CC BY
670
ЛЕКЦИИ ЛАЯ ВРАЧЕЙ ОБШЕЙ ПРАКТИКИ
Применениб ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) в общей врачебной практике
В.И. Кузнецов, Н.В. Стуров Кафедра общей врачебной практики РУДН, Москва
Отрицательная роль ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС) при поражении сердца и сосудов на сегодняшний день не вызывает сомнений. Ангиотензин II (АТ II) способствует развитию гипертрофии миокарда и мышечной стенки артерий, участвует в образовании кислородных радикалов и факторов воспаления, а также в целом ряде других процессов, конечным итогом которых является развитие и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии (рис. 1). Су-
щественное воздействие на РААС оказывают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны).
Общая характеристика ИАПФ и их место в терапии
ИАПФ обладают необходимым спектром активности при артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной
Рис. 1. Работа ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
журнал «Земский Врач» № 2-2010
9
КАРЛИОЛОГИЯ
Рис. 2. Этапы развития сердечно-сосудистой патологии (кардиологический континуум)
Инфаркт миокарда
Аритмии
I
Кардиосклероз
Внезапная
смерть
Коронарный Ремоделирование
тромбоз ХСН
ИБС Смерть
(ишемия миокарда)
I
Атеросклероз, гипертрофия ЛЖ
Дислипидемия, АГ, НТГ, диабет
Курение
Избыточный вес, ожирение
недостаточности (ХСН). ИАПФ снижают уровень как тканевого, так и плазменного АПФ, который катализирует два процесса - синтез АТ II и разрушение бра-дикинина. Расширение сосудов и снижение АД на фоне приёма ИАПФ обусловлено отсутствием АТ II и сосудорасширяющим действием брадикинина.
ИАПФ способствуют нормализации функции эндотелия, в частности повышают синтез оксида азота N0, что называют плейотропным эффектом (положительным действием ИАПФ, которое напрямую не связано со способностью снижать артериальное давление). К другим плейотропным эффектам относятся противовоспалительное действие (снижение уровня С-реактивного белка, фибриногена), активация фибринолиза, антипролиферативное действие.
Улучшая кровоток в органах-мишенях, ИАПФ эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений при АГ, что убедительно доказано в клинических исследованиях. Следует особо отметить способность ИАПФ вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), являющейся важнейшим предвестником неблагоприятных исходов (рис. 2).
ИАПФ являются препаратами выбора при лечении ХСН любой степени тяжести (от бессимптомной дисфункции ЛЖ до IV ФК). Лекарственные средства этого класса снижают пред- и постнагрузку на сердце, что способствует восстановлению энергетических ресурсов и сократительной способности миокарда, в итоге замедляется прогрессирование ХСН, уменьшается число госпитализаций, повышается качество жизни. Крупные исследования показали способности ИАПФ улучшать отдалённый прогноз и увеличивать продолжительность жизни больных ХСН.
Ремоделирование ЛЖ после инфаркта миокарда (ИМ) характеризуется расширением и изменением
Место ИАПФ в терапии:
лечение АГ (особенно в сочетании с сахарным
диабетом)
лечение ХСН
лечение нефропатий (в т. ч. диабетических)
вторичная профилактика ИМ
острый ИМ (отдельным категориям пациентов)
геометрии полости ЛЖ. С течением времени этот процесс приводит к аномальной ригидности миокарда, нарушению насосной функции ЛЖ, дилата-ции полости ЛЖ, появлению симптомов недостаточности кровообращения. При ИМ назначение ИАПФ объясняется необходимостью воспрепятствовать ухудшению работы ЛЖ и особенно показано больным с ХСН, низкой фракцией выброса, обширным поражением миокарда. В постинфарктном периоде ИАПФ препятствуют развитию или ухудшению ХСН, сокращают сердечную смертность, поэтому являются обязательным элементом вторичной профилактики ИМ.
ИАПФ являются средствами выбора в профилактике и лечении нефропатии диабетической или иной этиологии благодаря наличию нефропротективных свойств (вне зависимости от наличия или отсутствия АГ). Важную роль в прогрессировании поражения почек до стадии терминальной почечной недостаточности играет активация РААС внутри самих почек, что проявляется гипертрофией и пролиферацией мезангиальных, канальцевых и интерстициальных клеток паренхимы и усиленным синтезом коллагена. Среди негативных эффектов АТ II, ухудшающих функцию почек, следует отметить:
• гемодинамические:
• системное сужение артерий, повышение АД;
• сужение выносящих артериол почечных клубочков;
• повышение гидравлического давления в почечных клубочках;
• увеличение размеров пор почечного фильтра;
• снижение площади фильтрующей поверхности в клубочках;
• снижение кровотока в мозговом слое почек;
• пролиферативные:
• гипертрофию мышечного слоя сосудов почек и сужение их просвета;
• гипертрофию мезангия, стимулирование синтеза коллагена и гломерулосклероз;
• гипертрофию эпителия проксимальных канальцев с усилением реабсорбции натрия и воды;
• другие:
• агрегацию тромбоцитов, снижение фибрино-литической активности крови;
• стимулирование транспорта глюкозы в проксимальных канальцах.
ЛЕКЦИИ ЛАЯ ВРАЧЕЙ ОБШЕЙ ПРАКТИКИ
Таблица 1. Клинико-фармакологическая классификация ИАПФ (по Opie, с изм.)
Класс ИАПФ Представители
Класс I Липофильные лекарства Каптоприл
Класс II Липофильные пролекарства
Подкласс 11А Препараты с почечной элиминацией (более 60 %) Хинаприл Периндоприл Цилазаприл Эналаприл
Подкласс 11В Препараты с двумя путями элиминации Моэксиприл Рамиприл Фозиноприл
Подкласс 11С Препараты с печёночной элиминацией (более 60 %) Спираприл Трандолаприл
Класс III Гидрофильные препараты Лизиноприл
ИАПФ оказывают благоприятное воздействие на кровоток в почках, расширяя выносящие артерио-лы, что ведёт к снижению давления внутри клубочков. Снижается проницаемость почечного фильтра, что выражается в уменьшении экскреции альбуминов с мочой.
Классификация ИАПФ
Наибольшее значение имеет клинико-фармакологическая классификация ИАПФ, предложенная в 1994 г. Ь. Ор1е (табл. 1), где чётко выделяются активные лекарства и пролекарства, которые требуют трансформации в активные метаболиты (например, эналап-рил превращается в эналаприлат, фозиноприл - в фо-зиноприлат). Степень липофильности показывает способность проникать в ткани, ингибировать тканевые системы РААС. Преимущественный путь элиминации у препаратов I и Ш классов - почечный, а внутри II класса имеются различия (через печень или почки), что имеет значение при подборе конкретного ИАПФ пациентам со снижением функции органов выведения.
Особенности использования некоторых ИАПФ
ИАПФ являются довольно большой и гетерогенной группой лекарственных средств, поэтому следует остановиться на особенностях использования отдельных препаратов.
У большинства пациентов при прочих равных условиях может быть использован эналаприл - препарат, обладающий доказанной эффективностью, удобным режимом дозирования и доступностью в экономическом отношении. К сожалению, в нашей стране не получил должного распространения рамиприл -высокоэффективный ИАПФ с довольно убедительной доказательной базой и удобными кинетическими параметрами.
Таблица 2. Дозы ИАПФ при АГ и ХСН
Показание Препарат Доза
Дозы ИАПФ при АГ Каптоприл 12,5-50 мг 3 р/сут
Лизиноприл 5-40 мг/сут
Периндоприл 4-16 мг/сут
Рамиприл 2,5-20 мг/сут
Фозиноприл 10-40 мг 1-2 р/сут
Цилазаприл 0,5-2,5 мг/сут
Эналаприл 2,5-40 мг 1-2 р/сут
Дозы ИАПФ при ХСН начальная целевая
Каптоприл 12,5 мг 3 р/сут 50 мг 3 р/сут
Лизиноприл 5 мг/сут 30 мг/сут
Рамиприл 2,5 мг 2 р/сут 5 мг 2 р/сут
Эналаприл 2,5 мг 2 р/сут 10 мг 2 р/сут
Если пациент с АГ имеет избыточную массу тела или страдает ожирением, то в этом случае рационально использовать лизиноприл - единственный гидрофильный ИАПФ, т. е. препарат, который не будет накапливаться в жировой ткани. Лизиноприл по этой же причине целесообразно использовать при метаболическом синдроме.
Для купирования гипертонического криза из всех ИАПФ используют каптоприл и внутривенный эна-лаприлат (активный метаболит эналаприла).
При ХСН в клинических исследованиях показана эффективность каптоприла, лизиноприла, рамип-рила, эналаприла, фозиноприла. Фозиноприл подходит к использованию у пациентов с умеренной или выраженной АГ и тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку выводится из организма двумя взаимозаменяемыми путями - через печень и почки. Пе-риндоприл лучше использовать при мягкой АГ, в том числе у пациентов старших возрастных групп. Дозы ИАПФ при АГ и ХСН представлены в табл. 2.
Осложнения и ограничения к использованию ИАПФ
ИАПФ обычно переносятся хорошо. Непереносимость чаще отмечается у лиц негроидной и монголоидной расы. Из побочных явлений наиболее часто наблюдают случаи сухого приступообразного кашля, который является следствием накопления бра-дикинина. При этом смена одного ИАПФ на другой неэффективна, поэтому в таких случаях прибегают к использованию сартанов.
ИАПФ чаще других препаратов вызывают ангио-невротический отёк верхних дыхательных путей. При биохимическом исследовании крови нередко выявляют увеличение уровня калия и креатинина.
ИАПФ противопоказаны при беременности и кормлении грудью, двустороннем стенозе почечных артерий (или артерии единственной почки), аортальном стенозе или наличии других препятствий току крови из ЛЖ, лейкопении, тяжёлой анемии, выраженной почечной недостаточности и гиперкалиемии.
—----------------------—
ж\рн;\ «Земский Врач» № 2-2G1G 11
КАРАИОЛОГИЯ
Особенности сартанов
Блокаторы рецепторов АТ II (сартаны) относятся к числу наиболее современных средств, которые используются в кардиологии.
По фармакологическим эффектам эти препараты почти полностью идентичны ИАПФ. Отличием является только механизм действия, который заключается не в блокаде синтеза АТ II, а в блокаде рецепторов АТ. Таким образом, при использовании сартанов активность АПФ не затрагивается, поэтому брадики-нин - второй субстрат АПФ - разрушается, а не накапливается в лёгких и не вызывает сухого кашля - самого частого побочного эффекта ИАПФ, становящегося причиной самостоятельного прерывания лечения.
Как и ИАПФ, сартаны используются для лечения АГ (все препараты), ХСН (валсартан, лозартан, кан-десартан), диабетической нефропатии (лозартан, ир-бесартан). Сартаны уменьшают гипертрофию ЛЖ, а также эффективны в профилактике инсультов (лозартан). Некоторые традиционные показания, по которым назначают ИАПФ, одобрены не у всех сарта-нов, поскольку пока проведено недостаточное число сравнительных клинических исследований, подтверждающих их эффективность. Дозы сартанов при АГ и ХСН приведены в табл. 3.
Стойкий эффект сартанов наблюдается уже после 2-й недели регулярного приёма. Они обладают теми же, что и ИАПФ, плейотропными эффектами.
Важно помнить, что диабетическая нефропатия является изолированным (не связанным с наличием или отсутствием АГ) показанием к назначению сар-танов. Сартаны тормозят прогрессирование нефропатии, снижают уровень выделяемого с мочой белка (микроальбуминурии или протеинурии).
Интересной особенностью лозартана является наличие у этого препарата урикозурического действия, т. е. способности повышать выведение мочевой кислоты почками. Это свойство может быть использовано у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты, так как гиперурикемия считается независимым фактором риска неблагоприятного прогноза у сердечно-сосудистых пациентов.
Ввиду относительной дороговизны ранее сартаны назначали при непереносимости ИАПФ (сухой кашель). Однако теперь, с появлением дженериков,
Таблица 3. Дозы сартанов при АГ и ХСН
Показание Препарат Доза
АГ Валсартан 80-160 мг/сут
Ирбесартан 150-300 мг/сут
Кандесартан 8-32 мг/сут
Лозартан 50-100 мг/сут
Телмисартан 40-80 мг/сут
ХСН начальная целевая
Валсартан 40 мг 2 р/сут 160 мг 2 р/сут
Лозартан 12,5 мг/сут 100 мг/сут
Кандесартан 4 мг/сут 32 мг/сут
сартаны стали более доступными и могут применяться шире. В пользу назначения сартанов говорит также их очень хорошая переносимость, показанная в исследованиях и подтверждённая в повседневной практике. Хорошая переносимость способствует большей приверженности пациентов к назначенному лечению.
Как и при использовании ИАПФ, на фоне сарта-нов может наблюдаться повышение уровня сывороточного креатинина и калия, поэтому эти показатели требуют мониторинга, особенно у пожилых пациентов и больных с почечной недостаточностью.
Противопоказания к использованию сартанов аналогичны таковым при применении ИАПФ.
Use of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers (sartans) in general practice
V.I. Kuznetsov, N.V. Sturov
Department of general practice, PFUR, Moscow
The negative role of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in lesions of the heart and blood vessels is generally recognized. Angiotensin II promotes hypertrophy of the myocardium and the muscular wall of the arteries, is involved in the formation of oxygen radicals and inflammatory factors, as well as in several other processes resulting in development and progression of cardiovascular diseases. Significant impact on the RAAS have angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin II receptor blockers (sartans). The article discusses the main indications for ACEI and sartans use in general practice. Indications for use are given considering the current evidence base.
-Q-
-Q-
