госпитализаций из-за СН. При этом прогноз пациентов зачастую всё равно остается тяжелым, а годичная смертность у госпитализированных и амбулаторных (стабильных) пациентов составляет 17 и 7% соответственно (смертность обычно выше среди пациентов с СНнФВ) [6].
Обзоры
Таблица 1. Фармакокинетические параметры различных ингибиторов SGLT-2
Препарат Биодоступность, % Связывание с белками, % T , ч max7 V ч С max
Канаглифлозин 65 (для 300 мг) 99 1-2 10,6 (для 100 мг) 13,1 (для 300 мг) 1096 нг/мл (для 100 мг) 3480 нг/мл (для 300 мг)
Дапаглифлозин 78 91 1-1,5 12,9 79,6 нг/мл (для 5 мг) 165 нг/мл (для 10 мг)
Эмпаглифлозин 31-97* 86 1,5 13.2 (для 10 мг) 13.3 (для 25 мг) 259 нмоль/л (для 10 мг) 687 нмоль/л (для 25 мг)
Эртуглифлозин 70-90 95 0,5-1,5 11-17 268 нг/мл (для 15 мг)
Ипраглифлозин 90 96 1 15-16 975 нг/мл
Лузеоглифлозин 35-93* 96 0,6 ± 0,4 9,2 ± 0,9 119,0 ± 27,0 нг/мл
* В исследованиях на животных. Обозначения: Стах - максимальная концентрация препарата после приема 1 дозы, Ттах - время достижения максимальной концентрации в плазме, Т1/2 - время полувыведения.
Среди медикаментозных подходов в лечении пациентов с СН, которые в последнее время привлекают повышенный интерес исследователей, особое место занимают препараты из группы ингибиторов SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter-2 — натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа) (глифлозины). Настоящий материал посвящен обзору имеющихся данных о применении ингибиторов SGLT-2 при СН.
Механизм действия ингибиторов SGLT-2
Натрий-глюкозные котранспортеры — это белки, которые встречаются преимущественно в почках и играют важную роль в поддержании баланса глюкозы в крови. SGLT-2 экспрессируется в основном в почках, на эпителиальных клетках, выстилающих I сегмент проксимального извитого канальца. Он является основным транспортным белком этого семейства и способствует реабсорбции глюкозы в кровоток, отвечая примерно за 90% реабсорбции глюкозы в почках. Глифлозины, ингибируя действие SGLT-2, предотвращают реабсорбцию глюкозы, тем самым снижая уровень глюкозы в крови и способствуя ее выведению с мочой [7]. Основные показатели фармакокинети-
ки различных препаратов из группы ингибиторов SGLT-2 представлены в табл. 1 [8].
Связь ингибиторов SGLT-2 с сердечно-сосудистыми исходами
Связь улучшения течения сахарного диабета (СД) с улучшением течения и исходами различных сердечно-сосудистых (СС) заболеваний хорошо известна. Несколько крупных клинических исследований было посвящено выявлению связи использования ингибиторов SGLT-2 с СС-исходами.
Первым из таких исследований было EMPA-REG OUTCOME, в котором пациенты с СД 2-го типа (n = 7020) получали ингибитор SGLT-2 эмпаглифлозин в дозе 10 или 25 мг/сут либо плацебо [9]. В качестве первичной конечной точки оценивались СС-события: смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. Медиана наблюдения составила 3,1 года. Частота достижения событий первичной конечной точки составила 10,5% среди пациентов в обеих группах эмпаглифлозина и 12,1% в группе плацебо (относительный риск (ОР) 0,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,74-0,99; р = 0,04). Прием эм-паглифлозина был связан с достоверно меньшей частотой смерти от СС-причин (3,7 и 5,9% соответственно; снижение ОР
Ингибиторы SGLT-2
на 38%), госпитализаций из-за СН (2,7 и 4,1% соответственно; снижение ОР на 35%) и смерти от любых причин (5,7 и 8,3% соответственно; снижение ОР на 32%). У пациентов, получавших эмпаглифлозин в исследовании EMPA-REG OUTCOME, чаще развивались инфекции половых путей, но различий по другим побочным действиям в сравнении с плацебо не было.
В исследовании CANVAS, в котором были объединены данные двух исследовательских программ, включавших 10 142 пациента с СД 2-го типа и высоким СС-риском, участники получали канаглифлозин или плацебо (медиана наблюдения 188,2 нед) [10]. В качестве событий объединенной первичной конечной точки оценивались случаи смерти от СС-причин, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. Частота достижения первичной конечной точки была достоверно меньше в группе канаглифлозина в сравнении с группой плацебо (26,9 и 31,5 на 1000 пациенто-лет соответственно; ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,97; р = 0,02). Прием канаглифлозина неожиданно оказался связан со значимо большим риском ампутации конечности (в основном на уровне пальцев или плюсны; 6,3 и 3,4 на 1000 пациенто-лет соответственно; ОР 1,97; 95% ДИ 1,41-2,75).
Результаты исследования CANVAS косвенно были подтверждены в более позднем исследовании CREDENCE, в котором у 4401 пациента с СД 2-го типа и хронической болезнью почек с альбуминурией прием канаглифлозина был связан с уменьшением ОР развития терминальной хронической болезни почек на 30% за 2,6 года в сравнении с плацебо (ОР 0,70; 95% ДИ 0,59-0,82; p < 0,001) [11]. Кроме того, прием канаглифлозина ассоциировался с достоверно меньшей частотой СС-смерти, инфаркта миокарда и инсульта (ОР 0,80; 95% ДИ 0,67-0,95; р = 0,01) и меньшей частотой госпитализаций из-за СН (ОР 0,61; 95% ДИ 0,47-0,80; р < 0,001).
Еще в одном исследовании с ингибитором SGLT-2 - DECLARE-TIMI 58 изучались СС-исходы на фоне приема да-
паглифлозина [12]. В него были включены пациенты с СД 2-го типа и высоким риском атеросклеротических СС-заболеваний (п = 17 160). В качестве неблагоприятных событий первичной конечной точки регистрировались случаи СС-смерти, инфаркта миокарда или инсульта (медиана наблюдения 4,2 года). Прием дапаглифло-зина не был связан с меньшим риском развития неблагоприятных событий в сравнении с плацебо (8,8 и 9,4% соответственно; ОР 0,93; 95% ДИ 0,84-1,03; р = 0,17), но ассоциировался с меньшей частотой госпитализаций из-за СН (ОР 0,73; 95% ДИ 0,61-0,88).
В метаанализе этих трех исследований, проведенном Т.А. Zelniker ^ а1., было отмечено, что связь уменьшения риска неблагоприятных событий первичной конечной точки с приемом ингибитора SGLT-2 наблюдалась преимущественно у пациентов с известным атеросклеротическим заболеванием (ОР 0,86; 95% ДИ 0,80-0,93), но не у пациентов с факторами риска СС-за-болеваний (ОР 1,00; 95% ДИ 0,87-1,16) [13]. При этом частота развития такого комбинированного неблагоприятного события, как смерть от СС-причины или госпитализация из-за СН, в этом метаанализе была значимо меньшей на фоне приема ингибитора SGLT-2 как у пациентов с имеющейся СН в анамнезе (ОР 0,71; 95% ДИ 0,61-0,84), так и у пациентов без предшествующей СН (ОР 0,79; 95% ДИ 0,71-0,88).
Возможные механизмы действия ингибиторов 5Ш-2 у пациентов с СН
Стимуляция выведения глюкозы с мочой, которая приводит к снижению уровня глюкозы в плазме и гликированного гемоглобина, может положительно влиять не только на течение СД, но и на СС-исходы. Этому также может способствовать уменьшение массы тела из-за потери глюкозы. Как известно, повышение уровня мочевой кислоты нередко связано с застойной СН [14]. Еще одним возможным механизмом потенциальной пользы ингибиторов SGLT-2 при СН является вызываемый ими натрийурез.
Обзоры
Таблица 2. Возможные механизмы положительных эффектов ингибиторов SGLT-2 у пациентов с СН
Возможные механизмы
Стимуляция натрийуреза
Стимуляция осмотического диуреза
Ингибирование №+/Н+-обменника в кардиомиоцитах
Повышение энергопотребления миокарда (путем альтернативного миокардиального метаболизма) Снижение массы ЛЖ
Улучшение систолической и диастолической функции
Улучшение состояния наполнения сердца, вторичное по отношению к уменьшению пред- и постнагрузки Увеличение циркуляции проангиогенных клеток-предшественников Повышение уровня эритропоэтина Улучшение эндотелиальной функции
Снижение в миокарде активности Са2+/кальмодулинзависимой протеинкиназы II типа Усиление миокардиальной аутофагии Ингибирование фиброза сердца
Увеличение сердечного выброса, частоты сердечных сокращений, потребления кислорода, коронарного кровотока, обусловленное повышением уровня циркулирующего глюкагона
Известно, что через SGLT-2 осуществляется приблизительно 5% реабсорбции натрия в организме [15]. Натрийурез в сочетании с усилением диуреза может быть связан с уменьшением объема циркулирующей плазмы, снижением артериального давления, уменьшением пред- и постнагрузки, т.е. со всем тем, что потенциально может быть полезным для пациентов с СН. Кроме того, механизмом действия ингибиторов SGLT-2 при СН может являться снижение альбуминурии примерно на 30-40%. Этот механизм может обусловливать нефропро-тективный эффект и уменьшать риск госпитализации из-за СН за счет сохранения скорости клубочковой фильтрации [16].
Польза ингибиторов SGLT-2 также может быть обусловлена тем, что они производят сдвиг в энергетическом балансе миокарда. Дело в том, что у больных СД 2-го типа значительно увеличивается доля энергии от окисления свободных жирных кислот, которое энергетически менее эффективно, что приводит к снижению функции миокарда [17]. Стимулируя синтез кетонов в печени, ингибиторы SGLT-2 могут улучшать функцию миокарда. Было также вы-
явлено, что препараты этой группы инги-бируют NHE-1, активность которого более высока у пациентов с СД 2-го типа и СН, что приводит к повреждению кардиомио-цитов, снижению уровня митохондриаль-ного Са2+, снижению продукции аденозин-трифосфата в миокарде и последующему уменьшению сердечного выброса. Подавление активности NHE-1 приводит к увеличению содержания митохондриального Са2+ и повышению уровня аденозинтри-фосфата в сердце [18]. Существуют и другие возможные механизмы пользы ингибиторов SGLT-2 в отношении улучшения течения СН, они суммированы в табл. 2 [19].
Субклинические эффекты ингибиторов 5Ш-2 при СН
В нескольких недавно закончившихся исследованиях было продемонстрировано положительное влияние ингибиторов SGLT-2 на субклинические и лабораторные показатели, связанные с потенциальным улучшением прогноза у пациентов с СН. Так, в небольшом исследовании D. Matsutani et а1. у 38 больных СД 2-го типа 3-месячный прием канаглифлозина
Ингибиторы SGLT-2
ассоциировался с улучшением показателей диастолической функции ЛЖ (отношение Е/е' (скорость трансмитрального потока/скорость движения митрального кольца в фазу раннего диастолического наполнения) уменьшилось с 13,7 ± 3,5 до 12,1 ± 2,8; р = 0,001) [20]. Более значимые находки были сделаны A. Sezai et al. [21]. У 35 пациентов с хронической СН и СД 2-го типа через 12 мес приема канаглифлозина отмечалось существенное снижение объема подкожного, висцерального жира и общей массы жировой ткани по сравнению с исходными значениями. Кроме того, в этой группе пациентов наблюдалось снижение уровней ANP (atrial natriuretic peptide — предсердный натрийуретический пептид) и BNP (brain natriuretic peptide — мозговой натрийуретический пептид), улучшение липидного профиля и ФВ ЛЖ.
Положительное влияние ингибитора SGLT-2 на диастолическую функцию ЛЖ было продемонстрировано в работе F. Soga et al. [22]. У 58 пациентов с СД 2-го типа и стабильной СН через 6 мес приема да-паглифлозина в дозе 5 мг отмечалось значимое снижение отношения Е/е' (с 9,3 до 8,5; р = 0,002), а также снижение индекса объема левого предсердия (с 31 до 26 мл/м2; р = 0,001) и индекса массы миокарда ЛЖ (с 75 до 67 г/м2; р < 0,001). При этом на фоне приема дапаглифлозина не отмечалось значимого снижения уровня BNP, за исключением тех пациентов, у которых исходный уровень BNP был повышен (>100 пг/мл). Таким образом, это исследование косвенно показало положительный эффект ингибитора SGLT-2, в частности дапаглифлозина, у пациентов с потенциально неблагоприятным течением СН.
В отличие от упомянутых выше в небольшом исследовании с лузеоглифлози-ном не было отмечено столь явного субклинического влияния на показатели, связанные с течением СН. В это исследование K. Ejiri et al. было включено 173 пациента с СД 2-го типа и СНсФВ, которые получали лузеоглифлозин или воглибоз (ингибитор a-глюкозидазы) [23]. Через 12 мес лече-
ния не было обнаружено различий между исследуемыми препаратами по динамике уровня BNP, массы тела, уровня гликиро-ванного гемоглобина, показателей диастолической функции ЛЖ.
В крупном исследовании с дапаглифло-зином DECLARE-TIMI 58 был проведен дополнительный анализ, касающийся пациентов с хронической СН [24]. В этом исследовании у 671 пациента (3,9% всех включенных) исходно была СНнФВ, а у 1316 пациентов (7,7% всех включенных) — СН без низкой ФВ. В результате анализа было выявлено, что прием дапаглифлозина был связан с достоверным снижением риска суммарного неблагоприятного события, такого как СС-смерть или госпитализация из-за СН, в большей степени у пациентов с СНнФВ (ОР 0,62; 95% ДИ 0,45-0,86), чем у пациентов с СН без низкой ФВ (ОР 0,88; 95% ДИ 0,66-1,17) и у пациентов без известной СН (ОР 0,88; 95% ДИ 0,74-1,03). Кроме того, прием дапаглифлозина ассоциировался со снижением риска смерти от любых причин и СС-смерти у пациентов с СНнФВ, но не у пациентов с СН без низкой ФВ (рис. 1).
Подобный дополнительный анализ был также проведен для пациентов, включенных в исследование с канаглифлозином CANVAS, в котором исходно СН была у 1461 пациента (14,4% всех включенных) [25]. Как и в программе DECLARE-TIMI 58, частота достижения комбинированной конечной точки в виде СС-смерти или госпитализации из-за СН в группе канагли-флозина была значимо меньшей, чем в группе плацебо, у пациентов с СН в анамнезе (ОР 0,61; 95% ДИ 0,46-0,80), но не у пациентов без СН (ОР 0,87; 95% ДИ 0,72-1,06). Частота смерти от любой причины также была меньше среди тех пациентов с СН в анамнезе, кто принимал канаглифлозин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (ОР 0,70; 95% ДИ 0,51-0,96), но она была схожей среди пациентов без исходной СН (ОР 0,93; 95% ДИ 0,78-1,11).
Данные, которые были получены для пациентов с СН в исследовании с
Обзоры
(а)
30 г
, 20 -
ю о о
я Сг1
(б)
180 360 540 720 900 1080 1260 1440 Срок наблюдения, дни
(В)
20 г
ю о о
15
10
0 180 360 540 720 900 1080 1260 1440
Срок наблюдения, дни Дапаглифлозин Плацебо
— СНнФВ — СНнФВ
— СН без низкой ФВ — СН без низкой ФВ НетСН НетСН
180 360 540 720 900 1080 1260 1440 Срок наблюдения, дни
Рис. 1. Частота неблагоприятных событий на фоне приема дапаглифлозина в сравнении с плацебо в исследовании DECLARE-TIMI 58 [24]. а - смерть от СС-причин + госпитализация из-за СН. Для пациентов с СНнФВ: ОР 0,62 (95% ДИ 0,45-0,86); для пациентов с СН без низкой ФВ: ОР 0,88 (95% ДИ 0,66-1,17); для пациентов без СН: ОР 0,88 (95% ДИ 0,74-1,03); б - смерть от СС-причин. Для пациентов с СНнФВ: ОР 0,55 (95% ДИ 0,34-0,90); для пациентов с СН без низкой ФВ: ОР 1,41 (95% ДИ 0,93-2,13); для пациентов без СН: ОР 1,01 (95% ДИ 0,81-1,25); в - смерть от любых причин в зависимости от наличия СН и ее типа. Для пациентов с СНнФВ: ОР 0,59 (95% ДИ 0,40-0,88); для пациентов с СН без низкой ФВ: ОР 1,02 (95% ДИ 0,75-1,38); для пациентов без СН: ОР 0,96 (95% ДИ 0,84-1,10).
эмпаглифлозином, оказались совершенно противоположными. В исследовании EMPA-REG OUTCOME среди всех включенных пациентов у 706 (10,1%) исходно имелась СН [26]. Частота суммы событий, таких как СС-смерть или госпитализация из-за СН, на фоне приема эмпаглифлозина
была значимо меньшей у пациентов без СН в анамнезе (ОР 0,63; 95% ДИ 0,51-0,78), но не у пациентов с исходной СН (ОР 0,72; 95% ДИ 0,50-1,04). Подобные соотношения были выявлены и для частоты смерти от СС-причин, которая была значимо меньшей на фоне приема эмпагли-
Ингибиторы SGLT-2
флозина среди пациентов без СН (ОР 0,60; 95% ДИ 0,47—0,77), но не среди пациентов с СН (ОР 0,71; 95% ДИ 0,43-1,16), а также для частоты смерти от любых причин среди пациентов без СН (ОР 0,66; 95% ДИ 0,55-0,81), но не среди пациентов с СН (ОР 0,79; 95% ДИ 0,52-1,20).
Еще одно важное исследование с субклиническими результатами, легшее в основу последующих клинических исследований у пациентов с СН, — DEFINE-HF [27]. В это многоцентровое исследование были включены пациенты (n = 363) с СН II—III функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), ФВ ЛЖ <40%, скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м2 и повышенным уровнем NT-proBNP (N-концевой фрагмент предшественника BNP). Пациенты получали дапаглифлозин в дозе 10 мг или плацебо в течение 12 нед. Хотя по результатам исследования уровень NT-proBNP через 6 и 12 нед значимо не различался между группами дапаглифлозина и плацебо, частота вторичной конечной точки (улучшение результата по KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire — Канзасский опросник для больных кардиомио-патией) или снижение уровня NT-proBNP на 20%) была значимо выше среди пациентов, принимавших дапаглифлозин (61,5 и 50,4% соответственно; ОР 1,80; 95% ДИ 1,03—3,06; р = 0,039). Результаты были схожими у пациентов с СД и у пациентов без СД в анамнезе.
Клинические эффекты ингибиторов SGLT-2 при СН
Тот факт, что СС-эффекты ингибиторов SGLT-2 обусловлены механизмами, не зависящими от влияния на уровень глюкозы, заставил провести оценку связи этого лечения с СС-событиями у пациентов с уже известной СН. Наиболее крупным и значимым исследованием, законченным на сегодняшний день, в котором напрямую была изучена связь приема ингибитора SGLT-2 с исходами у пациентов с СН, является DAPA-HF
[28]. В это рандомизированное плацебокон-тролируемое исследование III фазы было включено 4744 пациента с признаками стабильной СН (II—TV ФК по NYHA) и низкой ФВ ЛЖ, которые помимо стандартной терапии получали либо дапаглифлозин (10 мг 1 раз в день), либо плацебо. В качестве комбинированной первичной конечной точки оценивались случаи ухудшения течения СН (госпитализация из-за СН или экстренный визит к врачу, потребовавший внутривенной терапии СН) или смерть от СС-причин. Одним из ключевых критериев включения был повышенный уровень NT-proBNP (>600 или >400 пг/мл для пациентов, у которых в последние 12 мес была госпитализация из-за СН).
За 18,2 мес лечения события первичной конечной точки развились у 386 (16,3%) из 2373 пациентов в группе дапаглифлозина и у 502 (21,2%) из 2371 пациента в группе плацебо (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65-0,85; р < 0,001). Частота госпитализаций из-за СН была значимо меньшей в группе дапаглифло-зина в сравнении с группой плацебо (9,7 и 13,4% соответственно; ОР 0,70; 95% ДИ 0,59-0,83). Частота смерти от СС-причин также была значимо меньшей в группе дапаглифлозина (9,6 и 11,5% соответственно; ОР 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98), как и частота смертельных исходов от любых причин (11,6 и 13,9% соответственно; ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,97) (рис. 2). На фоне приема дапаглифлозина отмечалось более выраженное в сравнении с плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина, массы тела и уровня NT-proBNP.
На фоне лечения дапаглифлозином встречалось не больше побочных эффектов или осложнений, чем на фоне приема плацебо. Частота прекращения приема препарата значимо не различалась и составила 10,5% в группе дапаглифлозина и 10,9% в группе плацебо (р = 0,71). Важной находкой исследования DAPA-HF стал тот факт, что положительное влияние приема дапаглифлозина на исходы у пациентов с СНнФВ не зависело от наличия у них СД. Так, у пациентов с СД в анамнезе снижение
Обзоры
(а)
3 о
я
э
0
(б)
30
а? 25
» 20
ю 15
о и
я
ь 10
Ег1 5
0
(в)
30
25
^ 20
з
ю о и 15
св
о 10
а
5
0
Срок после равдомизации, мес
Срок после равдомизации, мес
3 6 9 12 15 18 21 Срок после равдомизации, мес
Дапаглифлозин — Плацебо
Рис. 2. Частота неблагоприятных событий на фоне приема дапаглифлозина в сравнении с плацебо в исследовании DAPA-HF [28]. а — смерть от СС-причин + госпитализация из-за СН (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65-0,85; р < 0,001); б - смерть от СС-причин (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98); в — смерть от любых причин (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,97).
риска развития событий первичной конечной точки в группе дапаглифлозина составило 25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63-0,90) и было схожим с этим показателем у пациентов без исходного СД - 27% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,60-0,88).
Дополнительный анализ данных исследования БАРА-НБ показал, что эффективность дапаглифлозина практически не зависела от исходной медикаментозной терапии СН ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, блокатором рецепторов ангиотензина, Р-блокатором, антагонистом минералокортикоидных рецепторов, от их сочетания или от полноты дозы этих препаратов [29]. В дополнительном анализе было выявлено, что преимущество дапаглифлозина перед плацебо было примерно одинаковым у пациентов разных возрастных групп, за исключением наиболее молодых пациентов, у которых различие между дапаглифлозином и плацебо не было статистически значимым [30].
Ингибиторы 5Ш-2 у пациентов с острой СН
Учитывая имеющиеся данные о том, что ингибиторы SGLT-2 улучшают прогноз у пациентов с хронической СН за счет механизмов, не связанных с гипогликемией, а также тот факт, что их эффективность является несколько более выраженной при более значимых проявлениях СН, логично предположить, что можно ожидать потенциальную пользу от приема ингибитора SGLT-2 у пациентов с острой СН или с ухудшением течения СН. Одним из исследований, в которых осуществлялась проверка этой гипотезы, было EMPA-RESPONSE-AHF [31]. В этом небольшом плацебоконтролируе-мом исследовании в параллельных группах 80 пациентов с СД 2-го типа и острой СН получали эмпаглифлозин в дозе 10 мг или плацебо в течение 30 дней. В качестве первичной конечной точки оценивались изменение выраженности одышки по визуально-аналоговой шкале, ответ на введение диуретика (изменение массы тела на 40 мг фуросемида), изменение уровня
Ингибиторы SGLT-2
NT-proBNP, длительность пребывания в стационаре.
По результатам анализа, к 4-му дню лечения не было выявлено значимых различий по показателям первичной конечной точки между группами эмпаглифлозина и плацебо. При анализе вторичных конечных точек было отмечено, что к 60-му дню неблагоприятные события (госпитальное ухудшение СН, повторная госпитализация из-за СН, смерть от любых причин) произошли у 4 пациентов (10%), принимавших эмпаглифлозин, и у 13 пациентов (33%), принимавших плацебо (р = 0,014). Также было отмечено, что количество выделенной мочи было выше в группе эмпаглифло-зина в 1-й день и это соотношение сохранялось к 4-му дню лечения.
Делая заключение по исследованию EMPA-RESPONSE-AHF, его авторы отмечают, что для уточнения роли ингибиторов SGLT-2 у пациентов с острой СН требуются более крупные рандомизированные исследования. Но пока данных таких исследований нет. В Японии провели небольшой ретроспективный анализ лечения пациентов с СД, госпитализированных с острой СН, которые получали ингибиторы SGLT-2 (п = 12; 9 пациентов принимали эмпаглифлозин, 3 пациента — канаглифло-зин) или не получали препараты этой группы (п = 19) [32]. Частота использования диуретиков до выписки оказалась значимо меньшей в группе, получавшей ингибитор SGLT-2, чем в группе без их приема (67 и 100% соответственно; р = 0,016), так же как и средняя доза петлевого диуретика у пациентов, получавших ингибиторы SGLT-2, была значимо меньше, чем у пациентов, их не получавших (13 ± 5 и 34 ± 4 мг/сут соответственно; р = 0,008).
Результаты еще одного небольшого субклинического исследования были доложены М. Nakagaito et а1. на конгрессе Европейского общества кардиологов в 2019 г. [33]. В это открытое проспективное исследование было включено 58 больных СД 2-го типа, госпитализированных из-за декомпенсации СН (24 пациента получали
дапаглифлозин 5 мг/сут, 34 пациента — ка-наглифлозин 100 мг/сут). Через 7 дней после начала лечения ингибитором SGLT-2 в обеих группах было отмечено значимое повышение уровня глюкозы в моче, тенденция к снижению уровня глюкозы крови, увеличение объема выделяемой мочи, значимое снижение уровня NT-proBNP. Таким образом, было выявлено уменьшение показателей объемной перегрузки, не зависящее от типа применяемого ингибитора SGLT-2. В более полной версии этой небольшой работы к препаратам сравнения был добавлен эмпаглифлозин (23 пациента). Все эффекты, которые в этой работе продемонстрировал эмпаглифлозин, были сопоставимы с эффектами других изучавшихся ингибиторов SGLT-2 [34].
Продолжающиеся исследования с ингибиторами SGLT-2
В настоящее время в нескольких научных программах изучается возможность использования различных ингибиторов SGLT-2 у пациентов с СН. Одной из таких программ является исследование EMPEROR-Reduced [35]. Это рандомизированное двойное слепое исследование посвящено оценке эффективности и безопасности приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в день у пациентов с хронической СНнФВ. В исследование будет включено 3730 пациентов. В качестве первичной конечной точки будут регистрироваться случаи смерти от СС-причин или госпитализаций из-за СН за 38 мес приема эмпаглифлозина или плацебо [36].
Другой частью программы EMPEROR с эмпаглифлозином является исследование EMPEROR-Preserved [37]. В это рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах III фазы, посвященное оценке эффективности и безопасности эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в день у пациентов с хронической СНсФВ, планируется включить 5987 пациентов. Длительность наблюдения и конечные точки будут такими же, как и в EMPEROR-Reduced [38]. Публикацию данных одного из исследова-
Обзоры
ний с эмпаглифлозином можно ожидать в самом скором времени. Это рандомизированное двойное слепое плацебоконтро-лируемое исследование в параллельных группах Empire HF [39]. С июня 2017 г. по январь 2020 г. в это исследование включались пациенты с СНнФВ (n = 190), которые получали эмпаглифлозин 10 мг/сут или плацебо в течение 90 дней. В качестве первичной конечной точки будет оцениваться различие уровня NT-proBNP.
Еще одно текущее исследование III фазы DICTATE-AHF посвящено изучению эффектов добавления 10 мг/сут дапаглифло-зина к стандартной терапии больных СД, госпитализированных с острой декомпенсацией СН [40]. В это открытое рандомизированное исследование с апреля 2020 г. по август 2021 г. планируется включить 240 пациентов, в качестве конечных точек будут оцениваться случаи госпитального ухудшения СН, повторной госпитализации из-за СН или СД в течение 30 дней.
К настоящему времени продолжается набор пациентов в крупное исследование DELIVER [41]. В это рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах, предположительно, будет включено 6100 пациентов 40 лет и старше с СН II—IV ФК по NYHA, ФВ ЛЖ >40% и признаками структурного поражения сердца. Предполагаемая длительность лечения — 33 мес, за это время будут оцениваться случаи смерти от СС-причин, госпитализаций из-за СН, срочных визитов к врачу из-за ухудшения СН.
Заключение
В нескольких крупных рандомизированных исследованиях было продемонстрировано, что препараты, относящиеся к группе ингибиторов SGLT-2, способны улучшать СС-исходы у пациентов с СД. Хотя эти препараты и являются противодиабетически-ми, их эффекты во многом не зависят от ги-погликемических воздействий. Особый интерес представляют перспективы использования ингибиторов SGLT-2 у пациентов с хронической СН. Есть множество данных о влиянии эмпаглифлозина, канаглифло-зина и дапаглифлозина на субклинические показатели у пациентов с СН. Наиболее значимым из законченных в настоящее время исследований является DAPA-HF, в котором прием дапаглифлозина был связан с улучшением клинических исходов, в том числе показателей выживаемости, у пациентов с СНнФВ, и этот эффект не зависел от наличия или отсутствия СД. В некоторых исследованиях отмечена потенциальная возможность использования ингибиторов SGLT-2 у пациентов с СНсФВ, а также у пациентов с острой СН или с ухудшением течения СН [42—44]. Несколько продолжающихся исследований, возможно, дадут основание надеяться на расширение спектра практического использования ингибиторов SGLT-2 у пациентов с СН.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Use of SGLT-2 Inhibitors in Patients with Heart Failure: a Review of Clinical Trials D.V. Ryabova, A.D. Erlich, and O.A. Kislyak
Three large studies DECLARE-TIMI 58, CANVAS and EMPA-REG OUTCOME demonstrated positive effects of SGLT-2 inhibitors on cardiovascular outcomes. In each study the use of SGLT-2 inhibitor was associated with significantly lower incidence of death from cardiovascular causes, myocardial infarction, or stroke compared with placebo. In most studies these drugs had positive effect on the endpoints associated with heart failure (HF). Currently, there is background for successful use of SGLT-2 inhibitors in patients with acute HF. Ongoing studies will show how SGLT-2 inhibitors can be used to improve outcomes in patients with HF.
Key words: SGLT-2 inhibitors, heart failure, diabetes mellitus, cardiovascular outcomes, dapagliflozin, canaglifloz-in, empagliflozin.
